HLA-A*33:01 AS PROTECTIVE

ALLELE FOR SEVERE DENGUE IN A

POPULATION OF FILIPINO CHILDREN
Mercado ES, et al.
journal.pone.0115619 February 6, 2015

Ida Bagus Gde Suwibawa Putra

PENDAHULUAN
Infeksi virus dengue merupakan penyakit yang disebarkan
oleh nyamuk dengan penyebaran sangat cepat
Angka insiden meningkat 30 kali dalam 50 tahun terakhir
Gejala klinis sangat bervariasi mulai gejala ringan (flu-like)
hingga berat (syok)
Diketahui 4 serotype virus dengue yang semuanya dapat
menyebabkan DHF maupun DF
Di Filipina :
Selama periode 1 Januari hingga 7 September 2013 terdapat 117,658
kasus dengue, dimana 40 % kasus berada pada usia 1-10 tahun

PENDAHULUAN
Patogenesis utama DHF dan DSS adalah hilangnya integritas sel
endotel akibat respon imun abnormal dan kekacauan sistem
regulasi imun
Faktor host dan viral berperanan terhadap beratnya manifestasi
penyakit
Virulensi virus DEN-2 menimbulkan manifestasi penyakit yang
berat di Thailand dan Vietnam
Beberapa HLA class I dan II ditemukan berhubungan dengan DHF
dan DSS
Pada penelitian ini ingin mengetahui hubungan antara HLA-A, -B
dan -DRB1 polymorphism pada anak di FIlipina

METODE PENELITIAN
CASE-CONTROL
Case
Anak yang dirawat di 2 RS Metro Manila
Research Institute for Tropical Medicine (RITM) di Alabang,
Muntinlupa CIty
Philippine Childrens Medical Center (PCMC) di Quezon City

Control

Anak sehat di Quezon City dan Muntinlupa City

Sampel telah dilakukan tes dengue IgG antibodi

METODE PENELITIAN
Inklusi
Pasien dengan kecurigaan infeksi dengue
Usia 5-15 tahun
Ras filipino malay

Eksklusi
Mendapat transfusi darah dalam 6 bulan
terakhir

METODE PENELITIAN
Riwayat penyakit, gejala klinis dan hasil laboratorium
diperoleh dari case report form
Pembagian derajat penyakit berdasarkan kriteria WHO
DF
DHF
Shock apabila : tekanan nadi sama atau kurang dari 20 mmHg

Data warning sign :

Nyeri perut
Muntah persisten
Akumulasi cairan
Perdarahan mukosa
Hepatomegali
Peningkatan hematokrit seiring dengan penurunan trombosit

METODE PENELITIAN
Infeksi
Dengue

IgG dan IgM

Infeksi primer
Rasio IgG/IgM
> 1,78

Viral RNA

Infeksi
sekunder
Rasio IgG/IgM
> 1,78

METODE PENELITIAN
Microbead sequeancespecific oligonucleotide
assay (SSO)
LAB type SSO kits
LAB scan 100 system
IS 2.3 typing software
dan HLA fusion v.1.2.1
software
HLA Typing

ANALISIS STATISTIK
Dilakukan analisis perbedaan frekuensi fenotipe
antara kelompok kasus dan kontrol
Menggunakan uji chi-square atau fisher exact test (2
sisi) dengan software StatsDirect
Nilai P dikoreksi dengan bonferroni
Nilai P atau Pc < 0,05 dinyatakan signifikan

HASIL PENELITIAN

Sebagian besar infeksi

sekunder
Warning sign paling
Pada kelompok DSS vs
seringvirus
muncul
Serotype
dominan
Proporsi
DSS
paling
DF
berbeda
signifikan
tinggi

HASIL PENELITIAN

Resiko menjadi
manifestasi berat
lebih rendah
secara signifikan

HASIL PENELITIAN
Resiko shock
lebih rendah
secara signifikan

DISKUSI
Pada penelitian ini didapatkan data: DSS
tertinggi (48,8%) selanjutnya DF (37,6%) , dan
DHF tanpa syok (13,6%)
Berbanding terbalik dengan 7-10 tahun yang
lalu: hanya 3/120 pasien DHF grade III dan IV
Kasus dengue mengalami peningkatan > 500%
dari 1999-2009, dan kematian meningkat >
300%

DISKUSI
Hepatomegali sering ditemukan pada pasien ASIA
dengan DHF dan DSS, namun hanya sedikit
ditemukan pada penelitian ini

Keluhan nyeri perut hampir sealu ditemukan

pada pasien penelitian ini
Hepatomegali bukan penyebab utama nyeri
perut : perlu diteliti kembali

DISKUSI
HLA A, B dan DRB1 berhubungan dengan
derajat dengue
HLA-A*33:01 menunjukkan proteksi
terhadap derajat dengue yang berat
(OR=0,2; Pc=0,0022)
HLA-A*33:01 menunjukkan proteksi
terhadap syok dengue (OR=0,6; Pc=0,0044)
Loke et al : signifikan
Appana et al : tidak

DISKUSI
Linkage disequilibrium HLA-A*33:01
HLA-B*58:01
HLA-DRB1*03:01

Kecenderungan proteksi terhadap manifestasi dengue yang

berat : namun tidak signifikan
Mekanisme proteksi : alel tersebut berhubungan dengan CD8
T-cells, menghambat infeksi virus dengan cara sitolisis pada
sel yang terinfeksi dan sekresi sitokin antivirus

DISKUSI
Frekuensi HLA-A*02:03 meningkat pada DF :
namun tidak signifikan setelah koreksi statistik
Stephens et al, Thailand

HLA-B*38:02 dan 58:01 : resiko DSS lebih rendah

HLA-B*48:01 ditemukan rendah pada DF

DISKUSI
DRB1*12:02 resiko lebih tinggi menjadi
dengue derajat berat (OR=1,6: P=0,0256)
Malavige et al, Sri Lanka

Pada penelitian ini terjadi kondisi hilangnya

hubungan yang signifikan secara statistik
akibat koreksi bonferroni: memerlukan
sampel yang lebih besar

DISKUSI
Faktor lain yang berperanan terhadap beratnya manifestasi
infeksi dengue
Infeksi sekunder
Serotype virus

Infeksi sekunder sebanyak 78,5 % DSS dibanding DF

signifikan lebih tinggi (OR=2,65; P=0,005)
Sangkawitha, et al, Thein, et al, Vaughn et al

Virus serotype DEN-3 dominan (73,1%) : namun tidak

ditemukan hubungan dengan beratnya penyakit

SIMPULAN
Penelitian ini sesuai dengan penelitian
sebelumnya bahwa HLA-A*33:01 memiliki
efek proteksi terhadap manifestasi dengue
berat
Merupakan penelitian pertama di Filipina
yang melakukan uji hubungan dengan
dengue
Rekomendasi untuk penelitian selanjutnya
agar meneliti mekanisme proteksi yang

KAJIAN KRITIS BERBASIS

BUKTI
ASPEK PROGNOSIS

I. Apakah bukti tentang aspek prognosis ini Valid?

1.

Apakah terkumpul sebuah sampel yang jelas Ya,

seluruh

dan representatif pada suatu titik dalam ditetapkan

perjalanan penyakit?

inklusi

sampel
dengan

dan

eksklusi

anak
kriteria
yang

telah ditetapkan
2.

Apakah

Pengamatan pasien cukup panjang Ya,

pengamatan

dan jelas?

cukup

diketahui
pasien

3.

Apakah kriteria kesudahan yang objektif Tidak

diterapkan secara blind?

4.

Apakah dilakukan penyesuaian untuk faktor Tidak

prognosis yang

penting? Apakah dilakukan

validitas pada kelompok pasien tes set yang

independen?

panjang

dilakukan
dan

dapat

perjalanan

klinis

II. Apakah bukti ttg aspek prognosis yang valid ini

penting?
1 Seberapa
.

besar Proteksi

terhadap

kemungkinan kesudahan ini manifestasi dengue berat :

terjadi untuk jangka waktu OR=0,2
yang lebih panjang?

Proteksi

terhadap

manifestasi syok dengue :

2 Seberapa
.

persisi

OR=0,6
estimasi 95%

CI

terhadap

prognosis dilihat dari nilai CI manifestasi dengue berat :

95%?

0,05-0,5
-

95%

CI

terhadap

III. Apakah kita dapat menerapkan bukti ttg aspek

prognosis yang valid dan penting ini pd pasien kita?
1.
Apakah pasien dalam penelitian Ya
2.

ini serupa dengan pasien kita?

Apakah
bukti
ini
akan Hasil dari penelitian ini
mempunyai

pengaruh

yang dapat berguna untuk

penting secara klinis terhadap tatalaksana

kesimpulan
yang

kita

perlu

diberitahukan
kita?

tentang

ditawarkan
kepada

apa pasien
atau

pasien

dan

KIE

VALID

PENTING

DAPAT
DITERAPKA
N

HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN

Class
I

Class
II