Anda di halaman 1dari 9

Abstrak

Terapi medis adalah pilihan pendekatan lini pertama dalam pengobatan menurunkan gejala
saluran kemih bawah pada pria dengan benign prostatic hyperplasia. Besarnya perbaikan
gejala saluran kemih bawah dilihat dari respon terhadap terapi kombinasi (-blocker
ditambah reduktase inhibitor 5-) pendekatan yang dicapai tidak dengan prostatektomi.
Berbagai obat telah dipertimbangkan, termasuk BXL628, lonidamine, dan inhibitor
phosphodiesterase, yang semuanya memiliki efek samping yang tidak dapat diterima.
Hormon antagonis GNRH cetrorelix dikaitkan dengan peningkatan gejala tergantung dosis
dan pengurangan volume prostat. Mengelusidasi mekanisme untuk perbaikan cetrorelixdimediasi dalam gejala saluran kemih bawah kemungkinan akan memberikan kontribusi
untuk mengungkap patofisiologi gejala saluran kemih lebih rendah pada pria.
Pendahuluan
Selama 20 tahun terakhir, peran terapi medis telah mengalami peningkat dalam pengobatan
gejala saluran kemih bawah (LUTS) yang timbul dari benign prostatic hyperplasia (BPH) .
Saat ini, terapi medis adalah pilihan pendekatan lini pertama untuk mengobati BPH. Alphablocker dan inhibitor reduktase 5- (5-ARIS) adalah 2 golongan obat yang saat ini disetujui
oleh US Food and Drug Administration untuk pengobatan gejala BPH.
Alpha-blocker telah konsisten dapat meringankan LUTS pada pria dengan BPH, tergantung
prostat volume.secara historis, nonselektif -blocker, seperti phenoxybenzamine, dikaitkan
dengan efek samping yang merugikan. Selama 20 tahun terakhir, telah dikembangkan blocker dengan peningkatan tolerabilitas. Tamsulosin dan alfuzosin saat ini yang paling
banyak diresepkan -blocker dan umumnya ditoleransi dengan baik. Efek samping termasuk
asthenia, pusing, sakit kepala, dan disfungsi ejakulasi.
5-ARIS awalnya menunjukkan perbaikan LUTS pada pria dengan pembesaran prostat. Efek
samping yang sangat besar terbatas pada disfungsi ereksi dan ejakulasi. 5-ARIS termasuk
yang merugikan. ketika Veteran Administrasi Koperasi Percobaan 359 menunjukkan bahwa
finasteride dan plasebo sama-sama efektif dalam mengurangi LUTS pada pria dengan gejala
BPH.5 Sebuah meta-analisis selanjutnya menunjukkan bahwa kemampuan dari 5-ARIS untuk
meringankan
LUTS
tergantung
pada
volume
prostat
.

Hal yang menarik dalam 5-ARIS telah diterbitkan kembali sejak publikasi hasil dari Terapi
Medis Gejala Prostat (MTOPS) trial. Tidak seperti multicenter lainnya, percobaan acak
penilaian terkontrol plasebo menilai efektivitas, titik akhir primer dari uji MTOPS adalah
BPH perkembangan penyakit. Dalam studi ini, perkembangan BPH didefinisikan sebagai
peningkatan 4-titik di American Urological Association (AUA) skor gejala atau
pengembangan retensi urin akut (AUR), insufisiensi ginjal, atau inkontinensia. Kedua blocker dan 5-ARIS signifikan mencegah perkembangan penyakit melalui mekanisme yang
berbeda. Alpha-blocker terutama mencegah perkembangan gejala, sedangkan 5-ARIS
mencegah perkembangan AUR. 5-ARIS sekarang ditawarkan dengan harapan bahwa mereka
akan meringankan LUTS dan mencegah AUR pada pria dengan kelenjar prostat membesar.
Apakah pengobatan tambahan dibutuhkan untuk BPH ?
Ada kesepakatan bahwa terapi medis yang tersedia saat ini secara signifikan meningkatkan
perbaikan LUTS pada pria dengan BPH. Namun demikian, ada sebagian besar pria yang
tidak mentolerir atau menanggapi terapi medis, dan yang lain mengalami perkembangan
penyakit saat menerima terapi medis. Besarnya perbaikan dalam LUTS diamati dalam respon
terhadap terapi kombinasi (-blocker ditambah 5 - ARI) perbaikan pada LUTS tidak sebaik
prostatectomy.5, 8 Oleh karena itu, ada kebutuhan yang pasti untuk mengembangkan terapi
medis baru yang menargetkan faktor lain selain relaksasi prostatotot halus atau reduksi
volume prostat. BPH
Perkembangan Obat baru untuk pengobatan
Beberapa obat baru sedang dikembangkan untuk pengobatan BPH.
BXL628
Proliferasi sel prostat telah Terbukti dihambat Oleh pengikatan agonis pada reseptor vitamin
BXL628, analog vitamin D3, telah diperlihatkan tikus percobaan dalam menghambat
proliferasi sel-sel prostat menginduksi apoptosis Tanpa mempengaruhi kalsium hemostasis
.Dalam, sebuah studi menjelaskan, BXL628 memperlihatkan penurunan signifikan lebih
Besar Volume prostat dibandingkan dengan plasebo setelah 12 Minggu terapi aktif. Efek dari
BXL628 pada LUTS atau obstruksi Kandung kemih tidak dilaporkan. Pada penelitian
multicenter uji acak, Uji klinis terkontrol plasebo jelas diperlukan untuk mendukung Utilitas
agonis reseptor vitamin D untuk pengobatan BPH.
Lonidamine
Lonidamine adalah agen novel yang merupakan inhibitor selektif heksokinase, enzim penting
untuk glycolysis. Prostat telah terbukti menjadi relatif pada oraganik anaerobik Oleh karena
itu, metabolisme tergantung terutama pada glikolisis. Tingginya tingkat sitrat dalam prostat
berfungsi sebagai inhibitor dari siklus Krebs, yang membuat prostat menjadi lebih tergantung
pada glycolysis. Oleh karena itu, inhibitor selektif glikolisis secara teoritis mungkin
menunjukkan efek selektif pada metabolisme prostat dan fungsi. Lonidamine telah terbukti
efektif ketika diberikan sebagai terapi kombinasi dalam beberapa tumor padat, mungkin
karena beberapa tumor sangat tergantung pada metabolisme anaerob. Ditonno dan

colleagues16 baru-baru ini melaporkan keamanan dan efektivitas dari lonidamine dalam
penelitian open-label dari 45 laki-laki di Italia . Setelah 12 minggu pengobatan, penurunan
signifikan secara statistik yang diamati dalam rata-rata volume prostat, berarti tingkat serum
prostate-specific antigen, dan rata-rata skor gejala AUA, bersama dengan peningkatan
bersamaan di puncak laju aliran urin rata-rata (Qmax). Sebuah fase III besar, acak, doubleblind, placebo-controlled membandingkan lonidamine dengan plasebo baru-baru ini
dihentikan sebelum waktunya karena toksisitas hati. Analisis sementara gagal untuk
menunjukkan pengobatan tergantung perbaikan gejala. Lonidamine tidak lagi sedang
dikembangkan untuk BPH. Pengalaman dengan lonidamine menggarisbawahi pentingnya
acak, studi plasebo-terkontrol.
Phosphodiesterase (PDE)
Phosphodiesterase (PDE) inhibitor yang banyak digunakan untuk mengobati disfungsi ereksi.
PDE tipe 5 (PDE-5) inhibitor mencegah kerusakan siklik guanosin monofosfat, yang
meningkatkan efek oksida nitrat pada otot polos penis, Sintesis Nitric oxide berada di
prostate. Nitrat oksida juga terbukti berpengaruh pada ketegangan otot polos prostat.Sebuah
penelitian baru-baru ini melaporkan telah menunjukkan bahwa PDE-5 inhibitor meredakan
LUTS pada pria dengan BPH. Menariknya, PDE-5 inhibitor meningkatkan LUTS tanpa
meningkatkan Qmax. Mekanisme aksi PDE-5 inhibitor pada LUTS kurang dipahami. PDE-5
inhibitor dikaitkan dengan efek samping yang signifikan, termasuk pembilasan,
gastroesophageal reflux, takikardia, gangguan penglihatan, dan kram otot. Tingginya biaya
obat dan efek sampingnya, serta pengurangan terbatas LUTS, membuat kelas obat ini pilihan
yang buruk untuk mengobati BPH.
Hormon agonis GNRH
Hormon agonis GnRH banyak digunakan untuk pengobatan kanker prostat. Kelemahan
utama agonis GnRH adalah menimbulkan testosteron gejala "flare," yang mungkin
mengancam nyawa. Fenomena flare dapat dicegah dengan prapengobatan dengan
antiandrogen .Tertunda onset untuk mencapai tingkat kastrasi dalam beberapa kasus dan
keadaan yang bermasalah. Efek samping dari agonis GnRH termasuk hot flashes, kehilangan
libido, disfungsi ereksi, osteoporosis, pengecilan otot, dan kognitif dysfunction.24 Efek
samping dapat diterima bila tujuannya adalah paliatif kanker prostat metastatik.
Agonis GnRH diteliti untuk BPH pada tahun 1990-an. Efek samping yang berhubungan
dengan tingkat kastrasi testosteron yang dapat diterima dalam hubungan dengan manfaat
klinis, yang hanya perbaikan gangguan di LUTS.
Antagonis GnRH memiliki keuntungan teoritis dari agonis untuk pengobatan kanker prostat
dan BPH. Antagonis reseptor langsung menghambat GnRH dan tidak terkait dengan flare
testosteron atau onset tertunda penekanan testosteron. Sebuah keuntungan teoritis antagonis
GnRH lebih dari pada agonis untuk pengobatan BPH adalah kemampuan untuk penurunan
titrasi testosteron. Bisa dibayangkan bahwa tingkat penurunan testosteron dapat mencapai
manfaat terapeutik pada tingkat prostat sambil menghindari efek samping yang khas terkait

dengan tingkat kastrasi testosteron. Upaya awal untuk mengembangkan antagonis GnRH
dibatasi oleh terjadinya reaksi anafilaksis histamin.
Abarelix adalah antagonis GnRH pertama yang disetujui untuk pengobatan lanjutan kanker
prostat cancer. Abarelix membawa peringatan kotak hitam untuk reaksi anafilaksis. Obat ini
tidak dapat diadministrasikan kecuali pasien menandatangani formulir persetujuan khusus
dan peralatan resusitasi tersedia di kantor pengaturan. Hal ini tidak mengherankan bahwa
abarelix jarang digunakan dalam pengobatan kanker prostat. Abarelix ditarik dari pasar AS
karena penjualan terbatas.
Cetrorelix adalah satu-satunya antagonis GnRH yang telah dipelajari secara ekstensif pada
pria dengan BPH. Cetrorelix adalah analog GnRH decapeptide dengan substitusi asam amino
pada posisi 1, 2, 3, 6, dan 10.
Rumusan segera-release dari cetrorelix asetat (Cetrotide ; Serono, Rockland, MA) telah
disetujui untuk fertilisasi in vitro di lebih dari 80 negara, termasuk negara-negara Eropa,
Amerika Serikat, dan Jepang. Cetrotide telah dipasarkan sejak tahun 1999.
Cetrorelix asetat adalah perumusan pertama dari obat dipelajari pada pria dengan BPH.
Keterbatasan cetrorelix asetat adalah waktu paruh yang pendek. Sehingga membutuhkan
pengulangan subkutan (SC) suntikan dan volume injeksi besar.
Gonzalez-Barcena dan colleagues melaporkan penelitian open-label 11 orang menerima 0,5
mg SC cetrorelix asetat dua kali sehari selama 28 hari. Penurunan signifikan dalam rata-rata
volume prostat, LUTS, dan rata-rata Qmax diamati. Hasil klinis yang terpelihara dengan baik
melampaui fase pengobatan aktif 1 bulan. Hasil yang sama diperoleh dalam open-label kedua
study.
Lepor dan colleagues melaporkan multicenter pertama, acak, percobaan klinis terkontrol
plasebo mengevaluasi keamanan dan kemanjuran cetrorelix asetat pada pria dengan gejala
BPH. Penelitian ini bukti-of-konsep itu tidak cukup bertenaga untuk menunjukkan hasil yang
signifikan secara statistik. Setelah 7 hari placebo lead-in, semua subjek menerima pengobatan
SC harian selama 28 hari berikutnya. Kelompok pemuatan dosis (CL) menerima 10 mg sehari
pada hari 1 sampai 5 dan 1 mg sehari pada hari 6 sampai 28. Kelompok dosis lainnya (C)
menerima 1 mg pada hari 1 sampai 28. Kelompok plasebo menerima suntikan harian garam.
Pada hari ke-28, 32%, 52%, dan 54% laki-laki mencapai setidaknya penurunan 30% dalam
skor gejala dalam plasebo, C, dan kelompok CL, masing-masing. Median peningkatan Qmax
di plasebo, C, dan kelompok CL adalah 1,0 mL / s, 3 mL / s, dan 3 mL / s, masing-masing.
Volume prostat rata-rata mengalami penurunan sebesar 2,6 cm3, 6,2 cm3, dan 7,1 cm3 di
plasebo, C, dan kelompok CL, masing-masing. Ukuran hasil juga dievaluasi 56 hari setelah
penghentian pengobatan aktif. Efektivitas cetrorelix asetat adalah tahan lama. Subyek dalam
kelompok C tidak mengembangkan efek samping yang khas terkait dengan tingkat kastrasi
testosteron.
DeBruyne dan colleagues baru ini dipresentasikan hasil multicenter, acak, double-blind,
placebo-controlled dari cetrorelix pamoat pada pria dengan BPH. Semakin lama paruh

formulasi pamoat memungkinkan untuk rejimen dosis lebih nyaman. Sebanyak 250 orang
secara acak pada beberapa penelitian di Eropa. Setelah 1 bulan plasebo single-blind lead-in ,
subyek menerima plasebo (P) atau obat aktif (cet) pada hari 1, 14, dan 28 sesuai dengan
rejimen dosis berikut: kelompok I: P, P, P, kelompok II: cet 30 mg, 30 mg cet, P, kelompok
III: cet 30 mg, 30 mg cet, cet 30 mg, kelompok IV: cet 60 mg, 30 mg cet, P, dan kelompok V:
60 mg cet, cet 60 mg, P. Semua kelompok penelitian yang mendapat pengobatan secara aktif
mengalami perbaikan yang signifikan dalam mean skor gejala AUA (Gambar 1) dan rata-rata
laju aliran puncak (Gambar 2) relatif terhadap plasebo pada 12 minggu.
Gambar 1, 2, 3

Efek tergantung waktu cetrorelix pada tingkat testosteron ditunjukkan pada Gambar 3.
Bahkan pada dosis tinggi cetrorelix, konsentrasi serum testosteron tidak menurun ke tingkat
mendekati tingkat kastrasi. Kadar testosteron kembali ke nilai-nilai dasar sebesar 7 minggu.
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara perlakuan aktif dan plasebo untuk fungsi ereksi
sesuai dengan tanggapan terhadap Indeks Internasional Fungsi Ereksi kuesioner,
menunjukkan bahwa penurunan transien kadar testosteron tidak mengubah fungsi ereksi.
Dalam subkelompok laki-laki dengan pembesaran prostat pada awal (volume prostat> 42 g)
penurunan signifikan dalam volume prostat tercatat antara baseline dan 4 minggu. Aeterna
Zentaris (Qubec, Kanada) berencana untuk melakukan 2 percobaan terkontrol plasebo acak
penting di Eropa dan Amerika Serikat untuk mendukung aplikasi obat baru untuk cetrorelix
pamoat untuk pengobatan BPH. Sampai saat ini, efikasi dan tolerabilitas data untuk cetrorelix
pada pria dengan BPH cukup menarik.
Pengobatan Tujuan utama untuk pria dengan BPH adalah untuk meringankan LUTS dan
mencegah perkembangan ke AUR. Patofisiologi LUTS masih sedikit dimengerti. Ada
semakin banyak bukti bahwa faktor lain selain obstruksi kandung kemih (BOO) dan tingkat
pembesaran prostat jinak (BPE) yang bertanggung jawab dalam terjadinya LUTS. Ada juga
bukti peningkatan -blocker dan 5-ARIS meredakan LUTS oleh mekanisme selain relaksasi
otot polos prostat dan menurunkan reduksi volume prostat. Oleh karena itu, tidak jelas
bagaimana merancang obat yang maksimal efektif dalam menghilangkan LUTS. Risiko
mengembangkan AUR secara langsung berkaitan dengan prostat volume. Oleh karena itu,

obat-obatan yang dapat mengurangi volume prostat telah terbukti menunjukkan efek terbesar
dalam mencegah perkembangan ke AUR.
Pengalaman klinis yang luas dengan cetrorelix pada pria dengan BPH telah menunjukkan
bahwa obat ini dikaitkan dengan peningkatan gejala tergantung dosis dan pengurangan
volume prostat. Atas dasar pemahaman kita tentang patofisiologi LUTS, tidak mungkin
bahwa pengurangan volume prostat dimediasi oleh cetrorelix secara langsung bertanggung
jawab untuk perbaikan gejala. Pengurangan Volume prostat sebanding dengan yang dicapai
dengan 5-ARIS, menunjukkan bahwa cetrorelix mungkin memiliki efek jangka panjang yang
menguntungkan untuk mencegah perkembangan ke AUR.
Cetrorelix menimbulkan banyak efek pada berbagai hormon dan faktor pertumbuhan yang
dapat memediasi penurunan volume prostat. Cetrorelix secara cepat menekan GnRH dan
tergantung dosis, yang menurunkan hormon luteinizing dan follicle-stimulating hormone,
yang mengakibatkan penurunan segera testosteron dan dihidrotestosteron yang
dimetabolisme produk dan estradiol. Fakta bahwa tingkat menengah penekanan testosteron
dapat mencapai prostat pengurangan volume tanpa menyebabkan hot flashes, disfungsi
ereksi, dan efek samping lain yang berhubungan dengan tingkat kastrasi, testosteron
menunjukkan bahwa ada ambang batas androgen berbeda mediasi peristiwa ini.
Penjelasan lain yang mungkin adalah bahwa cetrorelix menengahi pengurangan volume
prostat melalui dampaknya pada hormon lainnya dan faktor pertumbuhan. Cetrorelix
mengurangi kadar estrogen sebagai akibat langsung dari penurunan testosteron. Estrogen
memiliki efek langsung pada proliferasi struma. Menurunkan estrogen mungkin tidak hanya
mencegah pertumbuhan lebih lanjut dari prostat, tetapi juga dapat mempromosikan regresi
didirikan BPH.
Faktor pertumbuhan juga mungkin memainkan peran penting dalam mediasi proliferasi
prostat jinak dan ganas. Cetrorelix juga telah terbukti mengurangi jumlah faktor pertumbuhan
epidermal receptors dan insulin-like growth factor-II39 pada kanker prostat. Cetrorelix dapat
memediasi reduksi volume prostat diamati dengan mengubah tingkat faktor pertumbuhan dan
reseptor mereka. Prostat telah terbukti memiliki luteinizing hormone-releasing hormone
receptors. Efek multifaktorial cetrorelix pada berbagai hormon dan faktor pertumbuhan dapat
menjelaskan hasil klinis tahan lama meskipun normalisasi kadar testosteron.
Mekanisme untuk perbaikan cetrorelix-dimediasi dalam LUTS sulit untuk menjelaskan
karena pemahaman kita tentang patofisiologi LUTS pada pria penuaan sedikit dimengerti.
Fakta bahwa pembedahan resecting atau enucleating adenoma hiperplastik secara dramatis
meningkatkan LUTS menyiratkan bahwa prostat terutama bertanggung jawab untuk
pengembangan dan pemeliharaan LUTS pada pria penuaan. Faktor prostat spesifik mediasi
LUTS telah sulit dipahami. Mekanisme aksi cetrorelix di BPH dapat dimediasi melalui efek
langsung dan tidak langsung diakui pada prostat. Mengelusidasi mekanisme untuk perbaikan
cetrorelix-dimediasi dalam LUTS kemungkinan akan memberikan kontribusi untuk
mengungkap patofisiologi LUTS pada pria.

Point penting
Alpha-blocker dan inhibitor reduktase 5- adalah 2 golongan obat saat ini disetujui oleh US
Food and Drug Administration untuk pengobatan gejala benign prostatic hyperplasia.

Tingkat perbaikan gejala saluran kemih bawah diamati dalam respon terhadap terapi
kombinasi (-blocker ditambah reduktase inhibitor 5-) tidak pendekatan yang dicapai
dengan prostatektomi.

Hormone antagonis GnRH cetrorelix dikaitkan dengan perbaikan gejala tergantung dosis,
saluran kemih bawah dan pengurangan volume prostat, dengan efek samping yang minimal.