Anda di halaman 1dari 5

I.

TINJAUAN PUSTAKA

1.1 INFLAMASI
Inflamasi adalah respon fisiologis dari tubuh terhadap infeksi, atau kerusakan jaringan
(Guo et al., 2012). Hal ini dapat disebabkan oleh stimuli yang berbeda seperti infeksi bakteri,
factor fisika dan kimia, reaksi imunologi dan kerusakan jaringan (Hong et al., 2009; Parham,
2000a). Makrofag memegang peran penting dalam sistem imun untuk melindungi tubuh dari
benda asing yang masuk, material asing, kematian sel dan debris (Lee et al., 2012; Murray &
Wynn, 2011). Selama proses inflamasi, seperti lipopolysaccharide (LPS), dimana satu dari
initiator inflamasi yang poten berasal dari membrane luar dinding sel bakteri gram negative,
kemudian terjadi aktivasi makrofag untuk melepaskan beberapa proinflamasi sitokin (tumor
necrosis factor- [TNF- ], interleukin-1 [1L-1] dan interleukin-6 [1L-6] dan mediator
inflamasi, seperti nitric oxide (NO) dan prostaglandin E 2 (PGE2), yang dihasilkan melalui
proses inducible nitric oxide synthase (iNOS) dan cyclooxygenase (COX-2) (Alexander et
al., 2001; Elinav et al., 2013; Kim et al., 2010). Sitokin inflamator ini dan mediator nya
memainkan peranan penting dalam mencegah perluasan inflamasi dan juga dibutuhkan untuk
memperbaiki jaringan yang rusak (Bakkali et al., 2008). Akan tetapi, produksi yang
berlebihan akan berhubungan dengan patofisiologi dari kebanyakan penyakit inflamasi
(Bosca et al., 2005).
Berdasarkan waktu dan patologis nya, inflamasi dapat dibagi menjadi dua kategori:
akut dan kronik. Inflamasi akut adalah respon awal dari sistem imun terhadap patogen dan
jaringan yang sakit. Dapat dibagi menjadi rapid onset dan short duration. Tanda-tanda dari
inflamasi akut adalah kemerahan (rubor), panas (calor), sakit (dolor), membengkak (tumor)
dan kehilangan fungsi (Mequanint et al., 2011; Parham, 2000b).

Respon Inflamasi akut ini dipercaya menjadi mekanisme pertahanan untuk mengobati
dengan membunuh bakteri, virus dan parasite, mengeleminir iritan dan menjaga fungsi
normal fisiologis (Lee et al., 2010; O`Byrne & Dalgleish, 2001). Akan tetapi mediator pro
inflamasi dapat menimbulkan kerusakan jaringan dan menyebabkan inflamasi kronik
(Serhan, 2009). persistent dan prolonged chronic inflamasi meningkatkan resiko yang
berhubungan dengan penyakit degeneratif seperti rheumatoid arthritis, atherosclerosis, heart
disease, asma, diabetes, obesitas dan kanker (Dalgleish & O`Byrne, 2002).

1.2 NITRAT OKSIDA


Nitrat oksida (NO) adalah radikal bebas dan dalam jumlah yang sangat kecil berdifusi
secara bebas melalui sel dari tempat pembentukan sampai tempat aksinya. NO memiliki
fungsi biologis yang penting termasuk vasodilatasi, imunoregulasi, inflamasi, dan
neurotransmitter. Biosintesis NO dalam organisme berasal dari L-arginine dan molecular
oxygen yang menggunakan NADPH sebagai donor electron dan menggunakan heme, FMN,
FAD dan tetrahydrobiopterin (H4B) sebagai kofaktor dari reaksi yang membutuhkan 5
elektron. Reaksi ini melalui 2 tahap, konversi oksidatif dari L-arginine menjadi NO dan Lcitrulline via Nw-hydroxy-L-arginine sebagai intermediet, dengan monooxygenase I dan
monooxygenase II, masing-masing tahap dapat dilihat pada (Gambar 1) (Alderton et al.,
2001; Mayer & Hemmens, 1997).

Gambar 1. Reaksi sintesis NO dari L-arginin


Pembentukan NO dikatalis oleh tiga isoenzim homolog NOS, fungsi isoenzymes adalah
untuk menghasilkan level terendah dari NO yang predominan untuk regulasi tekanan darah
dan fungsi saraf. iNOS diinduksi dengan menghasilkan kuantitas tinggi cytokines dari NO
dalam aktivasi sel inflamasi (Kwon et al., 2010).

1.2.1 Isoformasi dari sintesis Nitrat oxida sintase


NOS diklasifikasikan kedalam subtype yang berbeda tergantung pada lokasi dari
ekpresinya dalam tubuh dan cara dari ekpresi yaitu konstitutif atau inducibel. Ada tiga bentuk
utama dari NOS yang telah teridentifikasi: nNOS (Type I, NOS-I) menjadi bentuk isoform
yang pertama ditemukan (predominating) dalam jaringan neuronal. iNOS (Type II, NOS-II)
bentuk isoform yang inducible dalam range yang luas dari sel dan jaringan dan eNOS (Type
III, NOS-III) bentuk isoform yang pertama ditemukan dalam sel vascular endotel. Isoformisoform ini telah terdifrensiasi dalam basis konstitutif (eNOS dan nNOS) dengan inducible
(iNOS) expression (Mukarakami & Ohigashi, 2007).
3 bentuk isoform ini memiliki lokasi, regulasi, sifat katalis dan sensitifitas inhibitor
yang berbeda dan dengan kesamaan sebesar 5157%. Isoform neuronal dan endotel berada
pada sel yang istirahat dan teraktivasi oleh kalsium dan calmodulin (CaM) (Alderton et al.,

2001). Inducible isoform (iNOS), tidak terdapat pada sel yang istirahat tapi dapat diinduksi
oleh immunostimulatory cytokines, produk bacteria, atau infeksi dalam sejumlah sel
termasuk endothelium, hepatosit, monosit, sel mast, makrofag, dan sel otot polos. Yang
menghasilkan NO secara independen dari konsentrasi kalsium intraseluler. (Alderton et al.,
2001; Mayer and Hemmes, 1997).
Gen nNOS, iNOS dan eNOS berada pada kromosom manusia 12, 17 dan 7. Berat
molekul dari nNOS, iNOS dan eNOS protein adalah kira-kira sebesar 161 kD, 131 kD dan
133 kD mengandung 1434, 1153 dan 1203 asam amino (Hall et al., 1994; Nakane et al.,
1993). Tiga NOS isoenzim adalah flavoprotein yang mengandung tetrahidrobioprotein dan
heme dan mereka homolog dengan cytochrome p450 reductase. Isoenzim NOS bekerja
sebagai dioxigenes menggunakan molecular oksigen dan NADPH untuk membentuk Larginine menjadi L-citrulline dan NO. Tetrahydrobioprotein (BH4) adalah kofaktor kunci
untuk semua NOS enzim. keberadaan BH4, NOS menghasilkan superoksida, termasuk nitrat
oksida (Alp et al., 2003; Guzik et al., 2000).
NOS memiliki aturan alami dalam memaintenan homeostatis, NO dibentuk oleh
endotel (eNOS) yang bertanggung jawab dalam memaintenan irama vascular yang rendah
dan mencegah leukosit dan platelet menempel pada dinding pmbulur darah (Ignarro, 2002).
NO dibentuk oleh neuronal (nNOS) bekerja sebagai neuromodulator atau neuromediator
dalam beberapa neuron sentral dan ujung saraf peripheral non-adrenergic non-cholinergic
(NANC). Sejumlah laporan yang berhubungan dengan penerusan dan generasi NO yang
melampaui batas, kebanyakan dari NO terkait dengan ekspresi iNOS, dapat memancing
perusakan yang mengakibatkan rheumatoid arthritis, shok septik, Alzheimer dan penyakit
inflamasi (Guzik et al., 2003; Latham et al., 2005).

1.2.2 Peran iNOS dalam inflamasi dan kanker


nuclear factor kappa B (NF-B) adalah komponen utama regulasi siklus pensinyalan
yang memainkan peranan penting dalam regulasi imun dan respon inflamasi selama
transkripsi dari pro-inflammatory genes cytokines, COX-2 dan iNOS. Aktivasinya diinduksi
oleh variasi dari pro-inflammatory stimuli seperti mitogens, inflammatory cytokines dan
lipopolysaccharide (LPS) (He & Karin, 2011; Park et al., 2012).
Kelompok NF-B mengandung 5 struktur yang berhubungan dengan protein yang
diketahui sebagai NF-B/Rel proteins, seperti Rel (cRel), RelA (p65), RelB, NF-B1 (p50)
dan NF-B2 (p52) dalam mamalia (May & Ghosh, 1997). Inducibel utama dari NF-B adalah
heterodimeric mengandung p65 subunit yang berhubungan dengan p50 subunit (Li & Verma,
2002). Dibawah kondisi normal, NF-B berada pada sitoplasma sebagai kompleks NF-Binhibitory B (I-B). Selama stimulasi sel LPS, I-B terposporilasi oleh IKB kinase (IKK)
dan mengalami degradasi proteolitik sampai translokasi dari p65 dan p50 subunits di nucleus
(Shin et al., 2011). Didalam nukleus, aktivasinya membentuk NF-B menginduksi gen
transkripsi encoding pro-inflammatory mediators seperti inducible nitric oxide synthase
(iNOS), cyclooxygenase-2 (COX-2) dan cytokin, dengan mengikat DNA dalam target gen
(Gambar 2) (Chakraborty & Mann, 2010; Netea et al., 2003; Park et al., 2013).
iNOS menyangkut dalam tahap yang berbeda dalam perubahan selular yang terkait
malignansi: transformasi dari sel normal, pertumbuhan dari sel yang berubah, angiogenesis
oleh factor angiogenik yang dilepaskan dari sel tumor atau dari jaringan yang tercakup dan
metastatis dari sel maligna. Aktivitas NOS telah diobservasi dalam varietas tumor human
malignant seperti kanker payudara, paru-paru, prostat, kantung kemih dan malignant
melanoma (Aggarwal et al, 2012). Oleh karena itu, inhibisi dari mediator inflamasi ini
merupakan siklus target yang penting dalam pengobatan penyakit dengan komponen antiinflamasi (Surh et al., 2001; Mukarakami & Ohigashi, 2007).