Anda di halaman 1dari 37

The American Journal of Cardiology

Obat Anti-inflamasi Nonsteroid Selektif dan Nonselektif


Serta Resiko Kardiovaskuler
Vincent E. Friedewald, MD et al

Pendahuluan
OAINS biasanya digunakan untuk efek anti radanganti nyeri, dan
antipiretik.1-4 Lebih dari 30 juta orang di seluruh dunia mengkonsumsi OAINS 1
tablet setiap hari. Lebih dari 20 resep dan OAINS tanpa resep disetujui untuk
digunakan oleh orang dewasa oleh Amerika Serikat Food and Drug
Administration (FDA), dan beberapa juga disetujui untuk pengobatan anak-anak
dengan juvenile idiopathic arthritis. Kondisi paling sering diobati dengan OAINS
adalah gangguan muskuloskeletal akut dan kronis, paling sering osteoarthritis,
yang mempengaruhi 20 juta orang di Amerika Serikat. Lebih dari 20% orang
berusia 65 tahun mengambil OAINS resep, dan lebih banyak OAINS mengambil
dengan tanpa resep. Dengan demikian, orang yang lebih tua, yang memiliki risiko
tertinggi untuk penyakit jantung, juga segmen terbesar dari populasi secara teratur
mengambil OAINS.
Penghambatan siklooksigenase (COX) oleh OAINS merupakan pusat efek
terapi yang diinginkan. Namun, penghambatan enzim COX (COX-1 dan COX-2)
mempengaruhi sistem kardiovaskular, termasuk agregasi platelet, oksidasi lipid,
fungsi endotel, apoptosis, fibrosis jantung, infark miokard akut (AMI) (seperti
pasca-infark miokard akut ukuran dan renovasi) aritmia, tekanan darah (BP),
gangguan terapi antihipertensi, natrium dan retensi air, dan gagal jantung
kongestif. Namun, penggunaan luas dan dampak potensi OAINS jantung pada
populasi dengan resiko jantung yang mendasari menempatkan tanggung jawab
1 | Page

The American Journal of Cardiology

khusus untuk ahli jantung untuk tetap informasi tentang efek dari kelas obat ini
pada sistem jantung.6 Selektif hambatan COX-2 OAINS (COX-2 inhibitor)
meningkatkan risiko penyakit JANTUNG, mungkin melalui penghambatan
mekanisme pelindung dari COX-2 isoform. OAINS Ns- menghambat COX-1 dan
COX-2 isoform dan dapat meningkatkan risiko penyakit JANTUNG melalui
mekanisme yang sama.1 Pengobatan dengan OAINS lebih rumit oleh karena
beberapa faktor, yaitu (1) efek samping mereka pada mukosa gastrointestinal (GI),
termasuk ulkus perdarahan dan perforasi, dan (2) gangguan dengan efek
kardioprotektif aspirin dalam pencegahan penyakit JANTUNG primer dan
sekunder tujuan utama dari editor Konsensus adalah untuk memberikan pedoman
yang tepat untuk mengoptimalkan efektivitas dan keamanan dari OAINS untuk
pasien dengan penyakit JANTUNG yang didiagnosa dan individu pada
peningkatan risiko untuk penyakit JANTUNG. Tujuannya adalah untuk
melengkapi, bukan menggantikan, menerbitkan panduan yang membahas masalah
ini, seperti dokumen yang sebelumnya diterbitkan oleh American Heart
Association (AHA) dan American College of Rheumatology.

Kategori Obat Nonsteroidal Anti-inflamasi


Ada 4 kategori OAINS:
1. Salisilat: termasuk asam asetilsalisilat (ASA) dan derivatif non-asetil kolin
magnesium trisalisilat dan salsalat. Salisilat diperkenalkan dalam bentuk
tablet ASA pada tahun 1899, terutama untuk menghilangkan rasa sakit, dan
sekarang diresepkan terutama untuk hambatan agregasi platelet di pilih oleh
individu pada peningkatan risiko untuk penyakit JANTUNG. Salisilat secara
kolektif dikelompokkan untuk membedakan mereka dari kategori baru dari
OAINS.

2 | Page

The American Journal of Cardiology

2. Turunan asam propionat: ns-OAINS, termasuk ibuprofen, fenoprofen, dan


naproxen sodium. Ibuprofen adalah yang pertama turunan asam propionat
disetujui untuk penggunaan umum di Amerika Serikat, mencapai lebih dari
the-counter status 1984 Naproxen disetujui di Amerika Serikat sebagai obat
resep pada tahun 1982 dan mendapat persetujuan lebih dari 1.994 kounter.
3. Para-aminofenol: hanya mencakup acetaminophen, yang diklasifikasikan
sebagai OAINS karena yang lemah efek anti-inflamasi, meskipun memiliki
mekanisme yang berbeda tindakan dari lainnya OAINSs. Acetaminophen
adalah metabolit aktif phenacetin, analgesik dan obat antipiretik yang tidak
lagi disetujui untuk penggunaan klinis, karena hubungannya dengan
methemoglobinemia, ginjal toksisitas, dan karsinoma kandung kemih.
4. Inhibitor COX-2: meliputi celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, dan
lumiracoxib. Inhibisi COX-2 yang dikembangkan dengan maksud untuk
meminimalkan toksisitas GI dalam pengobatan pasien dengan gangguan
inflamasi karena COX-2 adalah berlimpah dalam jaringan yang meradang
(yaitu, jaringan sinovial di arthritis) tetapi hadir dalam jumlah kecil hanya di
saluran pencernaan. Rofecoxib (1998) dan celecoxib (1999) adalah yang
pertama 2 COX-2 inhibitor yang disetujui oleh FDA, tetapi celecoxib saat ini
satu-satunya obat di kelas ini pada pasar di Amerika Serikat. Rofecoxib
ditarik oleh sponsornya dari pasar dunia pada bulan Oktober 2004, setelah itu
terbukti secara signifikan meningkatkan kejadian Infark Miokard Akut,
stroke, dan, pada orang tua, gagal jantung. valdecoxib ditarik dari pasaran
oleh sponsor dalam 2005 setelah itu terbukti meningkatkan reaksi kulit yang
parah dan meningkatkan kejadian JANTUNG pada pasien yang diobati pada
periode pasca operasi setelah bypass arteri koroner grafting. Baik lumiracoxib
atau etoricoxib pernah disetujui untuk digunakan di Amerika Serikat, tapi
etoricoxib secara luas digunakan untuk pengobatan pasien dengan artritis di
luar Amerika Serikat, dan parecoxib, prodrug parenteral dari valdecoxib,
secara luas digunakan di luar Amerika Serikat untuk nyeri perioperatif .

3 | Page

The American Journal of Cardiology

Farmakologi Obat Anti-inflamasi Nonsteroid


OAINS (selain asetaminofen) bertindak terutama melalui penghambatan
COX, enzim yang mengubah asam arakidonat menjadi prostaglandin, yang peka
serabut saraf nyeri sensorik. COX terdiri dari 2 isoform, COX-1 dan COX-2.
Selain efeknya pada fungsi saraf, COX-1, yang di mana-mana dan umumnya
dinyatakan konstitutif dalam tubuh manusia, menghasilkan prostaglandin yang
terlibat dalam proses fisiologis lain, termasuk agregasi platelet dan pemeliharaan
GI mukosa integrity. COX-2 , yang kurang lazim dalam tubuh daripada COX-1,
dengan cepat diinduksi oleh sitokin atau faktor pertumbuhan untuk mengatur
peradangan jaringan dan persepsi nyeri melalui penyumbatan produksi prostanoid
lokal.2,5 Dengan demikian, ns-OAINS menghasilkan efek terapeutik melalui
penghambatan COX-1 dan COX-2, namun efek samping GI utama mereka,
gastritis erosif dan perdarahan gastrointestinal, timbul terutama dari COX-1
penghambatan. Besarnya penghambatan COX, bagaimanapun, sangat bervariasi
antara ns-OAINS yang berbeda, terutama berdasarkan pengujian in vitro:
naproxen adalah sekitar 20 kali lebih kuat dari ASA dalam penghambatan COX,
dan ibuprofen dan ASA adalah ekuivalen. 1 OAINS juga sangat bervariasi dalam
waktu paruh: ASA memiliki paruh plasma dari 15 menit, ibuprofen dan
acetaminophen 2 jam, dan naproxen sekitar 14 hours.1
ASA memiliki sifat farmakologis yang unik, yaitu asetilasi ireversibel
serin 529, proksimal residu, tapi tidak dalam, situs katalitik COX. ASA blok akses
asam arakidonat ke situs, menghambat pembentukan prostaglandin H2 dan
turunannya, tromboksan A2 (TXA2) untuk seumur hidup trombosit. Ini adalah
dasar untuk efek antiplatelet ASA. Bagaimanapun, OAINS lainnya mengikat
reversibel ke residu dan umumnya dihilangkan dengan cepat, dengan beberapa
variasi, pemberantasan penghambatan signifikan TXA2 platelet dan sehingga
memungkinkan agregasi platelet tanpa hambatan.
COX-2 inhibitor bervariasi dalam selektivitas mereka untuk COX-2 dan
COX-1 enzim dalam urutan sebagai berikut: rofecoxib > valdecoxib > Parecoxib

4 | Page

The American Journal of Cardiology

> celecoxib, akuntansi untuk variasi spesifik jaringan dalam efek COX-2
dibandingkan dengan COX-1 inhibitor.10,26 Misalnya, rofecoxib dan/atau
metabolitnya yang terkait dengan degradasi ditandai elastin aorta melalui reaksi
kondensasi yang mencegah pembentukan hubungan silang, diusulkan sebagai
faktor dalam peningkatan risiko kejadian JANTUNG diamati dengan rofecoxib
dibandingkan dengan lainnya COX-2 inhibitor.27,28 Perbedaan lain antara COX-2
inhibitor berkaitan dengan ekspresi faktor jaringan, protein transmembran
bertanggung jawab atas inisiasi dari koagulasi, berpotensi mempengaruhi
perkembangan aterogenesis dan trombosis arteri akut sekunder. Dengan demikian,
tampaknya ada heterogenitas yang signifikan antara COX-2 inhibitor serta nsOAINS yang mungkin relevan secara klinis untuk penyakit aterosklerotis
jantung.29
Mekanisme kerja analgesik acetaminophen berbeda dengan OAINS
lainnya; penghambatan mediasi COX produksi prostaglandin dalam otak adalah 1
mekanisme yang memungkinkan. N-arachidonoyl fenol amina, yang merupakan
metabolit acetaminophen, dapat menghambat COX-1 dan COX-2, sehingga
mengaktifkan sistem cannabinoid. Penghambatan The COX-3, yang merupakan
varian sambatan COX-1 dari signifikansi klinis tidak diketahui, telah diusulkan
sebagai mekanisme lain mungkin dari tindakan analgesik acetaminophen.30

Bukti klinis Efek Kardiovaskular Yang Merugikan Akibat Penggunaan Obat


Nonsteroidal Anti-inflamasi
Beberapa uji klinis telah menemukan peningkatan risiko kejadian efek
samping jantung pada pasien yang mengkonsumsi OAINS.

Pencegahan Adenoma Dengan celecoxib (APC) trial 35,36: Pasien yang memakai
celecoxib dalam dosis 400 sampai 800 mg / hari memiliki 2 sampai 3 kali

5 | Page

The American Journal of Cardiology

peningkatan kejadian relatif kejadian JANTUNG dibandingkan dengan plasebo


setelah masa pengobatan rata-rata 33 bulan.

Hubungan antara dosis-respons

muncul, dengan rasio bahaya untuk titik akhir komposit kematian akibat penyakit
jantung koroner dan stroke dari 2,5 untuk pasien yang memakai celecoxib 200 mg
dua kali sehari dan, meskipun signifikansi statistik dipertanyakan, 3,4 untuk
pasien yang memakai celecoxib 400 mg dua kali sehari.

Alzheimers Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT) 37: ADAPT


mengevaluasi naproxen dan celecoxib untuk pencegahan primer dari Alzheimer
demensia dan dihentikan lebih awal karena analisis data sementara menyarankan
peningkatan penyakit JANTUNG dan risiko stroke pada kelompok naproxen dosis
rendah dibandingkan dengan plasebo, sedangkan risiko celecoxib adalah hampir
sama dengan plasebo.

Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research Study (VIGOR)17,38: VIGOR


menunjukkan risiko kecil tapi meningkat secara signifikan untuk acara
JANTUNG pada pasien dengan rheumatoid arthritis mengambil rofecoxib,
dibandingkan dengan naproxen, 2 bulan setelah mulai pengobatan.

Adenomatosa polip Pencegahan Vioxx (APPROVE) 39: APPROVE menemukan


insiden yang relatif lebih besar dari penyakit JANTUNG pada pasien yang
memakai rofecoxib dibandingkan dengan plasebo setelah 18 bulan pengobatan.
Hasil penelitian ini menyebabkan penarikan rofecoxib dari pasar.

6 | Page

The American Journal of Cardiology

Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study (CLASS)20: CLASS menunjukkan


risiko JANTUNG sebanding untuk celecoxib dibandingkan dengan ibuprofen dan
diklofenak. Meskipun kejadian de novo hipertensi dan stroke tertinggi pada
kelompok ibuprofen, tidak ada perbedaan pada penyakit JANTUNG serius di
antara obat-obatan. 2 perbedaan mayoritas antara CLASS dan VIGOR percobaan
adalah bahwa (1) KELAS digunakan berbeda non-ASA OAINS sebagai
pembanding, dan (2) VIGOR terdaftar hanya pasien dengan rheumatoid arthritis,
penyakit yang mungkin secara independen meningkatkan risiko efek samping
kardiovaskuler. Selain itu, VIGOR tidak mencakup pasien yang memakai dosis
kardioprotektif ASA, sedangkan 21% dari pasien mengambil ASA pada kelas
tersebut.

Studi oleh Hippisley-Cox dan Coupland42: Studi ini menemukan peningkatan


risiko secara keseluruhan untuk AMI yang terkait dengan penggunaan saat
rofecoxib, diklofenak, dan ibuprofen, bahkan ketika subpopulasi pasien yang
disesuaikan dengan kemungkinan pembaur seperti merokok, penyakit penyerta,
dan obat yang biasa diresepkan ASA, agen-memodifikasi lipid, dan antidepresan.
Hasil ini gagal mendukung hipotesis bahwa hasil VIGOR adalah karena efek
kardioprotektif naproxen.

Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term Medal


(MEDAL) program43: MEDAL adalah analisis gabungan dari 3 percobaan
terkontrol acak di 34,000 mata pelajaran, membandingkan etoricoxib dan
diklofenak diambil selama 18 bulan oleh pasien arthritis. Etoricoxib dikaitkan
dengan risiko signifikan lebih rendah untuk penyakit saluran cerna atas yang
merugikan seperti gejala penyakit ulkus peptikum, tetapi risiko keseluruhan untuk
kejadian JANTUNG tidak berbeda nyata.

7 | Page

The American Journal of Cardiology

Therapeutic

Arthritis

Research

and

Gastrointestinal

Event

Trial

(TARGET)1,44: TARGET dibandingkan lumiracoxib 400 mg / hari dengan


naproxen dan ibuprofen pada pasien dengan osteoarthritis dan tidak menunjukkan
perbedaan yang signifikan dalam kejadian peristiwa JANTUNG antara obat ini.
Hasil TARGET, bagaimanapun, memiliki nilai terbatas karena studi termasuk
pemisahan penelitian membandingkan kelompok lumiracoxib dikombinasikan
dengan naproxen gabungan dan kelompok ibuprofen. Harga untuk penyakit serius
JANTUNG (didefinisikan sebagai nonfatal dan infark miokard akut, stroke, atau
kematian JANTUNG) dalam kelompok lumiracoxib dalam 2 kajian dalam sangat
berbeda: 1,1 kejadian / 100 pasien-tahun untuk lumiracoxib pada kelompok
naproxen dan 0.58 peristiwa / 100 pasien-tahun untuk lumiracoxib pada kelompok
ibuprofen. Meskipun pasien dalam substudy naproxen memiliki risiko lebih besar
untuk acara JANTUNG memasuki persidangan, angka kejadian hasil yang serupa
dalam 2 subpenelitian: 0.76 untuk naproxen dan ibuprofen 0.74 untuk. Meskipun
ukuran sampel besar TARGET, tingkat kejadian JANTUNG tiba-tiba rendah,
menghalangi informasi yang berarti mengenai keselamatan JANTUNG obat studi.

Studi Tennessee Medicaid pada resiko stroke: Studi kohort retrospektif pada
Tennessee Medicaid enrollees memeriksa 7 OAINS yang paling sering diambil
(celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, ibuprofen, naproxen, diklofenak, dan
indometasin) dan menemukan peningkatan risiko stroke terkait hanya dengan
rofecoxib dan valdecoxib. (Paparan saat ini untuk OAINSs belum ditemukan
menjadi

faktor

risiko

untuk

perdarahan

intraserebral

atau

perdarahan

subarahnoid.)

8 | Page

The American Journal of Cardiology

Kemungkinan

Mekanisme

Pada

Peningkatan

Resiko

Penyakit

Kardiovaskuler Karena Penggunaan Obat Anti-Inflamasi Nonsteroidal.


Riwayat penyakit jantung klinis atau subklinis sebelumnya meningkatkan risiko
penyakit jantung akibat penggunaan OAINS, dan kemungkinan mekanisme
peningkatan risiko yang belum terselesaikan. 3 Mekanisme yang paling mungkin
adalah sebagai berikut.
Peningkatan Tekanan Darah: OAINS menyebabkan retensi garam dan
air dengan mengurangi aliran darah ginjal dan dengan menghambat fungsi
ekskretoris ginjal. Orang yang sehat mengkompensasi peningkatan asupan
natrium oleh homeostatis yang disebabkan hiper-nefron berkendara untuk
mengusir natrium, sehingga menghindari retensi kelebihan air dan efek sekunder
seperti edema perifer, hipertensi, dan gagal jantung.47-53 Pasien yang memakai obat
memblokir renin-angiotensin-lebih sensitif terhadap kelebihan volume, dan untuk
pasien

yang

memakai

enzim

(ACE)

inhibitor

angiotensin-converting,

penghapusan prostaglandin I2 dapat berhubungan dengan vasodilatasi yang


kurang menguntungkan.54 Elevasi tekanan darah telah diinduksi oleh rofecoxib
dan, pada tingkat lebih rendah, berdasarkan celecoxib pada pasien yang diobati
dengan inhibitor ACE dan blocker, tapi tidak dengan saluran kalsium antagonis
atau monoterapi diuretic. Bagaimanapun, dalam satu penelitian, TD sistolik
destabilisasi tidak terjadi pada pasien dengan hipertensi yang diobati dengan renin
angiotensin-blokade yang menerima OAINS yang mengandung oksida nitrat
menyumbangkan properti, kemungkinan karena peran prostasiklin pembuluh
darah dan/atau oksida nitrat sebagai bagian dari mekanisme kerja dengan blokade
sistem renin-angiotensin.56
Banyak orang yang mengkonsumsi OAINS yang menderita osteoarthritis,
memiliki usia lebih tua, memiliki faktor risiko penyakit jantung primer seperti
hipertensi atau diabetes mellitus, dan sering memiliki riwayat penyakit jantung
sebelumnya.45,47 Sebuah studi memperlihatkan penggunaan OAINS dalam
populasi dengan resiko tinggi, yang juga sering memiliki gangguan ginjal,

9 | Page

The American Journal of Cardiology

meningkatkan kecenderungan untuk mengembangkan retensi garam dan air dan


hipertensi berikutnya, meningkatkan risiko untuk kejadian penyakit jantung di
masa depan.54,58-60
Disfungsi sel endotel atau perubahan fungsi vasomotor arteri:
Penghambatan selektif COX-2 dapat menghasilkan penurunan relatif dalam
produksi prostasiklin endotel. Prostasiklin memiliki 2 efek sirkulasi yang
signifikan: (1) vasodilatasi arteri melalui arteriol halus relaksasi sel otot dan (2)
penghambatan agregasi platelet dengan pelestarian produksi trombosit dari bentuk
aktif dari TXA2. Dengan demikian, selektif COX-2 inhibisi dapat menyebabkan
ketidakseimbangan

prostanoid

yang

meningkatkan

kecenderungan

untuk

trombosis intravaskular, bersama dengan peningkatan edema jaringan miokard


dan peningkatan sekunder dalam ukuran infark pada pasien dengan Infark
Miokard Akut.

Disritmia: Pasien yang menerima rofecoxib memiliki kecenderungan


peningkatan frekuensi ventrikel dan aritmia supraventricular, tetapi efek
proaritmik belum dilaporkan sama dengan OAINS lainnya.

Pemberian Asam asetilsalisilat dan Obat Anti-inflamasi Nonsteroidal lainnya


ASA dosis rendah merupakan agen proteksi terhadap IMA, stroke, dan
kematian secara keseluruhan dari penyakit JANTUNG melalui penghambatan
aktifasi platelet11,23,24,64,65 dan direkomendasikan untuk pencegahan penyakit
jantung oleh United States Preventive Services Task Force. 66,67 ASA adalah satusatunya OAINS yang menyampaikan pencegahan penyakit JANTUNG primer dan
sekunder, menurunkan risiko JANTUNG Total hingga 25%. ASA bertindak
dengan menghambat platelet COX-1 dan platelet TXA2 melalui asetilasi serin
529, yang terletak di dekat dengan lokasi COX-1 katalitik. 64,68,69 Paparan ASA

10 | P a g e

The American Journal of Cardiology

membuat trombosit secara permanen disfungsional karena mereka tidak dapat


regenerasi COX-1.
Urutan konsumsi obat saat ASA diambil dalam kombinasi dengan
beberapa OAINS lainnya penting untuk menjaga efek antiplatelet dari ASA.
Agregasi trombosit tidak terpengaruh ketika ASA diambil 2 jam sebelum nsOAINS ibuprofen. Ketika urutan terbalik (ibuprofen diikuti 2 jam kemudian oleh
ASA), namun, ASA tidak berpengaruh pada agregasi platelet, sehingga
mengurangi atau menghilangkan nya efek protektif jantung. 25,70 Kemungkinan
terjadi karena ibuprofen dapat mengganggu akses ASA ke serin nya menargetkan
dalam COX-1. Pemberian resep dan nonresep lainnya ns-OAINS, termasuk
naproxen, belum dipelajari sebagai ekstensif seperti ibuprofen, tetapi juga dapat
mengganggu efek kardioprotektif ASA.69,71-74 ns-OAINS diklofenak memiliki
substrat unik pada lokasi saluran yang aktif, dimana substrat ini dapat bersifat
mengikat, namun dapat juga bersifat menghambat. Ketika inhibitor COX-2
dikonsumsi sebelum ASA, maka efek antiplatelet dari ASA tidak akan
maksimal.25,70

Peringatan Food and Drug Administration Tentang Obat Anti-inflamasi Nonsteroidal


Pengaruh ns-OAINS pada terapi antiplatelet ASA telah menghasilkan
spesifik pelabelan FDA (Lampiran) ketika obat ini dikeluarkan. Sejak tahun 2004,
FDA telah mewajibkan pencantuman peringatan lainnya tentang risiko
JANTUNG pada label dari semua resep dan bukan resep OAINS. Peringatan ini
didasarkan pada asumsi FDA bahwa ada "efek kelas" untuk risiko peningkatan
penyakit JANTUNG untuk semua nonaspirin OAINS (yaitu, ns-OAINS dan
hambatan COX-2) atas dasar bukti bahwa (1) semua OAINS dikaitkan dengan
peningkatan risiko JANTUNG; (2) peningkatan risiko JANTUNG bervariasi
dengan agen, dosis, dan durasi penggunaan OAINS; dan (3) peningkatan risiko

11 | P a g e

The American Journal of Cardiology

JANTUNG mencakup berbagai acara, termasuk Q akut dan non-Q AMI, tiba-tiba
dan kematian jantung dapat dijelaskan, dan penyakit serebrovaskular akut.76

Rekomendasi
I. ASA untuk pencegahan primer penyakit JANTUNG:
REKOMENDASI A. Penggunaan ASA untuk pencegahan penyakit
jantung primer harus diatur oleh kenaikan yang pasti dalam risiko 10-tahun
untuk penyakit jantung pada pasien individu. (ASA tidak diberi label untuk
"primer" pencegahan penyakit jantung di Amerika Serikat).
Menurut rekomendasi dari AHA dan Preventive Services Angkatan Tugas,
risiko 10 tahun pasien harus 6% (AHA) atau 10% (Preventive Services Task
Force) untuk serangan jantung sebelum pasien diresepkan ASA untuk pencegahan
primer. Penghitungan risiko Framingham dapat digunakan untuk menghitung
risiko 10-tahun atas dasar kolesterol total serum, merokok, dan usia. Namun,
karena ASA meningkatkan risiko untuk stroke hemoragik dan GI perdarahan,
harus diresepkan hanya untuk individu yang memiliki alasan kuat untuk percaya
bahwa perkembangan aterosklerosis dan komplikasinya dapat menguntungkan
diubah dengan menggunakan dosis rendah ASA. Dalam populasi risiko rendah,
pengurangan risiko JANTUNG harus terutama mengandalkan pada kebiasaan
gaya hidup yang optimal, termasuk pemeliharaan berat badan, pembatasan diet
asupan lemak, olahraga, dan langkah-langkah gaya hidup lainnya.
REKOMENDASI B. Ketika mengambil ns-OAINS, ASA harus
diambil lebih 2 jam sebelum ns-OAINS, untuk menghindari gangguan oleh
ns-OAINS pada efek kardioprotektif dari dosis rendah ASA pada agregasi
platelet.
Ns-OAINS naproxen, karena waktu paruh panjang, mungkin memiliki
efek netral atau negatif terhadap aktivitas antiplatelet ASA daripada lainnya ns-

12 | P a g e

The American Journal of Cardiology

OAINS, meskipun hal ini tidak terbukti. COX-2-selektif OAINS celecoxib,


bagaimanapun, dapat diambil sebelum atau bersamaan dengan ASA.

II. Penggunaan OAINS pada pasien dengan kejadian JANTUNG


terbaru: tindakan gaya hidup. REKOMENDASI. OAINS (OAINS ns- dan
COX-2 inhibitor) tidak harus diambil dalam waktu 3 sampai 6 bulan setelah
peristiwa jantung akut, termasuk IMA dengan atau tanpa intervensi arteri
koroner (yaitu, angioplasti koroner perkutan dengan implantasi stent
intrakoroner atau bypass arteri koroner grafting) .
COX-2 inhibitor dalam semua dosis dan ns-OAINS dalam dosis tinggi
meningkatkan morbiditas untuk pasien dengan sebelumnya IMA. 78 Parecoxib,
prodrug parenteral dari valdecoxib, secara luas digunakan di luar Amerika Serikat
untuk nyeri perioperatif. Dalam sebuah studi bypass arteri koroner grafting pasien
yang menerima natrium Parecoxib intravena diikuti oleh Parecoxib oral, pasien
memiliki penyakit JANTUNG pasca operasi tingkat kejadian komposit dari 2%,
dibandingkan dengan 0,5% pada pasien yang menerima placebo.79,80

III. Penanganan tekanan darah pada pasien yang memakai OAINS:


REKOMENDASI A. Penderita hipertensi yang sudah ada sebelumnya harus
memiliki pemantauan tekanan darah berhati-hati saat mengambil OAINS
nonaspirin, termasuk COX-2 inhibitor, terutama dalam 3 bulan pertama
awal pengobatan dengan OAINS.
Studi meta-analisis menunjukkan bahwa OAINS meningkatkan terlentang
berarti arteri tekanan darah dengan rata-rata 5 mm Hg pada pasien dengan
hipertensif.81-84 Dalam Valsartan antihipertensi Jangka Panjang Gunakan Evaluasi
(VALUE) percobaan, peningkatan tekanan darah sistolik sekitar 4 mm Hg akan
meningkatkan risiko penyakit jantung sekitar 40% pada populasi pasien hipertensi

13 | P a g e

The American Journal of Cardiology

dengan usia yang lebih tua.80 Pasien hipertensi, terutama yang memiliki sejarah
disfungsi diastolik miokard atau kiri hipertrofi miokard ventrikel, harus dievaluasi
<1 sampai 3 minggu setelah pengobatan OAINS dimulai. 84 Perhatian khusus harus
diambil ketika ns-OAINS dan COX-2 inhibitor yang diberikan kepada pasien
dengan hipertensi yang juga menderita diabetes mellitus atau tingkat gangguan
ginjal karena penyebab lain dan mengambil inhibitor ACE, angiotensin receptor
blocker, atau blocker, karena pasien ini juga berada pada peningkatan risiko untuk
destabilisasi tekanan darah dan terjadinya gagal jantung.20,84 Selektif COX-2 dapat
meningkatkan penghambatan tergantung endotelium vasodilatasi dan mengurangi
peradangan kronis tingkat rendah dan stres oksidatif pada pasien dengan penyakit
yang sudah ada sebelumnya JANTUNG aterosklerosis, tetapi signifikansi klinis,
jika ada, efek ini COX-2 inhibitor tidak terbukti.

REKOMENDASI B. Pasien normotensif dengan beberapa faktor


risiko penyakit jantung atau riwayat penyakit jantung sebeumnya harus
diberikan pemantauan tekanan darah selama lebih 2 sampai 4 minggu
setelah memulai COX-2 inhibitor ns-OAINS dan, bahkan jika tidak ada
peningkatan BP, setidaknya setiap 3 bulan setelahnya. monitoring tekanan
darah diri harus didorong pada pasien dengan penyakit JANTUNG yang
mengambil OAINS.

REKOMENDASI C. Pasien dengan penyakit JANTUNG yang


mengembangkan hipertensi setelah memulai OAINS, sebagai langkah
pertama dalam kontrol tekanan darah, harus menghentikan OAINS atau
mengurangi dosis OAINS, jika memungkinkan.
OAINS dikaitkan dengan risiko sederhana untuk pertama kali IMA yang
mungkin disebabkan sebagian meningkat tekanan darah. Suatu relasi dosis
respons, bagaimanapun, belum ditetapkan antara penggunaan OAINS dan

14 | P a g e

The American Journal of Cardiology

peningkatan tekanan darah, sehingga pengurangan dosis mungkin tidak


menurunkan tekanan darah.

REKOMENDASI D. Pasien hipertensi dalam terapi OAINS harus


mendapatkan pengobatan farmakologis antihipertensi ketika OAINS tidak
dapat dihentikan, atau pengurangan dosis tidak akan memberikan efek yang
diinginkan.
Untuk pasien tanpa hipertensi sebelumnya, kalsium obat CCB lebih sering
digunakan dibandingkan obat antihipertensi lain. Hal ini disebabkan oleh obat
antihipertensi lainnya, seperti penghambat beta, diuretik, ACES, dan angiotensin
receptor blockers, umumnya memerlukan dosis yang lebih tinggi untuk
mengendalikan hipertensi yang diinduksi oleh OAINS. Menurut pedoman saat ini,
pasien dengan sejarah penyakit JANTUNG, penyakit ginjal, atau diabetes mellitus
harus menjaga tekanan darah 130 / 80 mm Hg.

IV. ASA

untuk

pencegahan

penyakit

JANTUNG

sekunder:

REKOMENDASI. Ketika diresepkan untuk pencegahan sekunder penyakit


jantung, dosis yang dianjurkan adalah 81 mg ASA / hari.
ASA pada dosis rendah telah terbukti bersifat kardioprotektif pada
kebanyakan jenis pasien yang pada peningkatan risiko untuk kejadian penyakit
jantung, termasuk pasien dengan IMA, stroke iskemik atau iskemia serebral, tidak
stabil atau stabil angina pectoris, penyakit arteri perifer, atau atrial fibrilasi. ASA
81 mg / hari, namun, menyebabkan toksisitas GI, dan ASA 325 mg / hari
menyebabkan toksisitas GI lebih dari OAINS lainnya. Dosis rendah ASA
dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk perdarahan GI atas, dan risiko ini
meningkat lebih lanjut saat ASA dikombinasikan dengan OAINS. ASA salut
enterik belum terbukti mengurangi risiko pendarahan saluran cerna.

15 | P a g e

The American Journal of Cardiology

V. Penggunaan OAINS oleh pasien yang memakai ASA untuk risiko


JANTUNG tinggi yang juga memiliki risiko tinggi untuk perdarahan
gastrointestinal: REKOMENDASI A. Pasien yang memakai ASA untuk
peningkatan risiko JANTUNG yang juga beresiko tinggi untuk perdarahan
saluran cerna(misalnya, orang-orang dengan sejarah perdarahan saluran
cerna atau penyakit maag) harus mengambilproton pump inhibitor(PPI) saat
mengambil OAINS ns- atau COX-2 inhibitor .
Pada pasien dengan resiko sangat tinggi untuk perdarahan saluran cerna,
bagaimanapun, PPI mungkin tidak memberikan perlindungan yang lengkap
terhadap efek GI yang merugikan dari OAINS. Ulkus bekas luka pada saluran
cerna mengandalkan induksi COX-2 untuk menjaga integritas; dengan demikian,
ns-OAINS dan COX-2 inhibitor meningkatkan risiko perdarahan saluran cerna.
antagonis Histamin tidak dianjurkan untuk mengurangi resiko pendarahan GI saat
mengambil OAINS, karena biayanya hampir sama, kurang efektif dibandingkan
PPI generik, dan pameran takifilaksis dengan penggunaan jangka panjang.

REKOMENDASI

B. Pengobatan

nyeri dengan

opioid harus

dipertimbangkan untuk pasien yang berisiko penyakit jantung dan risiko GI


yang cukup tinggi bahwa setiap kelas OAINS, bahkan dengan PPI, tidak
dapat digunakan dengan aman.
Opioid dapat dipertimbangkan pada pasien beresiko tinggi penyakit
jantung dengan nyeri sedang sampai berat, keterbatasan fungsional nyeri
diinduksi, atau konsekuensi yang merugikan lainnya dari peradangan-nyeri
terkait. Dokter harus memonitor secara ketat pasien untuk efek samping yang
potensial seperti disfori, sedasi, obstipasi, depresi pernafasan, dan efek samping
yang paling sering diamati dengan golongan obat ini. Strategi Kepatuhan seperti
pengujian dan opioid perjanjian urine harus dilaksanakan, dan pasien harus terus-

16 | P a g e

The American Journal of Cardiology

menerus dinilai untuk pencapaian tujuan terapi serta aman dan bertanggung jawab
penggunaan opioid. Tramadol efektif dalam mengontrol rasa sakit untuk
osteoarthritis dan nyeri neuropatik. Ini harus diambil dengan hati-hati karena
risiko yang terkait dengan penurunan dan acara lainnya, dan dapat menyebabkan
kejang bila dikombinasikan dengan obat antidepresan (selective serotonin
inhibitor reduktase dan antidepresan trisiklik), yang sering diresepkan untuk
depresi besar pada pasien dengan penyakit jantung.

VI. Pasien dengan gangguan fungsi ginjal: REKOMENDASI. Pasien


dengan gangguan fungsi ginjal menerima COX-2 inhibitor atau ns-OAINS
harus memiliki pemantauan ketat BP dan fungsi ginjal, termasuk
pengukuran nitrogen urea darah, kalium serum, dan kreatinin serum <2
minggu setelah memulai OAINS.
COX-2

inhibitor

dan

ns-OAINS

mempengaruhi

fungsi

ginjal,

menghasilkan peningkatan tekanan darah, edema perifer, retensi natrium, dan


hiperkalemi pada beberapa pasien dengan gangguan ginjal. Kurang dari 1 bulan
setelah memulai OAINS, ada dua sampai empat kali lipat peningkatan risiko
untuk gagal ginjal akut ketika mengambil 1 pria dan wanita OAINSs. Sehat
berusia 30 tahun telah penurunan laju filtrasi glomerulus sekitar 10 ml /min/1.73
m2 per hidup dekade. Dengan demikian, pasien yang lebih tua, yang sering secara
signifikan penurunan perfusi ginjal harus diawasi secara ketat ketika mengambil
OAINS. Acetaminophen dalam dosis sedang (3 g / hari total) dapat dianggap
sebagai alternatif untuk mengontrol rasa sakit pada pasien dengan penyakit ginjal
yang ditetapkan.

17 | P a g e

The American Journal of Cardiology

VII. Komunikasi dengan pasien tentang penggunaan OAINS:


REKOMENDASI. Karena OAINS tanpa resep membawa risiko JANTUNG
sama dengan OAINS resep, dokter harus proaktif menanyakan semua
pasien, terutama pasien dengan peningkatan risiko JANTUNG atau sejarah
penyakit JANTUNG, apakah mereka mengambil OAINS dan, jika demikian,
mengambil tindakan yang tepat, termasuk penilaian risiko spesifik , menurut
rekomendasi tersebut.

Rekomendasi kedepan
Ketidakjelasan mengenai penggunaan OAINS, termasuk terapi dengan
inhibitor COX-2 tampaknya disebabkan oleh eksklusi pasien dengan penyakit
kardiovaskuler

dari

percobaan

kontrol

acak

yang

dilakukan,

sehingga

membuatnya sulit untuk menentukan resiko OAINS yang tepat terhadap penyakit
kardiovaskuler. Kesulitan lain yang dapat ditemukan adalah, pilihan pembanding
ns-OAINS pada percobaan inhibitor COX-2.99 Contohnya, Diklofenat digunakan
untuk perbandingan pada percobaan klinis yang menilai efektifitas celecoxib dan
etoricoxib.

Namun,

penggunaan

diklofenat

sering

dihubungkan

dengan

peningkatan resiko kejadian kardiovaskuler dibandingkand dengan penggunaan


ns-OAINS jenis lain.100
Dilusi resiko relatif yang berhubungan dengan banyak keberhasilan studi
inhibitor COX-2 yang dikombinasikan dengan penurunan signifikan angka
peresepannya untuk kasus gagal jantung rekuren memperlihatkan bahwa, klinisi
yang meresepkan obat ini telah memberikan konseling kepada pasien bahwa
penggunaan OAINS dapat memicu gagal jantung dan gangguan jantung lain pada
individu yan beresiko dan telah menggunakan strategi yang sama dalam
penggunaan inhibitor COX-2.101
Penelitian lebih lanjut harus mencakup perkembangan obat baru untuk
kontrol nyeri. Beberapa agen anti-inflamasi dan anti nyeri yang baru sekarang

18 | P a g e

The American Journal of Cardiology

sudah dalam tahap perkembangan, seperti donator oksida nitrat inhibisi COX56
dan antagonis reseptor prostanoid E.102-105 Agen-agen tersebut dapat menginduksi
kurangnya destabilitas kontrol tekanan darah pada pasien yang menjalani terapi
hipertensi, termasuk pasien yang mengkonsumsi obat golongan ARB. Hal lain
yang penting untuk ahli jantung adalah, posibilitas efek samping signifikan dari
interaksi OAINS dan agen kotras angiografi sebaiknya diteliti lebih lanjut.

Penggunaan Ibuprofen dan Aspirin secara bersamaan: Potensu penurunan


efek anti-platelet dari aspirin
Petugas kesehatan sebaiknya waspada akan adanya interaksi antara aspirin
dosis rendah (81 mg per hari) dan ibuprofen yang dapat membuat kerja aspirin
menjadi kurang efektif ketika digunakan sebagai anti-platelet yang bersifat
kardioprotektif. Petugas kesehatan haru memberikan konseling dengan baik
mengenai efek interaksi ini terhadap pasien dan masyarakat umum.

Kesimpulan

Data terbaru dari uji fungsi platelet memperlihatkan hasil bahwa, terdapat
interaksi farmakodinamik antara ibuprofen 400 mg dan aspirin dosis
rendah ketika dikonsumsi secara bersamaan. Sayangnya, FDA sampai
sekarang masih memiliki data yang sangat minim mengenai apakah
pemberian ibuprofen 400 mg akan menekan efek antiplatelet dari aspirin

dosis rendah.
Implikasi klinis dari interaksi ini dapat menjadi sangat penting, karena
efek kardioprotektif dari aspirin dapat berkurang, ketika digunakan untuk

pencegahan sekunder dari infark miokard.


Ibuprofen dosis tunggal dapat meminimalisi interaksi farmakodinamik,
jika ibuprofern diberikan setidaknya 8 jam sebelum atau setidaknya 30

19 | P a g e

The American Journal of Cardiology

menit setelah pemberian intermediate release aspirin (81 mg; not enteric

coated).
Implikasi klinis dari interaksi yang dibahas sebelumnya masih belum

dievaluasi dalam studi-studi klinis terbaru.


Masih belum ada data yang jelas mengenai efek potensial kronik dari
ibuprofen dengan dosis lebih dari 400 mg pada efek antiplatelet dari

aspirin.
Waktu pemberian dosis aspirin dan aspirin dosis rendah merupakan faktor
yang penting dalam mempertahankan efek kardioprotektif dari aspirin.

Rekomendasi untuk penggunaan bersamaan

Klinisi harus memberikan konseling kepada pasien mengenai waktu yang


tepat untuk mengkonsumsi ibuprofen jika pasien juga mengkonsumsi

aspirin pada waktu yang sama untuk mendapatkan efek kardioprotektif.


Penggunaan ibuprofen yang tepat dikatakan dapat menurunkan resiko

penurunan efek antiplatelet dari aspirin dosis rendah.


Pasien yang mengkonsumsi aspirin dosis rendah immediate release dan
ibuprofen 400 mg sebaiknya mengkonsumsi ibuprofen setidaknya 30
menit setelah menelan aspirin, atau setidaknya 8 jam sebelum menelan

aspirin, untuk menghindari potensi iteraksi obat.


OAINS OTS nonselektif lain sebaiknya dipertimbangkan kembali, karena
memiliki potensi untuk menekan efek antiplatelet dari aspirin dosis

rendah, kecuali telah terbukti sebaliknya.


Obat anti nyeri yang tidak menekan efek antiplatelet dari aspirin dosis
rendah sebaiknya dipertimbangkan untuk diberikan pada populasi dengan

resiko tinggi kejadian kardiovaskuler.


Rekomendasi mengenai penggunaan bersama ibuprofen dan aspirin dosis
rendah tidak dapat dibuat berdasarkan data yang telah ada. Salah satu
penelitian memeprlihatkan bahwa efek antiplatelet dari aspirin dosis
rendah dapat menurun jika diberikan ibuprofen 400 mg pada 2, 7, dan 12
jam setelah pemberian aspirin.25

20 | P a g e

The American Journal of Cardiology

Pembahasan
Latar belakang: Ibuprofen telah dijual luas pada pasaran Amerika Serikat
sebagai obat anti-inflamasi, anti nyeri, dan obat antipiretik selama beberapa
dekade terakhir. Obat ini telah tersedia secara luas dengan variasi kekuatan dan
formulasi untuk anak-anak dan dewasa sebagai unsur tunggal dari OTC dan
peresepan prodak, dan dapat pula ditemukan sebagai kombinasi OTC dan produk
yang diresepkan.
Secara kimia, ibuprofen merupakan turunan asam propionat dan
merupakan anggota dari kelas OAINS. OAINS mencakup beberapa obat seperti
aspirin, beberapa kelas asam organik, termasuk asam propionat turunan naproksen
dan ketoprofen, asam asetat turunan doklofenat dan indometasin, dan piroksikan
asam enolat, serta agen-agen terbaru seperti selekoksib.

Bagaimana ibuprofen bekerja dan mengapa obat ini dapat berinteraksi


dengan aspirin?
Semua OAINS bekerja dengan menginhibisi enzim siklooksigenase.
Aspirin menginhibisi COX secara ireversibel, sedangkan semua OAINS nonaspirin merupakan inhibitor reversibel dari COX. Terdapar dua macam bentuk
dari siklooksigenase, yaitu COX-1 yang ditemukan di pembuluh darah, lambung
dan ginjal, dan COX-2 yang diinduksi pada kondisi inflamasi oleh sitokin dan
mediator-mediator inflamasi. Jenis lain berupa COX-3 juga sering dibahas, namun
tidak terbukti bisa didapatkan pada manusia. 30 Semua OAINS OTC yang sekarang
tersedia bersifat inhibitor COX nonselektif, dan menginhibisi COX-1 dan COX-2
pada beberapa variasi severitas. Efek antipiretik, analgesik, dan anti-inflamasi dari
OAINS berhubungan dengan kemampuannya untuk menginhibisi COX-2. Efek
samping seperti perdarahan gastrointesinal dan toksisitas ginjal merupakan hasil

21 | P a g e

The American Journal of Cardiology

dari inhibisi COX-1 dan merupakan komplikasi dari terapi OAINS. 106-108NSAID
dapat mencegah terbentuknya tromboksan dari asam arakidonik dengan
menginhibisi COX-1, sehingga dapat mencegah agregasi platelet yang diinduksi
oleh tromboksanAspirin memiliki efek anti-platelet yang ireversibel, sementara
OAINS lain seperti ibuprofen memiliki efek antiplatelet yang reversibel. 109
Aspirin dosis rendah dikatakan efektif dalam pencegahan sekunder penyakit
kardiovaskuler, karena memiliki efek antiplatelet. Aspirin dan ibuprofen berikatan
dengan lokasi yang sama pada COX, sehingga penggunaan aspirin yang
bersamaan dengan penggunaan ibuprofen dapat mengubah efek farmakodinamik
dari masing-masing obat tersebut, bergantung pada waktu pemberian dari masingmasing obat tersebut.

Apa saja jenis aspirin yang sekarang tersedia?


Aspirin tersedia dalam bentuk tablet, tablet buffer, tablet efervesen, atau
kaplet pada formulasi immediate releasee dan sebagai tablet pada formulasi
enteric-coated dengan kekuatan yang bervariasi pada rentang 81 mg sampai 500
mg.

Bagaimana interaksi antara aspirin dan ibuprofen pada pemberian dosis


tunggal?
Ibuprofen dapat menekan aktivitas antiplatelet dari aspirin dosis rendah
(81 mg; not enteric coated) ketika dikonsumsi bersamaan.25 Mekanisme terjadinya
kondisi tersebut mungkin disebabkan oleh inhibisi kompetitif pada lokasi asetilasi
dari siklooksigenase dari platelet. Ibuprofen (inhibisi reversibel) dan aspirin
(inhibisi ireversibel) menempati lokasi yang berdekatan pada siklooksigenase,
seperti adanya ibuprofen dapat menginterfensi ikatan pada aspirin. Ketika
ibuprofen dilepaskan dari lokasi ikatannya, COX tidak akan diinhibisi, karena

22 | P a g e

The American Journal of Cardiology

beberapa aspirin yang tersedia untuk berikatan akan diekskresi karena waktu
paruh dari aspirin yang singkat. Ibuprofen yang mengintervensi penurunan
inhibisi reversibel produksi tromboksan B2 (TXB2) yang dimediasi oleh aspirin
dan penurunan inhibisi pada agregasi platelet.
Sampai sekarang masih belum ada studi klinis yang berhasil dilakukan
secara spesifik untuk mengevaluasi interaksi obat tersebut. Penurunan efek
antiplatelet dari aspirin sebesar 90% telah dikategorikan sebagai penurunan yang
signifikan secara klinis110 oleh beberapa peneliti. Percobaan ibuprofen 400 mg
dosis tunggal yang tidak terpublikasi memperlihatkan bahwa interfensi aktivitas
antiplatelet dari aspirin yang dinilai dari level TXB 2 dan studi aktivasi platelet,
terjadi ketika ibuprofen dikonsumsi dalam 30 menit setelah mengkonsumsi aspirin
kerja cepat. Interaksi juga terjadi ketika ibuprofen 400 mg dosis tunggal
dikonsumsi dalam 8 jam sebelum mengkonsumsi aspirin. Pemberian ibuprofen
sebaiknya dilakukan minimal sebelum 8 jam dari pemberian aspirin untuk
menghindari efek samping interaksi signifikan yang dapat terjadi.

Bagaimana interaksi antara aspirin dan ibuprofen pada pemberian dosis


multipel?
Salah satu studi memperlihatkan bahwa, aspirin kerja cepat 81 mg yang
diberikan setiap hari selama 8 hari, dan diikuti oleh pemberian ibuprofen 400 mg
pada 1, 7, dan 13 jam setelah pemberian aspirin rutin dalam 10 hari, tidak akan
memberikan efek yang signifikan berupa inhibisi tromboksan yang diinduksi oleh
aspirin, ketika dinilai sebagai TBX2 yang diproduksi secara ex vivo.110

Bagaimana interpretasi dari hasil interaksi antara aspirin dan ibuprofen


dengan pemberian dosis tunggal dan multipel?

23 | P a g e

The American Journal of Cardiology

Mengkonsumsi aspirin dosis rendah kerja cepat minimal 30 menit sebelum


mengkonsumsi ibuprofen dikatakan akan mempertahankan efek antiplatelet dari
aspirin.

Apakah interaksi yang sama juga terjadi pada aspirin jenis enteric-coated?
Sebuah studi memperlihatkan bahwa, pemberian aspirin jenis entericcoated 81 mg yang diberikan tiap hari dengan ibuprofen 400 mg yang diberikan
pada 2, 7, dan 12 jam setelah pemberian aspirin, akan menyebabkan inhibisi
tromboksan yang diinduksi oleh aspirin, ketika dinilai sebagai TBX2 yang
diproduksi secara ex vivo.25 hal ini kontradiksi dengan penelitian lain yang
menggunakan aspirin non-enteric-coated, namun dapat dijelaskan karena absorbsi
aspirin enteric-coated mengalami penundaan jika dibandingkan dengan absorbsi
aspirin non-enteric-coated. Data lebih banyak dibutuhkan untuk mencapai
kesimpulan tentang interaksi antara aspirin dosis rendah enteric-coated tunggal
dan ibuprofen dosis multipel yang diberikan setiap hari.

Bagaimana hubungan antara hasil penelitian tersebut dengan tingkat


keberhasilan klinis?
Sampai sekarang masih belum ada percobaan klinis prospektif acak yang
dapat mengidentifikasi dini efek kardiovaskuler yang dapat menyediakan data
untuk mengklarifikasi konsekuensi klinis dari pemberian obat secara bersamaan
antara ibuprofen dan aspirin dosis rendah. Data epidemiologi dari keberhasilan
klinis efek samping kardiovaskuler dari pemberian obat secara bersamaan masih
bersifat samar-samar.111-117
Apakah pereda nyeri lain yang tidak diresepkan memiliki interaksi yang
sama dengan aspirin?

24 | P a g e

The American Journal of Cardiology

Asetaminofen dikatakan tidak memberikan intervensi terhadap efek


antiplatelet dari aspirin dosis rendah.25 FDA sayangnya amsih memiliki data
penelitian yang kurang mengenai interaksi yang sama pada penggunaan
ketoprofen dengan aspirin dosis rendah. Salah satu studi mengenai naproksen dan
aspirin dosis rendah memperlihatkan hasil bahwa, naproksen dapat menginterfensi
aktivitas antiplatelet dari aspirin jika diberikan secara bersamaan. 74 Namun,
pemberian naproksen 500 mg dua jam sebelum atau setelah pemberian aspirin 100
mg terbukti tidak memberikan efek interfensi terhadap aktivitas antiplatelet dari
aspirin. Namun, masih beluma ada penelitian yang membahas mengenai interaksi
obat naproksen pada dosis dibawah 500 mg. Naproksen OTC sekarang telah
tersedia dalam dosis 220 mg. Peresepan naproksen dapad diberikan pada dosis
250, 375, dan 500 mg.

Kesimpulan

Terdapat kemungkinan interaksi farmakodinamik antara ibuprofen dan


aspirin

ketika diberikans

secara

bersamaan.

Interaksi ini dapat

mengintervensi aktivitas antiplatelet dari aspirin, jika dinilai pada level

TXB2 dan aktivitas platelet.


Implikasi klinis dari interaksi ini masih belum jelas, namun mungkin
cukup penting, mengingat efek kardioprotektif dari aspirin dapat menurun,

ketika digunakan sebagai pencegahan sekunder terhadap infark miokard.


Efek klinis negatif dari efek kardioprotektif aspirin tidak disebabkan oleh
pemberian ibuprofen, karena efek aspirin yang dikonsumsi setiap hari akan

memberikan efek jangka panjang.


Ibuprofen yang diberikan minimal 30 menit setelah pemberian aspirin
kerja cepat, atau minimal 8 jam sebelum mengkonsumsi aspirin kerja
cepat, dikatakan tidak memberikan efek penekanan terhadap aktivitas antiplatelet dari aspirin.

25 | P a g e

The American Journal of Cardiology

Daftar Pustaka

1. Gossel TA. OTC NSAIDs: New Considerations and Options in Treating


Osteoarthritis Pain in the Pharmacy Setting. New Hyde Park, New York: The
CE Solution.

26 | P a g e

The American Journal of Cardiology

2. American College of Rheumatology Ad Hoc Group on Use of Selective and


Nonselective Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs. Recommendations for use
of selective and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs: an
American College of Rheumatology white paper. Arthritis Rheum
2008;59:1058 1073.
3. Singh G, Fort JG, Goldstein JL, Levy RA, Hanrahan PS, Bello AE, AndradeOrtega L, Wallemark C, Agrawal NM, Eisen GM, Stenson, WF,
Triadafilopoulos G; SUCCESS-I Investigators. Celecoxib versus naproxen and
diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-I study. Am J Med
2006;119:255266.
4. Bombardieri S, Cattani P, Ciabattoni G, Di Munno O, Pasero G, Patrono C,
Pinca E, Pugliese F. The synovial prostaglandin system in chronic
inflammatory arthritis: differential effects of sterioidal and nonsterioidal antiinflammatory drugs. Br J Pharmacol 1981;73:893 901.
5. Peplow PV. Properties and actions of non-steroidal anti-inflammatory drugs,
including their effects on prostaglandin and macromolecular synthesis.
Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 1988;33:239 252.
6. Farkouh ME, Greenberg BP. An evidence-based review of the cardiovascular
risks of nonstreroidal anti-inflammatory drugs. Am J Cardiol 2009;103:1227
1237.
7. Gladding PA, Webster MWI, Farrell HB, Zeng ISL, Park R, Ruijne N. The
antiplatelet effect of six non-steroidal anti-inflammatory drugs and their
pharmacodynamic interaction with aspirin in healthy volunteers. Am J Cardiol
2008;101:1060 1063.
8. Gurbel PA, Bliden KP, DiChiara J, Newcomer J, Weng W, Neerchal NK,
Gesheff T, Chaganti SK, Etherington A, Tantry US. Evaluation of dose-related
effects of aspirin on platelet function: results from the Aspirin-Induced Platelet
Effect (ASPECT) study. Circulation 2007; 115:3156 3164.
9. Scheiman J. Balancing risks and benefits of cyclooxygenase-2 selective
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterol Clin North Am
2009;38:305314.
10. Antman EM, Bennett JS, Daugherty A, Furberg C, Roberts H, Taubert KA.
Use of nonsteroidal antiinflammatory drugs: an update for clinicians: a
scientific statement from the American Heart Association. Circulation
2007;115:1634 1642.
11. Burke A, Smyth E, FitzGerald GA. Analgesic-antipyretic agents:
pharmacotherapy of gout. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. The

27 | P a g e

The American Journal of Cardiology

Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York, New York:


McGraw-Hill, 2006:671715.
12. Huerta C, Castellsague J, Valas-Lorenzo C, Garca Rodrguez LA.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general
population. Am J Kidney Dis 2005;45:531539.
13. Moyad MA. Review of potential risk factors for kidney (renal cell) cancer.
Semin Urol Oncol 2001;19:280 293.
14. Solomon DH, Avorn J, Sturmer T, Glynn RJ, Mogun H, Schneeweiss S.
Cardiovascular outcomes in new users of coxibs and nonsteroidal
antiinflammatory drugs: high risk subgroups and time course of risk. Arthritis
Rheum 2006;54:1378 1389.
15. Graham DJ, Campen D, Hui R, Spence M, Cheetham C, Levy G, Shoor S,
Ray WA. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in
patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs: nested casecontrol study. Lancet
2005;365:475 481.
16. Haag MDM, Bos MJ, Hofman A, Koudstaal PJ, Breteler MMB, Stricker BHC.
Cyclooxygenase selectivity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk
of stroke. Arch Intern Med 2008;168: 12191224.
17. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day
R, Ferraz MB, Hawkey CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ, for the
VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med
2000;343:1520 1528.
18. Levesque LE, Brophy JM, Zhang B. The risk for myocardial infarction with
cyclooxygenase-2 inhibitors: a population study of elderly adults. Ann Intern
Med 2005;142:481 489.
19. Kerr DJ, Dunn JA, Langman MJ, Smith JL, Midgley RS, Stanley A, Stokes
JC, Julier P, Iveson C, Duvvuri R, McConkey CC, for the VICTOR Trial
Group. Rofecoxib and cardiovascular adverse events in adjuvant treatment of
colorectal cancer. N Engl J Med 2007;357: 360369.
20. Mamdani M, Juurlink DN, Lee DS, Rochon PA, Kopp A, Naglie G, Austin
PC, Laupacis A, Stukel TA. Cyclo-oxygenase-2 inhibitors versus nonselective non-steroidal anti-inflammatory drugs and congestive heart failure
outcomes in elderly patients: a population-based cohort study. Lancet
2004;363:17511756.

28 | P a g e

The American Journal of Cardiology

21. Crofford LJ, Lipsky PE, Brooks P, Abramson SB, Simon LS, Van de Putte
LBA. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase- 2
inhibitors. Arthritis Rheum 2000;43:4 13.
22. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A,
Makuch R, Eisen G, Agrawal NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent
JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS. Gastrointestinal toxicity with
celecoxib vs. nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and
rheumatoid arthritis: the CLASS study: a randomized controlled trial. JAMA
2000;284:12471255.
23. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomized
trials of antiplatelet treatment. I: prevention of cardiovascular death, MI and
stroke by prolonged antiplatelet therapy in different categories of patients.
BMJ 1994;308:81106.
24. Eidelman RS, Herbert PR, Weisman SM, Hennekens CH. An update on
aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease. Arch Intern Med
2003;163:2006 2010.
25. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC, Cucchiara AJ, DeMarco S, Tournier
B, Vyas SN, FitzGerald GA. Cyclooxygenase inhibitors and the antiplatelet
effects of aspirin. N Engl J Med 2001;345:1809 1817.
26. Targownik LE, Metge CJ, Leung S, Chateau DG. The relative efficacies of
gastroprotective strategies in chronic users of nonsteroidal anti-inflammatory
drugs. Gastroenterology 2008;134:937944.
27. Oitate M, Hirota T, Koyama K, Inoue S, Kawai K, Ikeda T. Covalent binding
of radioactivity from 14 C rofecoxib, but not 14 C celecoxib or 14 C CS-706,
to the arterial elastic of rats. JPET 2006;34:1417 1422.
28. Oitate M, Hirota T, Takahashi M, Murai T, Miura S, Senoo A, Hosokawa T,
Oonishi T, Ikeda T. Mechanism for covalent binding of rofecoxib to elastin of
rat aorta. JPET 2007;320:11951203.
29. Steffel J, Hermann M, Greutert H, Gay S, Luscher TF, Ruschitzka F, Tanner
FC. Celecoxib decreases endothelial tissue factor expression through
inhibition of c-jun terminal NH 2 kinase phosphorylation. Circulation
2005;111:16851689.
30. Chandrasekharan NV, Dai H, Roos LT, Evanson NK, Tomsik J, Elton TS,
Simmons DL. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by
acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and
expression. Proc Natl Acad Sci U S A 2002;99:13926 13931.

29 | P a g e

The American Journal of Cardiology

31. Botting RM. Mechanism of action of acetaminophen: is there a


cyclooxygenase 3? Clin Infect Dis 2000;31:8202 8210.
32. Flower RJ, Vane JR. Inhibition of prostaglandin synthetase in brain explains
the anti-pyretic activity of paracetamol (4-acetamidophenol).\ Nature
(London) 1972;240:410411.
33. Laine L, White WB, Rostom A, Hochberg M. COX-2 selective inhibitors in
the treatment of osteoarthritis. Semin Arthritis Rheum 2007;38:165187.
34. Hogestatt ED, Jnsson BA, Ermund A, Andersson DA, Bjrk H, Alexander JP,
Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM. Conversion of acetaminophen to the
bioactive N-acyphenolamine AM404 via fatty acid amide hydrolasedependent arachidonic conjunction in the nervous system. J Biol Chem
2005;280:2140521412.
35. Solomon SD, Pfeffer MA, McMurray JJ, Fowler R, Finn P, Levin B, Bernard
Levin, Eagle C, Hawk E, Lechuga M, Zauber AG, Bertagnolli MM, Arber N,
Wittes J, for the APC and PreSAP Trial Investigators. Effect of celecoxib on
cardiovascular events and blood pressure in two trials for the prevention of
colorectal adenomas. Circulation 2006;114:1028 1035.
36. Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, Anderson
WF, Zauber AG, Hawk E, Bertagnolli MM, Arber N, for the Adenoma
Prevention With Celecoxib (APC) Study Investigators. Cardiovascular risk
associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention.
N Engl J Med 2005;352:10711080.
37. ADAPT Research Group. Cardiovascular and cerebrovascular events in the
randomized, controlled Alzheimers Disease Anti-Inflammatory Prevention
Trial (ADAPT). PLoS Clin Trials 2006;1:e33.
38. Moskowitz RW. Osteoarthritis: simple analgesics versus nonsteroidal antiinflammatory drugs. J Rheumatol 2001;28:932934.
39. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K,
Lines C, Riddell R, Morton D, Lanas A, Konstam MA, Baron JA, for the
Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx (APPROVe) Trial Investigators.
Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma
chemoprevention trial. N Engl J Med 2005; 352:10921102.
40. Cox ER, Frisse M, Behm A, Fariman KA. Over-the-counter pain reliever and
aspirin use within a sample of long-term cyclooxygenase 2 users. Arch Intern
Med 2004;164:12431246.

30 | P a g e

The American Journal of Cardiology

41. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, Cannuscio CC, Mandl LA, Manson JE,
Stampfer MJ, Curhan GC. Cardiovascular morbidity and mortality in women
associated with rheumatoid arthritis. Circulation 2003;107:13031307.
42. Hippisley-Cox J, Coupland C. Risk of myocardial infarction in patients taking
cyclo-oxygenase-2 inhibitors or conventional non-steroidal anti-inflammatory
drugs: population based nested case-control analysis. BMJ 2005;330:1366
1342.
43. Cannon CP, Curtis SP, FitzGerald GA, Krum H, Kaur A, Bolognese JA, Reicin
AS, Bombardier C, Weinblatt ME, van der Heijde D, Erdmann E, Laine L, for
the MEDAL Steering Committee. Cardiovascular outcomes with etoricoxib
and diclofenac in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis in the
Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-Term (MEDAL)
programme: a randomised comparison. Lancet 2006;368:17711781.
44. Farkouh ME, Kirshner H, Harrington RA, Ruland SD, Verheugt FWA,
Schnitzer TJ, Burmester GR, Mysler E, Hochberg MC, Doherty M, Ehrsam
E, Gitton X, Krammer G, Mellein B, Gimona A, Matchaba P, Hawkey CJ,
Chesebro JH. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the
Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET),
cardiovascular outcomes: randomised controlled trial. Lancet 2004;364:675
684.
45. Roumie CL, Mitchel EF Jr, Kaltenbach L, Arbogast PG, Gideon P, Griffin
MR. Nonaspirin NSAIDs, cyclooxygenase 2 inhibitors, and the risk for
stroke. Stroke 2008;39:20372045.
46. Bak S, Andersen M, Tsiropoulous I, Garcia Rodriguez LA, Hallas J,
Christensen K, Gaist D. Risk of stroke associated with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a nested case-control study. Stroke 2003; 34:379 386.
47. White WB. Defining the problem of treating the patient with hypertension and
arthritis pain. Am J Med 2009;122:S3S9.
48. Clive DM, Stoff JS. Renal syndromes associated with nonsteroidal
antiinflammatory drugs. N Engl J Med 1984;310:563572.
49. Whelton A, Hamilton CW. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs: effects on
kidney function. J Clin Pharmacol 1991;31:588 598.
50. Harris RC, Breyer MD. Arachidonic acid metabolites and the kidney. In:
Brenner BM, ed. Brenner and Rectors The Kidney. 7th ed. St. Louis,
Missouri: W. B. Saunders, 2004:727761.

31 | P a g e

The American Journal of Cardiology

51. Evans JM, McGregor E, McMahon AD, McGilchrist MM, Jones MC, White
G, McDevitt DG, MacDonald TM. Non-steroidal anti-inflammatory drugs
and hospitalization for acute renal failure. Q J Med 1995;88:551557.
52. Perez Gutthann S, Garca Rodrguez LA, Raiford DS, Duque Oliart A, Ris
Romeu J. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and the risk of
hospitalization for acute renal failure. Arch Intern Med 1996;156: 24332439.
53. Griffin MR, Yared A, Ray WA. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and acute
renal failure in elderly persons. Am J Epidemiol 2000;151: 488496.
54. Hermann M, Camici G, Fratton A, Hurlimann D, Tanner FC, Hellerman JP,
Fiedler M, Thiery J, Neidhart M, Gay RE, Gay S, Lscher TF, Ruschitzka F.
Differential effects of selective cyclooxygenase-2 inhibitors on endothelial
function in salt-induced hypertension. Circulation 2003;108:2308 2311.
55. Whelton A, White WB, Bello AE, Puma JA, Fort JG, SUCCESS-VII
Investigators. Effects of celecoxib and rofecoxib on blood pressure and
edema in patients _65 years of age with systemic hypertension and
osteoarthritis. Am J Cardiol 2002;90:959 963.
56. White WB, Schnitzer TJ, Fleming R, Duquesroix B, Beekman M. Effects of
the cyclooxygenase inhibiting nitric oxide donator naproxcinod versus
naproxen on systemic blood pressure in patients with osteoarthritis. Am J
Cardiol 2009;104:840845.
57. Gilslason GH, Rasmussen JN, Abildstrom SZ, Schramm TK, Hansen ML,
Fosbol EL, Sorenson R, Folke F, Buch P, Gadsboll N, Rasmussen S, Poulsen
HE, Kber L, Madsen M, Torp-Pedersen C. Increased mortality and
cardiovascular mortality associated with use of nonsteroidal antiinflammatory drugs in chronic heart failure. Arch Intern Med 2009;169:141
149.
58. Whelton A, Schulman G, Wallemark C, Drower EJ, Isakson PC, Verburg KM,
Geis S. Effects of celecoxib and naproxen on renal function in the elderly.
Arch Intern Med 2000;160:14651470.
59. Beck CH. Changes in renal function with aging. Clin Geriatr Med
1998;14:199 209.
60. Brater DC. Anti-inflammatory agents and renal function. Semin Arthritis
Rheum 2002;32:S33S42.
61. Cohen SM, Shirai T, Steineck G. Epidemiology and etiology of premalignant
and malignant urothelial changes. Scand J Urol Nephrol Suppl
2000;205:105115.

32 | P a g e

The American Journal of Cardiology

62. Graham GG, Graham RI, Day RO. Comparative analgesia, cardiovascular and
renal effects of celecoxib, rofecoxib, and acetaminophen (paracetamol). Curr
Pharm Des 2002;2:10631075.
63. Zhang J, Ding EL, Song Y. Adverse effects of cyclooxygenase 2 inhibitors on
renal and arrhythmia events: meta-analysis of randomized trials. JAMA
2006;296:1619 1632.
64. Garcia Rodriguez LA, Jick H. Risk of upper gastrointestinal bleeding and
perforation associated with individual non-steroidal anti-inflammatory drugs.
Lancet 1994;343:769 772.
65. Hennekens CH, Dyken ML, Fuster V. Aspirin as a therapeutic agent in
cardiovascular disease: a statement for healthcare professionals from the
American Heart Association. Circulation 1997;96:2751 2753.
66. United States Preventive Services Task Force. Aspirin for the prevention of
cardiovascular disease: U.S. Preventive Services Task Force recommendation
statement. Ann Intern Med 2009;150:396 404.
67. United States Preventive Services Task Force. Aspirin for the primary
prevention of cardiovascular events: an update of the evidence for the U.S.
Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2009; 150:405 410.
68. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase2. N Engl J Med 2001;345:433 442.
69. MacDonald TM, Wei L. Is there an interaction between the cardiovascular
protective effects of low-dose aspirin and ibuprofen? Basic Clin Pharmacol
Toxicol 2006;98:275280.
70. Wilner KD, Rushing M, Walden C, Adler R, Eskra J, Noveck R, Vargas R.
Celecoxib does not affect the antiplatelet activity of aspirin in healthy
volunteers. J Clin Pharmacol 2002;42:10271030.
71. Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M, Jaskowiak J, Kishel L, Strom BL. Lower
myocardial infarction risk amongst current users of nonaspirin nonsteroidal
anti-inflammatory medications [abstract]. J Am Coll Cardiol 2002;39:318A.
72. FitzGerald GA. Parsing an enigma: the pharmacodynamics of aspirin
resistance. Lancet 2003;361:573574.
73. Ray WA, Stein CM, Hall K, Daugherty JR, Griffin MR. Non-steroidal antiinflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an
observational cohort study. Lancet 2002;359:118 123.
74. Capone ML, Sciulli MG, Tacconelli S, Grana M, Ricciotti E, Renda G, Di
Gregorio P, Merciaro G, Patrignani P. Pharmacodynamic interaction of
33 | P a g e

The American Journal of Cardiology

naproxen with low-dose aspirin in healthy subjects. J Am Coll Cardiol


2005;45;12951301.
75. Rowlinson SW, Kiefer JR, Prusakiewicz JJ, Pawlitz JL, Kozak KR, Kalgutkar
AS, Stallings WC, Kurumbail RG, Marnett LJ. A novel mechanism of
cyclooxygenase-2 inhibition involving interactions with Ser-530 and Tyr-385.
J Biol Chem 2003;278:45763 45769.
76. United States Food and Drug Administration. Analysis and recommendations
for agency action regarding non-steroidal anti-inflammatory drugs and
cardiovascular risk. J Pain Palliat Care Pharmacother 2005;19:8397.
77. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the
gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use. A report of the
American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert
Consensus Documents. Circulation 2008;118:1894 1909.
78. Gislason GH, Jacobsen S, Rasmussen JN, Rasmussen S, Buch P, Friberg J,
Schramm TK, Abildstrom SZ, Kber L, Madsen M, Torp- Pedersen C. Risk
of death or reinfarction associated with use of selective cyclooxygenase-2
inhibitors and nonselective nonsteroidal antiinflammatory drugs after acute
myocardial infarction. Circulation 2006;113:2906 2913.
79. Nussmeirer NA, Whelton AA, Brown MT, Langford RM, Hoeft A, Parlow JL,
Boyce SW, Verburg KM. Complications of the COX-2 inhibitors parecoxib
and celecoxib after cardiac surgery. N Engl J Med 2005;352:10811091.
80. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, Brunner HR, Ekman S, Hansson L, Hua T,
Laragh J, McInnes GT, Mitchell L, Plat F, Schork A, Smith B, Zanchetti A,
for the VALUE Trial Group. Outcomes in hypertensive patients at high CV
risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE
randomised trial. Lancet 2004;363:2022 2031.
81. Gaziano JM. Nonnarcotic analgesics and hypertension. Am J Cardiol
2006;97(suppl):10E16E.
82. Johnson AG, Nguyen TV, Day RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs
affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med 1994;121:289 300.
83. Pope JE, Anderson JJ, Felson DT. A meta-analysis of the effects of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs on blood pressure. Arch Intern Med
1993;153:477 484.
84. White WB. Cardiovascular effects of the cyclooxygenase inhibitors.
Hypertension 2007;49:408418.
85. Chenevard R, Hrlimann D, Bchir M, Enseleit F, Spieker L, Hermann M,
Riesen W, Gay S, Gay RE, Neidhart M, Michel B, Lscher TF, Noll G,
34 | P a g e

The American Journal of Cardiology

Ruschitzka F. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in


coronary artery disease. Circulation 2003; 107:405 409.
86. Helin-Salmivaara A, Virtanen A, Vesealanin R, Gronroos JM, Klaukka T,
Idanpaan-Heikkila JE, Huupponen R. NSAID use and the risk of
hospitalization for first myocardial infarction in the general population: a
nationwide case-control study from Finland. Eur Heart J 2006;27:1657
1663.
87. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with
diabetes mellitus (position statement). Diabetes Care 2001;24(suppl):S33
S43.
88. Bakris GL, Williams M, Dworkin L, Elliott WJ, Epstein M, Toto R, Tuttle K,
Douglas J, Hsueh W, Sowers J; National Kidney Foundation Hypertension
and Diabetes Executive Committees Working Group. Preserving renal
function in adults with hypertension and diabetes: a consensus approach. Am
J Kidney Dis 2000;36:646661.
89. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of
randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial
infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71 86.
90. Sorenson HT, Mellemkjaer L, Blot WJ, Nielsen GL, Steffensen FH,
McLaughlin JK, Olsen JH. Risk of upper gastrointestinal bleeding associated
with use of low-dose aspirin. Am J Gastroenterol 2000; 95:2218 2224.
91. Chan FKL, Wong VW, Suen BY, Wu JC, Ching JY, Hung LC, Hui AJ, Sun
Leung VK, Yan Lee VW, Lai LH, Hung Wong GL, Lai Chow DK, To KF,
Leung WK, Yan Chiu PW, Lee YT, Wong Lau JY, Yuen Chan HL, Wai Ng
EK, Yiu Sung JJ. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a protonpump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very
high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet 2007;369:16211626.
92. Rahme E, Barkun AN, Toubouti Y, Scalera A, Rochon S, Lelorier J. Do
proton-pump inhibitors confer additional gastrointestinal protection in
patients given celecoxib? Arthritis Rheum 2007;57:748 755.
93. Aneja A, Farkouh ME. Adverse cardiovascular effects of NSAIDs: driven by
blood pressure, or edema? Ther Adv Cardiovasc Dis 2008; 2:53 66.
94. Schneider V, Levesque LE, Zhang B, Hutchinson T, Brophy JM. Association
of selective and conventional nonsteroidal antiiflammatory drugs with acute
renal failure: a population-based, nested casecontrol study. Am J Epidemiol
2006;164:881 889.
95. Epstein M. Aging and the kidney. J Am Soc Nephrol 1996;7:1106 1122.

35 | P a g e

The American Journal of Cardiology

96. Moore RA, Derry S, McQuay HJ, Paling J. What do we know about
communicating risk? A brief review and suggestion for contextualising
serious, but rare, risk, and the example of COX-2 selective and non-selective
NSAIDs. Arthritis Res Ther 2005;10:R20. Available at: http://arthritisresearch.com/content/10/1/R20. Accessed on April 28, 2010.
97. Scheiman JM, Fendrick AM. Summing the risk of NSAID therapy. Lancet
2007; 369:1580 1581.
98. Lauer MS. Aspirin for primary prevention of coronary events. N Engl J Med
2002;346:1468.
99. Strand V. Are COX-2 inhibitors preferable to non-selective non-steroidal antiinflammatory drugs in patients with risk of cardiovascular events taking lowdose aspirin? Lancet 2007;370:21382151.
100.McGetigan P, Henry D. Cardiovascular risk and inhibition of cyclooxygenase.
A systematic review of the observational studies of selective and nonselective
inhibitors of cyclooxygenase 2. JAMA 2006; 296:16531656.
101.McGettigan P, Han P, Jones L, Whitaker D, Henry D. Selective cox-2
inhibitors, NSAIDs and congestive heart failure: differences between new and
recurrent cases. Br J Clin Pharmacol 2008;65:927934.
102.Patrono C, Rocca B. Nonsteroidal antiinflammatory drugs: past, present, and
future. Pharmacol Res 2009;59:285289.
103.Lohmander LS, McKeith D, Svensson, O, Malmenas M, Bolin L, Kalla A,
Genti G, Szechinski J, Ramos-Remus C, for the STAR Multinational Study
Group. A randomized, placebo controlled, comparative trial of the
gastrointestinal safety and efficacy of AZD3582 versus naproxen in
osteoarthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:449456.
104.Schnitzer TJ, Kivitz AJ, Lipetz RS, Sanders N, Hee A. Comparison of the
COX-inhibiting nitric oxide donator AZD3582 and rofecoxib in treating the
signs and symptoms of osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum
2005;53:827 837.
105.United States Food and Drug Administration. Concomitant use of ibuprofen
and aspirin: potential for attenuation of the anti-platelet effect of aspirin.
Available
at:
http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/
PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/UCM161282.
pdf. Accessed on January 4, 2009.
106.Insel P. Analgesic-Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs
Employed in the Treatment of Gout. In Hardman JG, Gilman AG, Limbird

36 | P a g e

The American Journal of Cardiology

LE (eds): Goodmans & Gilmans The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,


5th ed. New York, Mcgraw-Hill, 1996:617643.
107.Lanza FL. A guideline for treatment and prevention of NSAIDinduced ulcers.
Am J Gastroenterol 1998;93:20372046.
108.Altman RD. et al: Recommendations for the medical management of
osteoarthritis of the hip and knee; 2000 update. Arthritis Rheum 2000;
43:19051915.
109.Cheema A. Should people on aspirin avoid ibuprofen? A review of the
literature. Cardiol in Review 2004;12:174 176.
110.Cryer B, Berlin RG, Cooper SA, Hsu C, Wason S. Double-blind, randomized,
parallel, placebo-controlled study of ibuprofen effects on thromboxane B2
concentrations in aspirin-treated healthy adult volunteers. Clin Ther
2005;27:185191.
111.Curtis JP, Wang Y, Portnay EL, Masoudi FA, Havranek EP, Krumholz HM.
Aspirin, ibuprofen, and mortality after myocardial infarction: retrospective
cohort study. BMJ 2003;327:1322 1333.
112.Rodriguez, LAG. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the risk of
myocardialinfarction in the general population. Circulation 2004; 109:3000
3006.
113.Hudson M, et al. Anti-inflammatory drugs are associated with a decreased
risk of recurrent acute myocardial infarction in patients on aspirin. Arthritis
Rheum 2002;46(Abstract):S617.
114.Patel TN, Goldberg KC. Use of Aspirin and Ibuprofen Compared With
Aspirin Alone and the Risk of Myocardial Infarction. Arch Intern Med
2004;164:852 856.
115.MacDonald TM, Wei L. Effect of ibuprofen on cardioprotective effect of
aspirin. Lancet 2003;361:573574.
116.Kurth T, Glynn J, Walker AM, Chan KA, Buring JE, Hennekens CH, Michael
Gaziano JM. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial
infarction by nonsteroidal antiinflammatory drugs.
Circulation
2003;108:11911195.
117.Kimmel SE, Berlin JA, Reilly M, Jaskowiak J, Kishel L, Chittams J, Strom
BL. The effects of nonselective non-aspirin non-steroidal anti inflammatory
medications on the risk of nonfatal myocardial infarction and their interaction

37 | P a g e