METABOLISME BILIRUBIN

Bilirubin adalah anion organik yang berwarna oranye dengan berat molekul
584. Asal mula bilirubin dibuat dari heme yang merupakan gabungan protoporfirin
dengan besi. Delapan puluh persen heme berasal dari perombakan sel darah merah,
sedangkan sisanya berasal dari heme-eritrosit seperti mioglobin, sitokrom, katalase
dan peroksidase serta hasil system eritropoetik yang tidak efektif. Oleh enzim
hemoksigenase, heme dirubah menjadi biliverdin yang kemudian dirubah lagi
menjadi bilirubin atas pengaruh enzim bilirubin reduktase.
Proses tersebut berlangsung di dalam jaringan sistem retikuloendotelial.
Bilirubin yang masuk ke dalam darah akan diikat oleh albumin dan dibawa ke hati.
Bilirubin ini mempunyai daya larut yang tinggi terhadap lemak dan kecil sekali
terhadap air, sehingga pada reaksi van den Bergh, zat ini harus dilarutkan dahulu
dalam akselerator seperti metanol atau etanol, oleh karena itu disebut bilirubin
indirek. Zat ini sangat toksik terutama untuk otak. Pengikatan dengan albumin
merupakan upaya tubuh untuk menyingkirkan bilirubin indirek dari tubuh dengan
segera. Daya ikat albumin-bilirubin (kapasitas ikat total) berkisar 25 mg/dl. Obat
seperti asetil salisilat, tiroksin dan sulfonamid dapat mengadakan kompetisi terhadap
ikatan ini. Bilirubin indirek mudah memasuki hepatosit berkat adanya protein
akseptor sitoplasmik Y dan Z hepatosit. Proses tersebut dapat dihambat oleh anion
organik seperti asam flavasidik, beberapa bahan kolestografik.
Didalam hepatosit bilirubin akan diikat oleh asam glukoronat yang berasal
dari asam uridin difosfoglukoronat dengan bantuan enzim glukoroni transferase.
Hasil gabungan ini larut dalam air, sehingga disebut bilirubin direk atau bilirubin
terikat (conjugated bilirubin). Selain dalam bentuk diglukoronida dapat juga dalam
bentuk ikatan monoglukoronida atau ikatan dengan glukosa, xylosa dan sulfat.
Bilirubin konjugasi dikeluarkan melalui proses yang tergantung dari energi ke dalam
sistem bilier. Bilirubin yang diekskresikan ke dalam usus akan dirubah menjadi

sterkobilin. Enzim glukoronil transferase diinduksi oleh fenobarbital. Fenobarbital

juga menambah protein aksaptor Y. estrogen dan progestin yang berasal dari ibu dan
steroid dapat menghambat konjungasi bilirubin dalam hati. Bilirubin direk atau
bilirubin konjugasi dikeluarkan melalui membran kanalikuli ke saluran empedu.
Proses ini terbatas (rate limiting process). Obat seperti klorpromazine dapat
memblokade proses ini, demikian juga adanya bendungan ekstrahepatal dan
kerusakan sel hati. Bila terjadi blockade, maka bilirubin direk akan mengalami
regurgitasi sehingga kembali ke dalam plasma.
Bilirubin direk ditampung dalam kantong empedu yang kemudian dikeluarkan
ke dalam saluran pencernaan. Di dalam saluran ini bilirubin direk akan direduksi oleh
bakteri menjadi urobilinogen. Sebagian urobilinogen akan diserap oleh usus, masuk
ke dalam darah dan selanjutnya akan dikeluarkan oleh ginjal bersama air kemih.
Bilirubin direk sebagian besar diserap oleh ileum terminal secara aktif, sebagian kecil
yang tidak diserap masuk ke dalam kolon, dirusak oleh bakteri usus menjadi bilirubin
indirek. Sebagian dari bilirubin ini diserap secara pasif oleh kolon. Melalui vena porta
bilirubin ini memasuki hati dan dikeluarkan lagi ke dalam sistem bilier (sirkulasi
enterohepatik).

METABOLISME BILIRUBIN

Metabolisme bilirubin mempunyai tingkatan sebagai berikut :

1. Produksi

Sebagian besar bilirubin terbentuk sebagai akibat degradasi hemoglobin pada

sistem retikuloendotelial (RES). Tingkat penghancuran hemoglobin ini pada neonatus
lebih tinggi dari pada bayi yang lebih tua. Satu gram hemoglobin dapat menghasilkan
35 mg bilirubin indirect. Bilirubin indirect yaitu bilirubin yang bereaksi tidak
langsung dengan zat warna diazo (reaksi Hymans van den Borgh) yang bersifat larut
dalam lemak.
2. Transportasi
Bilirubin indirect kemudian diikat oleh albumin. Sel parenkim hepar mempunyai
cara yang selektif dan efektif mengambil bilirubin dari plasma. Bilirubin ditransfer
melalui membran sel ke dalam hepatosit sedangkan albumin tidak. Di dalam sel
bilirubin akan terikat terutama pada ligandin dan sebagian kecil pada glutation S
transferase lain dan protein Z. Proses ini merupakan proses 2 arah, tergantung dari
konsentrasi dan afinitas albumin dalam plasma dan ligandin dalam hepatosit.
Sebagain besar bilirubin yang masuk hepatosit dikonjugasi dan diekskresi ke dalam
empedu. Dengan adanya sitosol hepar, ligandin mengikat bilirubin sedangkan
albumin tidak. Perberian fenobarbital mempertinggi konsentrasi ligandin dan
memberi tempat pengikatan yang lebih banyak untuk bilirubin.
3. Konjugasi
Dalam sel hepar, bilirubion kemudian dikonjugasi menjadi bilirubin
diglukoronide walaupun ada sebagian kecil dalam bentuk monoglukoronide.
Glukoronil transferase merubah bentuk monoglukoronide menjadi diglukoronide.
Ada 2 enzim yang terlibat dalam sintesis bilirubin digluronide. Pertama-tama ialah
uridin difosfat glukoronidase transferase (UPDG :T) yang mengkatalisa
pemebentukan bilirubin monoglukoronide. Sintesis dan ekskresi diglukoronide terjadi
di membran kanalikulus. Isomer bilirubin yang dapat membentuk ikatan hidrogen
seperti bilirubin natural IX dapat diekskresi langsung ke empedu tanpa konjugasi
miusalnya isomer yang terjadi sesudah terapi sinar (isomer foto).
3

4. Ekskresi
Sesudah konjugasi bilirubin ini menjadi bilirubin direct yang larut dalam air dan
dieksresi dengan cepat ke sistem empedu kemudian ke usus. Dalam usus bilirubin ini
tidak diabsorbsi, sebagian kecil bilirubin direct dihidrolisis menjadi bilirubin indirect
dan direabsorbsi. Siklus ini disebut siklus enterohepatik.
Pada neonatus karena aktivitas enzim B glukoronidase yang meningkat, bilirubin
direk banyak yang tidak diubah menjadi urobilin. Jumlah bilirubin yang terhidrolisa
menjadi bilirubin indirek meningkat dengan terabsorbsi sehingga sirkulasi
enterohepatik pun meningkat.

5. Metabolisme bilirubin pada janin dan neonatus

Pada likuor amnii yang normal dapat ditemukan bilirubin pada kehamilan 12
minggu, kemudian menghilang pada kehami1an 36-37 minggu. Pada inkompatibilitas
darah Rh., kadar bilirubin dalam cairan amnion dapat dipakai untuk menduga
beratnya hemolisis. Peningktan bilirubin amnii juga terdapat pada obstruksi usus
fetus. Bagaimana bilirubin sampai ke likuor amnii betum diketabui dengan jetas,
tetapi kemungkinan besar melalui mukosa saluran nafas dan saluran cerna.
Produksi bilirubin pada fetus dan neonatus diduga sama besamya tetapi
kesanggupan hepar mengambil bilirubin dari sirkutasi sangat terbatas. Demikian
kesanggupannya untuk mengkonjugasi. Dengan demikian hampir semua bilirubin
pada janin dalam bentuk bilirubin indirek dan mudah mclalui plasenta ke sirkulasi ibu
dan diekskresi oleh hepar ibunya. Dalam keadaan fisiologis tanpa gejala pada hampir
semua neonatus dapat terjadi kumulasi bilirubin indirek sampai 2 mg%. Hal ini
menunjukkan bahwa ketidakmampuan fetus mengolah bilirubin berlanjut pada masa
neonatus. Pada masa janin haI ini diselesaikan oleh hepar ibunya, tetapi pada masa
neonatus haI ini berakibat penumpukan bilirubin dan disertai gejala ikterus.

Pada bayi baru lahir karena fungsi hepar betum matang atau bila terdapat
gangguan dalam fungsi hepar akibat hipoksia, asidosis atau bila terdapat kekurangan
enzim glukoronil transferase atau kekurangan glukosa, kadar bilirubin indirek dalam
darah dapat meninggi. Bilirubin indirek yang terikat pada albumin sangat tergantung
pada kadar albumin dalam serum. Pada bayi kurang bulan biasanya kadar albuminnya
rendah sehingga dapat dimengerti bila kadar bilirubin indirek yang bebas itu dapat
meningkat dan sangat berbahaya karena bilirubin indirek yang bebas inilah yang
dapat melekat pada sel otak. lnilah yang menjadi dasar pencegahan 'kernicterus'
dengan pemberian albumin atau plasma. Bila kadar bilirubin indirek mencapai 20 mg
% pada umumnya kapasitas maksimal pengikatan bilirubin oleh neonatus yang
mempunyai kadar albumin normal tetah tercapai.

Gambar : metabolisme bilirubin pada neonates