TERAPI AWAL GLUKOKORTIKOID HIRUP UNTUK

MENCEGAH BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA

CYNTHIA H. COLE, M.D., M.P.H., THEODORE COLTON, SC.D., BHAVESH L. SHAH,
M.D.,
SORAYA ABBASI, M.D.,BRENDA L. MACKINNON, R.N.C., SERKALEM DEMISSIE,
M.P.H.,
AND IVAN D. FRANTZ, III, M.D.

ABSTRAK
Latar belakang. Keamanan dan kemanjuran terapi hirup glukokortikoid untuk asma
mendorong penggunaannya pada bayi untuk mencegah bronchopulmonary dysplasia. Kami
menguji hipotesis bahwa terapi yang dilakukan sejak awal dengan menggunakan
glukokortikoid hirup dapat mengurangi frekuensi terjadinya bronchopulmonary dysplasia
pada bayi prematur.
Metode. Kami melakukan percobaan acak beclomethasone hirup atau placebo pada
253 bayi, dengan usia 3 sampai 14 hari, yang lahir sebelum gestasi 33 minggu dan memiliki
berat badan 1250 gram ke bawah saat kelahiran, yang membutuhkan terapi ventilasi.
Beclomethasone diberikan dengan dosis yang dikurangi secara berkala, dari 40 hingga 5 g
per kilogram berat badan per hari, selama empat minggu. Hasil akhir utamanya adalah
bronchopulmonary dysplasia pada usia 28 hari. Hasil akhirsekunder meliputi
bronchopulmonary dysplasia pada usia postmenstrual 36 minggu, perlunya terapi
glukokortikoid sistemik, perlunya terapi bronchodilator, durasi pemberian bantuan
pernapasan, dan kematian.
Temuan. Seratus dua puluh tiga bayi diberi beclomethasone, dan 130 lainnya diberi
placebo. Frekuensi terjadinya bronchopulmonary dysplasia tidak jauh berbeda pada dua grup
tersebut: 43 persen pada grup beclomethasone dan 45 persen pada grup placebo pada
kelompok usia 28 hari, dan 18 persen pada grup beclomethasone dan 20 persen pada grup
placebo pada kelompok usia 36 minggu setelah usia postmenstrual. Pada kelompok usia 28
hari, bayi yang mendapatkan terapi glukokortikoid sistemik di grup beclomethasone lebih
sedikit daripada di grup placebo (resiko relatif, 0,6; 95 persen interval keyakinan, 0,4 hingga
1,0) dan ventilasi mekanis (resiko relatif, 0,8; 95 persen interval keyakinan, 0,6 hingga 1,0).
Kesimpulan. Terapi beclomethasone yang diberikan sejak awal tidak mencegah
terjadinya bronchopulmonary dysplasia namun mempengaruhi menurunnya tingkat
penggunaan terapi glukokortikoid sistemik dan ventilasi mekanis. (N Engl J Med
1999;340:1005-10.)
1999, Massachusetts Medical Society.
Bronchopulmonary dysplasia adalah kelainan pulmonary kronis yang biasanya
terjadi pada bayi prematur yang mengalami kesulitan bernapas dan memerlukan oksigen
suplemental dan bantuan ventilasi. Pathogenesis dari bronchopulmonary dysplasia ditentukan
oleh banyak faktor yang sayangnya tidak dipahami secara menyeluruh, yang meliputi luka
paru-paru akut dan kronis yang disertai dengan inflamasi, fibrosis, dan remodeling. 1 Bantuan
ventilasi dan suplemen oksigen yang terus-menerus diberikan mempengaruhi terjadinya
inflamasi dan luka pada paru-paru. Bayi yang sudah menderita bronchopulmonary dysplasia
ataupun yang masih memiliki resiko saja seringnya dirawat dengan pemberian terapi
glukokortikoid sistemik. Meta-analisis terbaru dari terapi glukokortikoid sistemik pada bayi
premature, yang diberikan selama dua minggu sejak kelahiran, menyimpulkan bahwa terapi
ini mengurangi resiko terjadinya bronchopulmonary dysplasia. 2 Meski terdapat bukti
1

meningkatnya kerja pulmonary jangka pendek,2-8 tidak ditemukan adanya konsensus

mengenai penggunaan awal terapi glukokortikoid sistemik, karena mempertimbangkan efek
lanjutannya pada tumbuh kembang paru-paru dan sistem organ lainnya.9
Dorongan utama pengembangan terapi glukokortikoid dengan aerosol adalah demi
mengurangi kebutuhan terhadap terapi glukokortikoid sistemik yang memiliki efek samping
tambahan pada orang dewasa dan anak-anak yang mengalami inflamasi saluran pernapasan,
seperti asma. Terapi glukokortikoid hirup telah berhasil mencapai tujuan ini, sekaligus
memberikan efek terapi anti-asma yang efektif.10-12 Karena keamanan dan kemanjurannya
pada orang dewasa dan anak-anak, terapi glukokortikoid hirup semakin banyak digunakan
untuk perawatan bronchopulmonary dysplasia pada bayi yang baru lahir.9 Kami mendesain
percobaan untuk menguji hipotesis bahwa pemberian glukokortikoid sejak awal dengan
penghirupan pada bayi prematur dapat mengurangi terjadinya bronchopulmonary dysplasia
dan memiliki efek samping yang sedikit.
Subyek Studi
Studi yang dilakukan adalah percobaan acak, buta-ganda, terkontrol oleh placebo, dan
tidak berpusat, yang telah disetujui oleh dewan review institusi dari tiga pusat yang
berpartisipasi di dalamnya. Subyek studinya adalah bayi yang baru berusia 3 sampai 14 hari
yang memiliki resiko tinggi mengalami bronchopulmonary dysplasia karena lahir prematur
(usia gestasi tidak lebih dari 33 minggu dan berat badan saat lahir kurang dari atau sama
dengan 1250 gram) dan membutuhkan ventilasi mekanis. Mereka yang dipilih adalah yang
lahir antara Oktober 1993 hingga April 1997, dan tentunya dengan seizin orang tua mereka.
Bayi-bayi tersebut kemudian tidak lagi diikutsertakan dalam studi ini apabila terbukti
mengalami sepsis akut (berdasarkan diagnosis klinis, atau hasil tes darah, cairan
cerebrospinal, ataupun urin), intoleransi terhadap glukosa (konsentrasi glukosa darah, > 120
mg per desiliter [6,7 mmol per liter]), hipertensi (tekanan darah sistolik, > 100 mm Hg),13
enterokolitis nekrotis (berdasarkan data fisik dan radiografis), 14 gangguan fungsi renal
(konsentrasi serum kreatinin > 2,1 mg per desiliter [186 mol per liter] dan jumlah urin < 0,3
ml per kilogram berat badan per jam selama 24 jam pengawasan), gangguan fungsi hati
(konsentrasi serum alanin aminotransferase >108 U per liter atau serum aspartat
aminotransferase > 150 U per liter)15, gangguan congenital mayor, atau telah mendapatkan
terapi glukokortikoid sistemik sebelumnya.
Catatan kaki: Dari Department of Pediatrics, Floating Hospital for Children diNew
England Medical Center dan Tufts University School of Medicine,Boston (C.H.C.,
B.L.M., I.D.F.); Department of Epidemiology and Biostatistics, Boston University School
of Public Health, Boston (T.C.,S.D.); Division of Newborn Medicine, Baystate Medical
Center ChildrensHospital dan Tufts University School of Medicine, Springfield, Mass.
(B.L.S.); dan Division of Neonatology, Pennsylvania Hospital, Philadelphia(S.A.).
Pencetakan alamat dapat dimintakan pada Dr. Cole di New England Medical Center, Box
84, 750 Washington St., Boston, MA 02111, atau ke emailcynthia.cole@es.nemc.org.

730 bayi yang

diperiksa
294 yang memenuhi
syarat

256 yang mengikuti

studi
253 mendapatkan studi
pengobatan

7 meninggal. 1
membatalkan
partisipasi.
4 meninggal. 8
membatalkan
partisipasi

436 tidak memenuhi syarat untuk

percobaan. 332 di antaranya (76%)
memerlukan ventilasi mekanis. 104
lainnya (24%) tidak memenuhi syarat
Perizinan ditolak bagi 35 bayi. Tidak
diberikan untuk 3 lainnya.
3 tidak mendapatkan studi pengobatan. (2
mengalami sepsis, 1 sudah pernah
mendapatkan terapi glukokortikoid
sistemik )

123
mendapatkan
beclomethason

130
mendapatkan
placebo

115 diteliti pada

usia 28 hari
untuk BPD

121 diteliti pada

usia 28 hari untuk
BPD

103 diteliti pada

usia 36 minggu
postmenstrual
untuk BPD

116 diteliti pada

usia 36 minggu
postmenstrual
untuk BPD

7 meninggal. 2
membatalkan
partisipasi.
1 meninggal. 4
membatalkan
partisipasi.

Figur 1. Rangkuman pemeriksaan, pengambilan data, dan analisis pada bayi untuk
Bronchopulmonary Dysplasia (BPD) pada usia 28 hari dan postmenstrual 36 minggu.
Bayi-bayi yang ikut serta dalam studi diacak menurut tempat studi, jenis kelamin,
berat badan saat lahir (900 gram atau >900 gram), dan tingkat keparahan penyakit
pulmonary-nya (indeks oksigenasi [fraksi oksigen dikali rata-rata tekanan udara dikali 100,
dibagi separuh tekanan dari oksigen arterial], 5 atau <5). Data dari masing-masing pusat
memberikan jadwal acak ke apotik di tiap pusat studi.
Protokol Studi
Beclomethasone dipropionat (Beclovent, Allen dan Hansbury, Glaxo Welcome) dan
inhaler placebo dosis-meter yang berisi 42 g per aktuasi didapatkan dari pabrik penyedia
obat-obatan. Beclomethasone atau placebo didapatkan dari inhaler dosis-meter yang
memiliki ruang pegangan yang dapat dikendalikan (Acrochamber, Monaghan Medical) yang
ditempatkan di antara kantung anesthesia dan saluran endotrakea bayi. Prosedur pemberian
distandarkan dengan merujuk kepada teknik ventilasi dan prosedur aktuasi untuk inhaler
dosis-meter (5 hirupan cepat setelah aktuasi pada kecepatan 40 kali hirup napas per menit;
satu menit di antara aktuasi, dengan aliran gas 7 liter per menit; tekanan pernapasan puncak
15 hingga 20 mm Hg; dan tekanan pernapasan terakhir 5 mm Hg). Untuk bayi yang tidak lagi
memerlukan ventilasi mekanis selama masa perawatan ini, obat untuk studi diberikan lewat
prosedur yang sama melewati saluran endotrakea di faring.
Protokol ini berlangsung selama empat minggu masa perawatan. Metode untuk
menghitung jumlah aktuasi yang diberikan per hari pada tiap bayi sama antara kelompok
beclomethasone dan placebo, dan didasarkan pada dosis obat yang telah ditentukan, berat
badan bayi, dan jumlah obat penelitian yang keluar dari saluran endotrakea: dosis yang
ditentukan (dalam microgram per kilogram per hari) dikali berat badan (dalam kilogram)
dibagi jumlah obat penelitian yang keluar dari saluran endotrakea (dalam microgram per
3

aktuasi) disamakan dengan jumlah total aktuasi per hari. Dosis rata-rata dari beclomethasone
yang keluar lewat saluran endotrakea adalah 1,7 g per aktuasi (4 persen per dosis aktuasi),
sebagaimana telah diukur pada penelitian-penelitian sebelumnya, in vitro. Dosis harian yang
telah ditentukan dihitung sekitar 40 g per kilogram per hari untuk satu minggu pertama, 30
dan 15 g per kilogram per hari selama minggu kedua dan ketiga, dan 10 hingga 5 g per
kilogram per hari di minggu keempat.
Terapi glukokortikoidsistemik dapat diinisiasikan dengan persetujuan dokter yang
menangani tiap bayi apabila si bayi memerlukan oksigen suplemental yang lebih banyak
daripada batas dasar selama kurang lebih lima hari dan sudah mendapatkan obat penelitian
minimum selama tujuh hari. Apabila terapi glukokortikoid sistemik sudah diinisiasikan,
perawatan menggunakan obat penelitian dihentikan dan bayi tetap dipantau
perkembangannya untuk evaluasi hasil akhir.
Radiograf dada yang didapatkan ketika bayi sudah menginjak usia 28 hari dan
postmenstrual 36 minggu kemudian diperiksa oleh seorang radiologis yang tidak ikut dalam
studi ini, sehingga tidak mengetahui bahwa bayi sedang dalam proses evaluasi. Skor
radiograf dihitung menggunakan sistem Edwards,16 dengan skor 3 ke atas dianggap abnormal.
Terdapat reproduksibilitas sedang dari interpretasi observer berdasarkan 16 radiograf yang
dipilih acak (rata-rata [SE] nilai kappa, 0,40,2; P=0,03).
Pengukuran Hasil Akhir
Pengukuran hasil akhir yang utama adalah frekuensi dari bronchopulmonary
dysplasia, yang didefinisikan sebagai radiograf dada yang abnormal dan bergantung pada
oksigen suplemental selama 28 hari sejak hari kelahiran. Pengukuran hasil akhir sekunder
adalah bronchopulmonary dysplasia pada usia postmenstrual 36 minggu, yang didefinisikan
sebagai radiograf dada abnormal dan bergantung pada oksigen suplemental pada usia
tersebut. Poin sekunder lainnya adalah durasi dari bantuan pernapasan yang diberikan
(oksigen, ventilasi mekanis, dan tekanan saluran udara positif yang diberikan berkelanjutan);
perlunya terapi glukokortikoid sistemik, diuretic, atau bronchodilator; frekuensi kebocoran
udara; dan kematian. Pengukuran hasil lainnya meliputi pertumbuhan, tekanan darah,
konsentrasi gula darah, infeksi sistemik dan kolonisasi tracheal-aspirate, durasi perawatan,
diagnosis klinis dari enterokolitis nekrotis, pendarahan gastrointestinal, retinopathy dari
kelahiran prematur, katarak, pendarahan intracranial, dan leukomalasia periventrikular.
Analisis Statistik
Kami membandingkan tiap kelompok studi dan data hasil akhirnya dengan
menggunakan t-tes non-pasangan untuk variabel yang berkelanjutan dan chi-square atau tes
Fisher untuk variabel kategorial. Kami menggunakan tes rank-sum Wilcoxon non-parametrik
apabila data yang ditemukan tidak terdistribusi dengan normal. Kami menggunakan ekuasi
estimasi yang tergeneralisasi untuk menganalisis variabel hasil akhir dikotomus
daripengukuran yang berulang (contoh, terapi bronchodilator dan diuretic) dan analisis
model-campuran untuk variabel hasil akhir yang berkelanjutan dari pengukuran yang
berulang (contoh, tekanan darah dan nilai gula darah). Analisis variasi digunakan untuk
membandingkan perubahan pada berat badan dan panjang badan antar grup. Semua tes
statistik yang dilakukan bersifat dua-sisi.
Dewan pengawasan data dan keamanan meminta satu analisis interim dari 125 bayi
yang menginjak usia 28 hari dalam penelitian ini. Menurut aturan pengawasan data oleh LanDeMets,17 tidak terdapat adanya perbedaan yang signifikan saat ini (P=0,20), oleh karena itu
penelitian dapat dilanjutkan.

TEMUAN
Jumlah bayi yang diperiksa kemudian berpartisipasi dalam penelitian ini dapat dilihat
pada Figur 1. Tiga bayi tidak diikutsertakan dalam analisis sebab memiliki sepsis klinis (dua)
atau mulai menerima terapi glukokortikoid sistemik (satu) sebelum menerima obat penelitian
apapun. Tidak ada perbedaan signifikan pada mortalitas kumulatif di antara grup usia 28 hari
(6 persen di kelompok beclomethasonedan 5 persen di kelompok placebo, P=0,92) dan grup
usia postmenstrual 36 minggu (9 persen di kelompok beclomethasone dan 6 persen di
kelompok placebo, P=0,40). Jumlah bayi yang memenuhi syarat untuk analisis
bronchopulmonary dysplasia pada usia 28 hari dan postmenstrual 36 minggu adalah 236 dan
219. Dasar ciri-ciri dari kedua kelompok tidak jauh berbeda, dengan pengecualian ras atau
etnis grup garis keturunan ibu (Tabel 1). Rata-rata usia bayi (SD) pada saat penelitian
dimulai adalah 5,73,4 hari untuk kelompok beclomethasone dan 5,42,9 hari untuk
kelompok placebo. Seratus dua puluh dari 123 bayi di kelompok beclomethasone (98 persen)
dan 127 dari 130 bayi di kelompok placebo (98 persen) diikutsertakan dalam penelitian ini
pada usia 3 dan 7 hari.
Tujuh puluh satu persen dari bayi-bayi tersebut mendapatkan obat penelitian, paling
tidak 90 persen dari dosis yang telah ditentukan untuk mereka. Sebagian lain dari mereka
mendapatkan obat penelitian kurang dari 90 persen dari dosis seharusnya karena harus segera
memulai terapi glukokortikoid sistemik (55 bayi), meninggal (14 bayi), dan alasan-alasan lain
(4 bayi).
Hasil Akhir Pengamatan Sistem Pernapasan
Frekuensi terjadinya bronchopulmonary dysplasia baik pada usia bayi 28 hari atau
postmenstrual 36 minggu tidak jauh berbeda pada kedua grup (Tabel 2). Namun demikian,
lebih sedikit bayi yang berada di grup beclomethasone yang mendapatkan terapi
glukokortikoid sistemik pada usia 28 hari (17 persen, dibandingkan dengan 29 persen di grup
placebo; P=0,03) dan pada usia postmenstrual 36 minggu (36 persen, dibandingkan dengan
48 persen di grup placebo, P=0,05). Probabilitas bayi yang menerima terapi glukokortikoid
sistemik dalam selang waktu mulai kelahiran sampai usia 28 hari di grup beclomethasone
lebih kecil 51 persen daripada yang berada di grup placebo, dilihat dari usia gestasi, faktor
glukokortikoid antenatal, dan indeks oksigenisasi yang terkontrol (resiko relative, 0,5; 95
persen interval keyakinan, 0,3 sampai 0,9) (Fig. 2).
Tabel 1. DASAR CIRI-CIRI BAYI
PADA GRUP BECLOMETHASONE DAN PLACEBO.*
CIRI-CIRI
BECLOMETHASON
E (N=123)
Berat badan saat lahir (gram)
800193
Berat badan saat lahir 900 gram (%)
71
Usia gestasi (minggu)
262
Jenis kelamin laki-laki (%)
51
Lebih dari satu gestasi (%)
26
Ras atau kelompok etnis ibu (%)
41
Kulit putih
28
Kulit hitam
7
Asia
15
Hispanik
9
Lain-lain
Usia saat berpartisipasi dalam penelitian (hari)
5,73,4

PLACEBO
(N=130)
802189
70
262
53
28
54
31
2
11
2
5,42,9
5

Faktor glukokortikoid antenatal (%)

Indeks oksigenasi
Sindrom gangguan pernapasan (%)
Terapi surfaktan (%)
*Nilai kurang-lebih sebagai rata-rata SD
P=0,03 untuk semua kategori ras dan kelompok etnis

77
3,73,1
100
95

68
4,13,8
99
97

Jumlah bayi yang mendapatkan ventilasi mekanis di grup beclomethasone jauh lebih
sedikit dibandingkan di grup placebo pada kelompok usia 28 hari, meskipun hal yang sama
tidak terjadi pada kelompok usia postmenstrual 36 minggu (Tabel 2). Bayi yang berada pada
grup beclomethasone cenderung membutuhkan suplai oksigen suplemental dan ventilasi
mekanis yang lebih sebentar daripada mereka yang berada di grup placebo (berdasarkan
hari), meskpun perbedaannya tidak signifikan secara statistik (Tabel 3). Di kelompok
beclomethasone, lebih sedikit bayi mendapatkan terapi bronchodilator selama waktu
postmenstrual 36 minggu (kemungkinan rasio, 0,6; 95 persen interval keyakinan, 0,4 sampai
1,0; P=0,04), namun tidak untuk terapi diuretic (kemungkinan rasio, 0,8; 95 persen interval
keyakinan, 0,6 sampai 1,1; P=0,16). Efek dari terapi beclomethasone pada bronchopulmonary
dysplasia dan mortalitas tidak berbeda berdasarkan berat badan saat lahir ataupun indeks
oksigenisasi.
Tabel 2. TERJADINYA BRONCHOPULMONARY DYSPLASIA, PENGGUNAAN
TERAPI GLUKOKORTIKOID SISTEMIK, DAN PERLUNYA VENTILASI MEKANIS
PADA USIA 28 HARI DAN POSTMENSTRUAL 36 MINGGU PADA GRUP
BECLOMETHASONE DAN PLACEBO
HASIL AKHIR
BECLOMETHASONE PLACEBO NILA
RESIKO
I P*
RELATIF
(95% CI)
jumlah/total jumlah evaluasi (%)
Pada usia 28 hari
Bronchopulmonary
50/115 (43)
55/121 (45)
0,76
1.0 (0.71.3)
dysplasia
Terapi glukortikoid
21/123 (17)
37/129 (29)
0,03
0.6 (0.41.0)
sistemik
Ventilasi mekanis
55/115 (48)
75/120 (62)
0,02
0.8 (0.61.0)
Pada usia
postmenstrual 36
minggu
Bronchopulmonary
19/103 (18)
23/116 (20)
0,80
0.9 (0.51.6)
dysplasia
Terapi glukokortikoid
44/123 (36)
62/129 (48)
0,05
0.7 (0.61.0)
sistemik
Ventilasi mekanis
6/104 (6)
11/118 (9)
0,32
0.6 (0.21.6)
*Tes chi-square digunakan untuk perbandingan statistik
CI menunjukkan interval keyakinan
Hasil Akhir Klinis Lain
6

Probabilitas Kumulatif

Tidak terdapat perbedaan di antara dua kelompok penelitian dalam hal frekuensi
infeksi sistemik atau kolonisasi trakea oleh jamur atau bakteri. Di kelompok placebo,
dibandingkan dengan kelompok beclomethasone, rata-rata konsentrasi gula darahnya lebih
tinggi; perbedaan ini signifikan secara statistik namun tidak secara klinis, setelah adanya
penyesuaian terapi glukokortikoid sistemik. Tidak ada perbedaan signifikan antar grup
mengenai rata-rata tekanan darah sistolik atau diastolik, perubahan berat atau panjang badan,
atau frekuensi terjadinya retinopathy kelahiran prematur, katarak, pendarahan intercranial,
leukomalasia periventrikular, enterokolitis necrotis, atau pendarahan gastrointestinal, setelah
adanya penyesuaian terapi glukokortikoid sistemik (Tabel 4).

Usia (Hari)
Figur 2. Probabilitas Penerimaan Terapi Glukokortikoid Sistemik di Kelompok
Beclomethasone dan Placebo Selama 28 Hari Pertama Setelah Kelahiran, Berdasarkan
Analisis Regresi Cox dengan Kontrol Terhadap Usia Gestasi, Faktor Glukokortikoid
Antenatal, dan Indeks Oksigenasi
DISKUSI
Kami tidak menemukan adanya perbedaan pada terjadinya bronchopulmonary
dysplasia di usia 28 hari maupun usia postmenstrual 36 minggu pada bayi prematur yang
diberikan terapi beclomethasone hirup ataupun placebo. Namun demikian, terapi
beclomethasone terbukti mengurangi kebutuhan terapi glukokortikoid sistemik dan
bronchodilator, dan lebih sedikit bayi yang mendapatkan beclomethasone memerlukan
ventilasi mekanis pada usia 28 hari. Meningkatnya penggunaan terapi glukokortikoid
sistemik pada kelompok placebo tidak begitu berpengaruh pada perbedaan antar grup dalam
hal bronchopulmonary dysplasia dan hasil akhir pengamatan sistem pernapasan lainnya.Jika
saja terapi glukokortikoid sistemik tidak diperbolehkan hingga usia 28 hari, perbedaan yang
muncul antar grup mungkin bisa lebih signifikan. Keputusan kami untuk memperbolehkan
terapi glukokortikoid sistemik pada pasien sudah sesuai secara klinis maupun etis. Kami
membahas pengaruh potensial yang membaurkan misklasifikasi radiograf pada pengukuran
hasil akhir utama kami dengan membandingkan grup studi menggunakan proporsi bayi yang
mendapatkan oksigen suplemental pada usia 28 hari dan postmenstrual 36 minggu tanpa
kriteria radiografis. Tidak ada perbedaan yang ditemukan di antara grup studi.
Pada percobaan yang lebih kecil dengan bayi yang telah mengalami
bronchopulmonary dysplasia, terapi glukortikoid hirup terbukti mengurangi kebutuhan akan
terapi glukokortikoid sistemik dan bronchodilator, meningkatkan fungsi pulmonary,
memfasilitasi penyapihan akan ventilasi mekanis dan oksigen suplemental . 18-21 Laporan ini
juga menyatakan tidak adanya efek merugikan dari terapi glukokortikoid hirup, meski Linder
et al.22 mendeskripsikan hipertropi lidah pada tiga bayi yang kemungkinan disebabkan oleh
7

glukokortikoid hirup bertahan selama satu hingga dua bulan. Tidak adanya efek merugikan
jangka pendek pada percobaan kami memang melegakan, namun hanya relevan pada regimen
yang kami gunakan. Kovacs et al.23 menemukan bahwa bayi yang mendapatkan terapi awal
dexamethasone selama tiga hari kemudian terapi budesonida nebuli selama 18 hari cenderung
tidak membutuhkan terapi glukokortikoid tambahan, daripada bayi yang mendapatkan
placebo namun tidak mengalami penurunan dalam bronchopulmonary dysplasia.
Kami memilih untuk membandingkan beclomethasone dengan placebo, alih-alih
terapi glukokortikoid sistemik, karena terapi sistemik yang dilakukan sejak awal dianggap
eksperimental dan tidak sesuai standar perawatan pada waktu studi ini dirancang.
Satu batasan yang dimiliki oleh penelitian hirup, termasuk penelitian ini, adalah
ketidakpastian dosis pemberian obat dan deposisis dari paru-paru pasien. Beberapa faktor
mempengaruhi pemberian aerosol dan deposisi, termasuk di antaranya adalah ukuran partikel,
alat pemberian obat dan teknik penggunaannya, dan ada atau tidaknya intubasi. 24-33 Perkiraan
dosis yang diberikan hanya berlaku pada teknik, kondisi, dan sistem yang digunakan.
Meskipun kami berhasil mencapai manfaat dalam hal hasil akhir fungsi pulmonary, ada
kemungkinan bahwa bronchopulmonary dysplasia tidak mampu dicegah secara keseluruhan
karena deposisi glukokortikoid yang tidak mencukupi di area sistem pernapasan bagian
bawah. Dalam penelitian-penelitian pada hewan dan satu penelitian pada bayi manusia, dosis
aerosol yang berhasil diberikan biasanya kurang dari 5 persen dari yang seharusnya. 24,25,31-33
Perkiraan dosis yang berhasil kami berikan (ditinjau dari 40 sampai 5 g per kilogram
per hari)relative tinggi jika dibandingkan dengan dosis yang dihirup dalam terapi perawatan
pada pasien asma dewasa dan anak-anak (0,5 hingga 3,2 g per kilogram per hari).
Keputusan untuk memberikan obat penelitian melalui saluran endotrakea yang berada di
faring bayi yang tidak lagi memerlukan ventilasi mekanis sebelum protocol penghirupan
selesai didasarkan pada hasil in vitro kami, yang menunjukkan bahwa pemberian aerosol
melalui masker wajah tidak dapat diukur. Deposisi beclomethasone yang lebih sedikit lebih
bisa diperkirakan lewat pharyngeal daripada intratracheal, meski adaptasi ini lebih optimal
diberikan pada bayi yang tidak lagi memerlukan ventilasi mekanis.
Tabel 3. Durasi Terapi Oksigen Suplemental, Ventilasi Mekanis, dan Perawatan Pada
Kelompok Beclomethasone dan Placebo
HASIL AKHIR
BECLOMETHASON
PLACEBO
NILAI
E
P*
nilai tengah hari (persentil 25, 75)
Durasi dari terapi oksigen suplemental 62 (32, 88)
72 (45, 99)
0,11
Durasi dari ventilasi mekanis
26 (15, 43)
37 (17, 48)
0,09
Lama perawatan
92 (69, 113)
99 (73, 116)
0,19
*Tes rank-sum Wilcoxon digunakan untuk perbandingan kelompok
Tabel 4. HASIL AKHIR KLINIS LAIN DI KELOMPOK BECLOMETHASONE DAN
PLACEBO.*
HASIL AKHIR
BECLOMETHASONE
PLACEBO
Gula darah --- mg/dl
932
982
Tekanan darah --- mm Hg
651
651
Sistolik
381
371
Diastolik
Pertumbuhan sejak hari pertama penelitian
hingga hari ke-29
8

26317
27615
Berat badan (gram)
2,70,3
2,70,2
Panjang badan (cm)
Retinopathy kelahiran premature --- jumlah
93 (76)
100 (77)
(%)
64
74
Tahap 2
29
26
>Tahap 2
16
10
Terapi
0
1
Katarak
Pendarahan intracranial --- jumlah (%)
46 (37)
49 (38)
31
38
Tingkat 1 atau 2
15
11
Tingkat 3 atau 4
Leukomalasia periventrikular --- jumlah (%)
8 (7)
7 (5)
Enterokolitis nekrotis --- jumlah (%)
15 (12)
26 (20)
Pendarahan gastrointestinal --- jumlah (%)
1 (1)
3 (2)
*Nilai kurang-lebih adalah rata-rata SE, disesuaikan untuk terapi glukokortikoid
sistemik
Untuk mengkonversi nilai gula ke milimol per liter, dikali 0,05551
P=0,01
Kami menyimpulkan bahwa terapi awal glukokortikoid hirup pada bayi prematur
yang memiliki resiko mengalami bronchopulmonary dysplasia, terbukti menurunkan
kebutuhan akan terapi tambahan glukokortikoid sistemik dan bronchodilator dan ventilasi
mekanis pada usia 28 hari.
Catatan kaki: Didukung oleh dana dari National Heart, Lung, and Blood Institute(U01
HL49803), Food and Drug Administration (FD-R-000917),dan National Institutes of
Health (General Clinical Research Centergrant M01-RR00054). GlaxoWellcome
menyediakan beclomethasone dan placebo. Aerochambers disediakan oleh Monaghan
Medical Corporation.

DAFTAR PUSTAKA
1. Pierce MR, Bancalari E. The role of inflammation in the pathogenesis
of bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1995;19:371-8.
2. Bhuta T, Ohlsson A. Systematic review and meta-analysis of early postnatal
dexamethasone for prevention of chronic lung disease. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed 1998;79:F26-F33.
3. Yeh TF, Torre JA, Rastogi A, Anyebuno MA, Pildes RS. Early postnatal
dexamethasone therapy in premature infants with severe respiratory distress
syndrome: a double-blind, controlled study. J Pediatr 1990;117:27382.
4. Sanders RJ, Cox C, Phelps DL, Sinkin RA. Two doses of early intravenous
dexamethasone for the prevention of bronchopulmonary dysplasia in
babies with respiratory distress syndrome. Pediatr Res 1994;36:122-8.
5. Durand M, Sardesai S, McEvoy C. Effects of early dexamethasone therapy
on pulmonary mechanics and chronic lung disease in very low birth
weight infants: a randomized, controlled trial. Pediatrics 1995;95:584-90.
6. Rastogi A, Akintorin SM, Bez ML, Morales P, Pildes RS. A controlled
trial of dexamethasone to prevent bronchopulmonary dysplasia in surfactanttreated infants. Pediatrics 1996;98:204-10.
7. Yeh TF, Lin YJ, Hsieh WS, et al. Early postnatal dexamethasone therapy
for the prevention of chronic lung disease in preterm infants with respiratory
distress syndrome: a multicenter clinical trial. Pediatrics 1997;100:
715-6. abstract.
8. Tapia JL, Ramirez R, Cifuentes J, et al. The effect of early dexamethasone
administration on bronchopulmonary dysplasia in preterm infants
with respiratory distress syndrome. J Pediatr 1998;132:48-52.
9. Cole CH, Frantz ID III. Role of postnatal steroids for neonatal chronic
lung disease. In: Hansen TN, McIntosh N, eds. Current topics in neonatology
number 2. London: W.B. Saunders, 1997:256-80.
10. Beclovent (beclomethasone dipropionate, USP) inhalation aerosol for
oral inhalation only. In: Physicians desk reference. 51st ed. Montvale, N.J.:
Medical Economics, 1997:1063-5.
11. Barnes PJ, Pedersen S. Efficacy and safety of inhaled corticosteroids in
asthma: report of a workshop held in Eze, France, October 1992. Am Rev
Respir Dis 1993;148:S1-S26.
12. Beclomethasone dipropionate 240 mcg/actuation inhalation aerosol
(Becloforte). Clinical investigator brochure. Research Triangle Park, N.C.:
Glaxo, February 1990.
13. Tan KL. Blood pressure in very low birth weight infants in the first 70
days of life. J Pediatr 1988;112:266-70.
14. Bell MJ, Ternberg JL, Feigin RD, et al. Neonatal necrotizing enterocolitis:
therapeutic decisions based upon clinical staging. Ann Surg 1978;
187:1-7.
15. Greene MG, ed. The Harriet Lane handbook: a manual for pediatric
house officers. 12th ed. St. Louis: Mosby-Year Book, 1991:378-9.
16. Edwards DK. Radiology of hyaline membrane disease, transient tachypnea
10

of the newborn, and bronchopulmonary dysplasia. In: Farrell PM,

ed. Lung development: biological and clinical perspectives. Vol. 2. Neonatal
respiratory distress. New York: Academic Press, 1982:47-89.
17. Lan KKG, DeMets DL. Discrete sequential boundaries for clinical trials.
Biometrika 1983;70:659-63.
18. Yuksel B, Greenough A. Randomised trial of inhaled steroids in preterm
infants with respiratory symptoms at follow up. Thorax 1992;47:910-3.
19. Cloutier MM. Nebulized steroid therapy in bronchopulmonary dysplasia.
Pediatr Pulmonol 1993;15:111-6.
20. LaForce WR, Brudno DS. Controlled trial of beclomethasone dipropionate
by nebulization in oxygen- and ventilator-dependent infants.
J Pediatr 1993;122:285-8.
21. Arnon S, Grigg J, Silverman M. Effectiveness of budesonide aerosol in
ventilator-dependent preterm babies: a preliminary report. Pediatr Pulmonol
1996;21:231-5.
22. Linder N, Kuint J, German B, Lubin D, Loewenthal R. Hypertrophy
of the tongue associated with inhaled corticosteroid therapy in premature
infants. J Pediatr 1995;127:651-3.
23. Kovacs L, Davis GM, Faucher D, Papageorgiou A. Efficacy of sequential
early systemic and inhaled corticosteroid therapy in the prevention of
chronic lung disease of prematurity. Acta Paediatr 1998;87:792-8.
24. Fok TF, Monkman S, Dolovich M, et al. Efficiency of aerosol medication
delivery from a metered dose inhaler versus jet nebulizer in infants
with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Pulmonol 1996;21:301-9.
25. Grigg J, Arnon S, Jones T, Clarke A, Silverman M. Delivery of therapeutic
aerosols to intubated babies. Arch Dis Child 1992;67:25-30.
26. Everard ML. Aerosol delivery in infants and young children. J Aerosol
Med 1996;9:71-7.
27. OCallaghan C. Delivery systems: the science. Pediatr Pulmonol Suppl
1997;15:51-4.
28. OCallaghan C, Lynch J, Cant M, Robertson C. Improvement in sodium
cromoglycate delivery from a spacer device by use of an antistatic lining,
immediate inhalation, and avoiding multiple actuations of drug. Thorax
1993;48:603-6.
29. OCallaghan C. Particle size of beclomethasone dipropionate produced
by two nebulisers and two spacing devices. Thorax 1990;45:109-11.
30. Fardy CH, Silverman M. Aerosol therapy in the newborn. In: Neonatal
respiratory diseases. Vol. 6. No. 2. 1996. (Newton, Pa.: Associates in
Medical Marketing.)
31. Salmon B, Wilson NM, Silverman M. How much aerosol reaches the
lungs of wheezy infants and toddlers? Arch Dis Child 1990;65:401-3.
32. Arnon S, Grigg J, Nikander K, Silverman M. Delivery of micronized
budesonide suspension by metered dose inhaler and jet nebulizer into a
neonatal ventilator circuit. Pediatr Pulmonol 1992;13:172-5.
33. OCallaghan C, Hardy J, Stammers J, Stephenson TJ, Hull D. Evaluation
of techniques for delivery of steroids to lungs of neonates using a rabbit
model. Arch Dis Child 1992;67:20-4.

11