BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

Definisi
Pada tahun 1925, Cooley dan Lee pertama kali menggambarkan bentuk anemia
berat yang terjadi pada awal kehidupan yang disertai dengan splenomegali dan
perubahan tulang. Tahun 1932, George H. Whipple dan William L. Bradford
mempublikasikan temuan patologis pada penyakit ini. Whipple menyebutnya
thalassic anemia dan menyingkatnya menjadi thalassemia, berasal dari talassa
yang berarti laut, karena awalnya penyakit ini ditemukan di daerah Mediteranian.
(williams)
Talasemia merupakan kelompok penyakit yang diakibatkan kelainan produksi
globin yang diturunkan. Kondisi ini merupakan bagian dari spektrum penyakit
yang disebut sebagai hemoglobinopati yang secara umum dapat dikelompokkan
menjadi dua tipe umum. Kategori pertama merupakan kondisi anemia sel sabit,
yang berasal dari perubahan struktural rantai globin yang diturunkan. Hemoglobin
abnormal tersebut fungsinya kurang efisien dan dipecahkan lebih cepat
dibandingkan hemoglobin dewasa normal lainnya. Kategori kedua adalah
talasemia, yang terdiri dari defek kecepatan sintesis dari satu atau lebih rantai
globin yang akhirnya menyebabkan ketidakseimbangan produksi rantai globin,
eritropoiesis yang tidak efektif, hemolisis, dan berbagai derajat anemia. (williams)
Epidemiologi
Terdapat lebih dari 200 mutasi talasemia . Lebih dari 20 alel diketahui
berpengaruh terhadap 80% kasus talasemia di seluruh dunia; dan 3% populasi
seluruh dunia memiliki gen talasemia . Di Asia Tenggara, 5-10% populasi
memiliki gen talasemia . Di Amerika Serikat, sekitar 2000 orang diketahui
menderita talasemia . (nelson). Sekitar 1,1% pasangan di seluruh dunia berisiko

memiliki anak dengan penyakit hemoglobin, dan 2,7 per 1000 konsepsi menderita
penyakit ini. (who)
Klasifikasi
Patofisiologi
Kurangnya jumlah (+) atau ketidakadaan (0) rantai globin beta menyebabkan
kelebihan relatif dari rantai globin alfa yang mengendap di prekursor eritroid di
sumsum tulang, menyebabkan kematian prematur dari sel-sel sumsum tulang
sehingga terjadi eritropoiesis yang tidak efektif. Derajat kurangnya rantai globin
ditentukan oleh mutasi gen globin beta yang terletak pada kromosom 11.
Hemolisis perifer yang berkontribusi terhadap anemia tidak terlalu menonjol pada
talasemia mayor dibandingkan talasemia intermediet, dan terjadi ketika rantai
globin alfa yang tidak larut menginduksi kerusakan membran eritrosit. Anemia
menstimulasi produksi eritropoietin tetapi ekspansi sumsum tulang tidak efektif,
menyebabkan deformitas tulang. Anemia yang berlangsung lama dan berat serta
peningkatan gerakan eritropoetik juga menyebabkan hepatospenomegali dan
eritropoiesis ekstrameduler. (orphanet journal)
Manifestasi Klinis
Bayi penderita talasemia mayor tampil normal selayaknya bayi lainnya saat lahir.
Anemia biasanya terjadi selma beberapa bulan pertama kehidupan dan semakin
bertambah berat. Bayi-bayi ini mengalami gagal tumbuh dan dapat mengalami
gangguan makan, serangan demam, diare, dan gejala gastrointestinal lainnya.
Sebagian besar bayi yang menderita talasemia homozigot transfusion-dependent
timbul gejala pada tahun pertama kehidupan. Onset yang lebih lama memberi
kesan bahwa kondisi tersebut merupakan bentuk intermediet talasemia .
Perjalanan penyakit pada masa kanak-kanak hampir sepenuhnya bergantung
terhadap transfusi darah yang adekuat. Gambaran anemia Cooley yang khas
menggambarkan bahwa kadar hemoglobin normal relatif dapat diperptahankan
dengan transfusi darah rutin. Jika transfusi darah adekuat dapat dilaksanakan,
anak-anak dapat tumbuh da berkembang secara normal tanpa tanda fisik yang

abnormal. Beberapa komplikasi dari penyakit ini terjadi pada masa kanak-kanak.
Masalah muncul karena kelebihan besi akibat eritropoiesis yang tidak efektif dan
akibat transfusi darah yang berulang. Kelebihan ini muncul pada awal dekade
pertama. Anak-anak ang diterapi dengan agen kelasi besi yang adekuat dapat
berkembang secara normal, meskipun beberapa dari mereka tetap berperawakan
pendek.
Anak-anak yang tidak mendapatkan transfusi adekuat akan muncul tanda khas
anemia Cooley. Tulang tengkorak yang menonjol dan pertumbuhan berlebihan
daerah maksila menyebabkan wajah mongoloid. Perubahan ini dihubungkan
dengan gambaran radiologis yang khas ada tulang tengkorak, tulang panjang, dan
tangan. Diploe melebar, disertai dengan gambaran hair on end atau sun ray
dan trabekulasi pada tulang panjang dan falang. Deformitas tulang yang mencolok
dapat terlihat. Hepar dan lien membesar, serta terjadi peningkatan pigmentasi
kulit. Tanda-tanda kondisi hipermetabolik seperti demam, penurunan massa otot,
dan hiperurisemia dapat terjadi.
Diagnosis (orphanet journal)
Diagnosis klinis
Talasemia mayor biasanya dicurigai pada bayi usia kurang dari 2 tahun dengan
anemia

mikrositer

yang

berat,

disertai

dengan

ikterus

ringan

dan

hepatosplenomegali. Talasemia intermedia muncul pada usia yang lebih tua

dengan manifestasi klinis serupa yang lebih ringan. Karier biasanya asimptomatik,
tetapi terkadang dapat terjadi anemia ringan
Diagnosis Hematologi
Indeks Eritrosit
Indeks eritrosit menunjukkan anemia mikrositer. Talasemia mayor ditandai
dengan penurunan Hb (< 7 g/dL), MCV > 50 dan < 70 fL, serta MCH > 12 dan <
20 pg. Talasemia intermediet ditandai dengan kadar Hb antara 7-10 g/dL, MCV
antara 50-80 fL, dan MCH antara 16-24 pg. Talasemia minor ditandai dengan
penurunan MCV da MCH, disertai dengan peningkatan kadar HbA2.

Apusan Darah Tepi

Gambaran apusan darah tepi menunjukkan perubahan morfologi eritrosit

(mikrositosis,

hipokromia,

anisositosis,

poikilositosis,

dan

eritrosit

bernukleasi, misalnya eritroblas). Jumlah eritroblas tergantung dari derajat

anemia dan meningkat drastis setelah splenektomi

Karier talasemia menunjukkan perubahan morfologi eritrosit yang lebih
ringan. Umunya tidak ditemukan eritroblas.

Analisa Hemoglobin Kuantitatif dan Kualitatif

Analisa hemoglobin dilakukan dengan elektroforesis asetat selulosa dan DE-52
mikrokromatografi/ HPLC yang dapat mengidentifikasi jumlah dan jenis
hemoglobin. Pola hemoglobin pada pasien talasemia beta bervariasi tergantung
dari jenisnya. Pada pasien talasemia 0, tidak ditemukan HbA, sementara HbF
merupakan 92-95% dari total Hb. Pada homozigot talasemia +

dan +/0

komponen HbA berkisar antara 10-30$ sementara HbF 70-90%. HbA2 bervariasi
pada homozigot talasemia beta dan meningkat pada talasemia beta minor.
Elekroforesis Hb dan HPLC juga dapat mendeteksi hemoglobinopati lainnya yang
berhubungan dengan talasemia beta.
Diagnosis Banding

Anemia sideroblastik
Anemia diseritropoietik kongenital

Tatalaksana
Satu-satunya terapi yang tersedia bagi anak-anak talasemia adalah transfusi darah
rutin. Terapi kelasi besi juga diberikan untuk mencegah kelebihan besi, juga
splenektomi pada kasus hipersplenisme.
Transfusi
Anak-anak dengan talasemia dengan kadar hemoglobin yang terkontrol antara
9,5-14 g/dL dapat tumbuh dan berkembang secara normal. Anak-anak ini tidak

mengalami komplikasi tulang dari talasemia. Transfusi sebaiknya tidak dimulai

terlalu awal, dan sebaiknya dilakukan hanya ketika kadar hemoglobin terlalu
rendah dan berdampak terhadap perkembangan normal. Jika transfusi dimulai
terlalu awal, talasemia intermedia dapat terlewat, dan anak akan ditransfusi yang
sebenarnya tidak perlu. Transfusi darah biasanya diberikan tiap 4 minggu dengan
rawat jalan. Untuk mencegah reaksi transfusi, dapat digunakan washed, filtered,
atau frozen red cells sehingga komponen sel darah putih dan plasma protein
hilang.
Kelasi besi
Setiap anak yang ditransfusi berkala akan mengalami kelebihan besi dan dapat
meninggal akibat siderosis pada miokardium. Oleh karena itu, anak-anak yang
mendapat transfusi berkala harus diberikan kelasi besi saat usia 2-3 tahun.
Meskipun banyak agen kelasi oral, saat ini deferoxamine merupakan obat satusatunya yang terbukti memberikan nilai jangka panjang bagi terapi talasemia.
Obat ini paling baik diberikan dalam 8-12 jam melalui pump-driven infusion ke
jaringan subkutan melalui dinding anterior abdomen. Terapi kelasi sebaiknya
dimulai saat kadar feritin serum mencapai kurang lebih 1000 mcg/dL. Pada
prakteknya, kadar ini biasanya muncul setelah transfusi ke 12-15. Dosis awal
yang biasa diberikan adalah 20 mg/kg selama 5 malam per minggu. Beberapa
bukti

dan

opini

mengindikasikan

bahwa

askorbat

dapat

mencetuskan

miokardiopati pada pasien-pasien ini apabila diberikan sebelum infus deferoxamin

dimulai. Pada pasien yang mengalami kelebihan besi berat, khususnya pada
pasien dengan komplikasi jantung atau endokrin, simpanan besi dalam tubuh
dapat dikurangi dengan infus deferoxamine intravena kontinyu dengan dosis
hingga 50 mg/kgBB.
Deferoxamine memiliki efek samping yang bermacam-macam. Komplikasi
biasanya adalah eritema lokal dan nodul subkutan yang nyeri pada tempat infus
dan pada kasus yang sangat jarang dapat terjadi reaksi alergi berat. Reaksi ini
dapat dikontrol dengan pemberian 5-10 mg hidrokortison pada infus. Hal yang

penting dikhawatirkan adalah toksisitas neurosensori yang dilaporkan pada 30%

kasus. Toksisitas menyebabkan hilangnya pendengaran frekuensi tinggi yang
dapat menjadi simptomatik. Pada bebrapa kasus, toksisitas tidak membaik dengan
pengentian obat sehingga menyebabkan hilangnya pendengaran yang permanen.
Toksisitas okular juga telah dilaporkan, dengan gejala gangguan penglihatan, buta
warna, rabun senja, dan defek lapang pandang. Pada beberapa kasus gejala dapat
membaik setelah penghentian obat. Deferoxamine dapat menyebabkan perubahan
tulang dan retardasi pertumbuhan, terkadang dihubungkan dengan nyeri tulang.
Pengukuran tubuh secara khas menunjukkan berkurangnya rasio kepala-pubis
terhadap pubis-lutut. Perubahan ini dapat dihubungkan dengan kelainan radiologis
pada kolumna vertebralis. Pada pasien-pasien ini direkomendasikan untuk
dilakukan pemeriksaan audiometri dan oftalmologi setiap 6 bulan.
Dua agen kelasi besi oral yang tersedia saat ini adalah deferiprone dan
deferasirox. Deferiprone diberikan dengan dosis 75 mg/kgBB dalam tiga dosis per
hari. Tetapi pada penelitian jangka panjang, deferiprone kurang efektif
dibandingkan desferrioxamine dalam menjaga kadar besi dalam tubuh. Pemberian
deferiprone memiliki komplikasi neutropenia dan pada beberapa kasus
agranulositosis. Oleh karena itu, pasien-pasien yang mengonsumsi obat ini
direkomendasikan untuk mendapatkan sel darah putih setiap minggu. Obat ini
juga dapat menyebabkan artritis dengan berbagai derajat.
Deferasirox diberikan dalam dosis 5-10 mg/kgBB/hari atau lebih pada pasien
dengan kelebihan besi yang berat, sama efektifnya dengan desferrioxamine dalam
menjaga kadar besi hepatik. Penelitian klinis juga menunjukkan bahwa agen ini
efektif untuk mengurangi kelebihan besi di jantung. Efek samping deferasirox
yang paling sering adalah gangguan gastrointestinal, ruam, dan peningkatan
kreatinin serum yang tidak progresif. Karena data yang menunjukkan angka
kelangsungan hidup jangka panjang pada pasien yang diterapi dengan
deferoxamine, obat ini masih menjadi pilihan pertama untuk manajemen
transfusion-dependent thalassemia.

Splenektomi sebaiknya dilakukan apabila kebutuhan transfusi per tahun (volume

RBC/kgBB/tahun) meningkat lebih dari 50%. Suplementasi asam folat mungkin
berguna. Pasien dapat mengalami defisiensi endokrin sebagai akibat kelebihan
besi. Karena risiko infeksi pneumokokus pada pasien splenektomi, spelenektomi
sebaiknya tidak dilakukan pada anak-anak usia kurang dari 5 tahun. Anak-anak
yang akan dilakukan splenektomi sebaiknya mendapatkan vaksin pneumokokus
dan diberikan penisilin oral sebagai profilaksis setelah operasi. Evaluasi defisiensi
endokrin seperti intoleransi glukosa, disfungsi tiroid, dan onset pubertas atau
tanda-tanda seks sekunder yang terlambat perlu dilakukan pada pasien talasemia.
(williams, harrison)
Anak-anak dengan talasemia berat rentan terhadap infeksi lain. Keluhan nyeri
perut, diare, dan muntah hampir selalu menandakan adanya infeksi bakteri kelas
Yersinia. Terapi empiris harus dimulai secepatnya dengan aminoglikosida atau
kotrimoksazol. Infeksi virus yang ditransmisikan melalui transfusi sering terjadi
pada beberapa populasi. Semua pasien yang ditransfusi lama harus diperiksa
untuk risiko hepatitis C, hepatitis B, dan HIV setiap tahun. (williams)
Transplantasi Stem Cell
Prognosis tergantung dari keperluan kelasi besi hingga waktu transplantasi. Kelas
I, pasien memiliki riwayat kelasi besi yang adekuat dan tidak terdapat fibrosis hati
maupun hepatomegali; kelas II pasien memiliki riwayat kelasi besi yang adekuat
disertai fibrosis hati atau hepatomegali; kelas III pasien memiliki ketiga kriteria di
atas. Di antara pasien kelas I yang melewati transplantasi pada awal penyakit,
angka kelangsungan hidup selama 5 tahun sebesar 90% dan angka bebas penyakit
selama 5 tahun sebesar 93%, dengan risiko kematian yang berhubungan dengan
prosedur sebesar 4%. Pada psien kelas II atau kelompok risiko sedang, angka
kelangsungan hidup sebesar 86% dan bebas dari penyakit sebesar 82%. Pada kelas
III atau kelompok risiko tinggi, angka kelangsungan hidup sebesar 62% dan bebas
penyakit sebesar 51%.

Perawatan Umum
Terapi talasemia memerlukan standar yang tinggi. Infeksi harus diterapi awal.
Apabila diet kurang folat, suplemen harus diberikan. Suplementasi tidak
diperlukan pada anak-anak yang diberikan regimen transfusi. Perhatian khusus
harus diberikan terhadap telinga, hidung, dan tenggorokan akibat sinusitis kronis
dan penyakit telinga tengah akibatdeformitas tulang tengkorak. Kontrol gigi
secara berkala perlu dilakukan karena anak-anak talasemia yang kurang
ditransfusi

akan

memiliki

bermacam-macam

deformitas

maksila

dan

perkembangan gigi yang buruk. Pada tahap lanjut, apabila kelebihan besi menjadi
masalah utama, mungkin diperlukan terapi pengganti endokrin. Terapi
simptomatik untuk penyakit tulang metabolik dan gagal jantung juga mungkin
diperlukan.
Prognosis
Tanpa terapi, penderita talasemia beta mayor akan mengalami kematian saat usia
5 tahun akibat infeksi dan cachexia. Terapi awal adalah transfusi darah berkala
ketika pasien mulai mengalami manifestasi klinis yang bermakna. Dengan
transfusi, angka kelangsungan hidup pasien memanjang hingga dekade kedua.
Kematian penderita diketahui akibat penyakit jantung yang terjadi pada masa
kanak-kanak atau remaja. Prognosis penderita talasemia beta mayor secara
dramatis meningkat dengan adanya terapi kelasi besi. Meksipun demikian, pasien
dependen transfusi terus mengalami akumulasi besi yang progresif. Hal ini dapat
menyebabkan kerusakan jaringan dan pada akhirnya kematian, khususnya akibat
penyakit jantung. Kemajuan dari transfusi eritrosit dan adanya regimen kelasi besi
yang baru meningkatkan angka kelangsungan hidup. Penilaian siderosis
miokardium dan pengawasan fungsi jantung dikombinasi dengan kelasi besi
intensif dapat memperbaiki prognosis jangka panjang pada pasien yang sudah
diberikan kelasi besi saat usia muda. Transplantasi sumsum tulang merupakan
satu-satunya pengobatan definitif untuk talasemia mayor saat ini. (orphanet
journal)