Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Nyeri pada sistem

muskuloskeletal

Hedi R. Dewoto
Departemen Farmakologi & Terapeutik
FKUI

z Nyeri

pada kulit, otot skelet, tulang

nyeri : persepsi subyektif respons

individual-sangat bervariasi
stimulus sama intensitas nyeri dpt berbeda

z Rasa

z Nyeri

: seringkali merupakan keluhan utama

yg membawa pasien ke dokter

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Nyeri

terutama yg sedang /berat/akut

seringkali disertai anxiety TD, berdebar,
kortisol plasma, kontraksi otot

z Nyeri

dibagi menjadi :
nyeri nosiseptif, neuropatik, dan psikogen

Nyeri nosiseptif:
terjadi bila ujung saraf sensorik pada kulit
atau organ menerima rangsangan yg
ditimbulkan oleh kerusakan jaringan akibat
stimulus mekanis, termal, kekurangan
oksigen, dan bahan kima

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Nyeri neuropatik
nyeri akibat kerusakan jaringan saraf
dpt karena: operasi, trauma, keganasan,
peny. metabolik (mis. diabetic neuropathy)
pd penderita herpes zoster

gejala : nyeri spontan, rasa terbakar/

mati rasa pd daerah tertentu
kdg: alodinia (nyeri krn sentuhan),
hiperalgesia (nyeri berlebihan)

Nyeri psikogenik : krn ggn psikologis

Mekanisme nyeri
z Dimulai

dr rangsang nyeri pd tempat kerusakan

jaringan persepsi nyeri

z serangkaian

proses fisiologis yg kompleks :

nosisepsi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Saraf sensorik terdiri dari serabut afferen

dengan diameter dan kecepatan konduksi yg
berbeda ,dan dapat bermielin atau tidak

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

A : diameter paling besar,bermielin,

memberikan respons maksimal thd
sentuhan dan/ rabaan
didapatkan > pd saraf yg menginervasi kulit

A : diameter kecil 2-5 m, bermielin

kecepatan konduksi 12-30 m/s
C : diameter 0,4-1,2 m , tidak bermielin
kecepatan konduksi 0,5-2 m/s

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Serabut

saraf A dan C
berada pada saraf yg menuju ke kulit,
somatik dalam dan visceral
umumnya memberikan respons maks.
hanya kepada stimulus noxious ( mis. :
rangsang mekanis, panas, zat kimia
iritatif) menimbulkan nyeri

z reseptor

nyeri : nociceptor

z Nociceptor

A
tersebar hampir pd semua permukaan kulit
sebagian kecil pd otot dan sendi
> sensitif thd stimulus mekanis intensitas
tinggi
sebag. thd stimulus termal

z Nociceptor

serabut C
bagian dalam kulit, di setiap jaringan
sensitif thd stimulus noxious mekanis ,
termal, kimiawi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Sensitisasi

bila stimulus kuat, berulang/ berlangsung

lama pada jaringan yg rusak / inflamasi
sensitivitas nosiseptor meningkat
hiperalgesia (primer, sekunder)
nyeri tekan
Berperan mediator inflamasi mis.:
bradikinin, prostaglandin , leukotrien
juga krn pH rendah

z Serabut

A-delta & C membawa informasi ke

SSP dg kecepatan berbeda

z Aktivasi

serabut Afirst pain: menimbulkan

sensasi nyeri yg cepat, tajam , terlokalisasi

Aktivasi serabut Csecond pain:sensasi nyeri

yg lama, nyeri tumpul, intense, menyebar

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Pada sinaps di cornu dorsalis medulla spinalis :

z Neurotransmiter

sinaptik yg disekresi oleh

serabut aferen :
glutamat : untuk nyeri ringan , yg timbul cepat
substansi P : untuk nyeri intensitas sedang/
kuat, yg timbul lambat

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Medulla spinalis
z akson

nosiseptor masuk medulla spinalis

berakhir di cornu dorsalis di daerah abu2.

Akson nosiseptor dari visceral yg masuk ke

medulla spinalis juga mempunyai jalur yg
sama dg akson nosiseptor dari kulit

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

10

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

referred pain
Aktivasi nosiseptor viseral dirasakan
dipermukaan kulit
mis. : nyeri apendisitis, awal dirasakan di
sekitar umbilikus

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

11

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Jalur nyeri ascending:

tr. spinotalamikus kontralateral yg menuju
ke talamus kontraleteral , melalui medulla, pons
dan midbrain bagian lateral
Dari talamus axon diproyeksikan ke cortex:
somatosensory: lokasi,intensitas.
cingulate gyrus dan lobus frontalis : berhub.dg
afektif atau respons emosional takut

Modulasi nyeri
Nyeri yg ditimbulkan oleh stimulus yg sama
sangat berbeda pada situasi dan individu
berbeda
z atlet

fraktur berat hanya merasakan nyeri

ringan
z saat perang prajurit tidak/ kurang merasakan
nyeri akibat injury
z Sugesti efek analgetik (Efek plasebo)

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

12

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Kuatnya

pengaruh ekspektasi dan lain faktor

psikologis thd intensitas nyeri krn sirkuit otak
dapat memodulasi aktivitas jalur yg
mentransmisi nyeri

z perhatian,

sugesti, dan obat analgesik opioid

nyeri dapat hilang

z pada

circuit di otak yg memodulasi nyeri

didapatkan reseptor opioid, juga nucleus yg
mengandung peptida opioid endogen, mis:
enkephalin dan -endorphin

z Opioid

endogen dilepaskan pada saat

operasi dan pada penderita yg mendapat
plasebo utk menghilangkan nyeri

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

13

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Sistem yg memodulasi nyeri :

z me atau menyeri.
z emosi yg kuat, stres, bakat tahan nyeri dapat
menekan nyeri
z periventricular

dan periaqueductal gray matter

di midbrain menekan proses nyeri
Input dr cortex frontalis dan hipotalamus
mengaktivasi sel2 di midbrain
mengendalikan sel2 yg mentransmisi nyeri
di medulla spinalis melalui sel2 di medulla

Nyeri muskuloskeletal
Nyeri muskuloskeletal : inflamasi / bukan
Akut: krn rangsang nosisepsi akut yg >jelas
mis.: trauma, krn tindakan
Kronik :1. Karena proses inflamasi,
kelompok penyakit rematik
2. Bukan krn inflamsi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

14

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Inflamasi muskuloskeletal , manifestasi:

bengkak , nyeri, merah, panas, dan
kekakuan
z Nyeri

muskuloskeletal kronik non inflamasi

terutama>3 bln, berhub. dgn ggn psikologis :
depresi, anxietas, ggn tingkah laku

z kdg

disebut : nyeri muskuloskelatal primer

atau idiopatik
Kdg sulit dibedakan krn inflamasi/ bukan

Sintesis dan peran

prostaglandin

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

15

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Sintesis dan peran prostaglandin

z Stimulus

fisik, kimia kerusakan sel

z mengaktifkan fosfolipase A2 hidrolisis
fosfolipid membran release asam
arachidonat
z Prostaglandin

hasil metabolisme asam

arachidonat oleh cyclooxygenase (COX)

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

16

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z PGE2,

PGI2
mensensitisasi ujung saraf aferen thd rangsang
mekaniskanis, kimia
menurunkan ambang rangsang nociceptor
mempemudah timbulnya nyeri

Obat2 penghambat COX

z Analgesik-antipiretik
z Antiinflamasi

nonsteroid (AINS)
penghambat COX nonselektif
penghambat selektif COX-2

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

17

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Analgesik-Antipiretik
ASETAMINOFEN
z Untuk nyeri ringan sampai sedang
z Tidak memiliki efek antiinflamasi yg berarti
z Inhibitor lemah COX-1 dan COX-2
Farmakokinetik
z Oral, kadar puncak :30-60 menit
z Metab. di hati. Sebagian kecil metabolitnya
z ( N-acetyl-p-benzoquione) merupakan
metabolit aktif dan toksik dosis besar dpt

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

18

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

toksik pada hati dan ginjal.

z Masa paruh 2-3 jam, relatif tdk dipengaruhi
oleh fungsi ginjal
Indikasi
Analgesik, antipiretik
Berbeda dari aspirin:
tdk memiliki efek antiinflamasi,
tdk memp. kadar asam urat, tidak
menghambat aggregasi trombosit
Lebih baik dari aspirin u/ anak dg infeksi virus

Efek samping
z Dosis terapi kadang dpt sedikit meenzim
hati, reversibel
z ggn sal. Cerna jarang terjadi , perdarahan -z pusing, disorientasi
z berbeda

dg fenasetin
Anemia hemolitik, methemoglobinemia, ggn
ginjal jarang terjadi
Dosis dewasa : 325-500 mg 4 dd.

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

19

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Dosis

>15 g dpt fatal, kematian krn hepatotoksisitas berat dg nekrosis sentriloblaris, kdg
disertai nekrosis akut tubuli ginjal.

z Dpt

juga ggn ginjal , tanpa ggn hati .

z Terapi

: suportif , dan acetylcistein yg memiliki

SH groups yg dpt menetralkan metabolit toksik

z ASPIRIN:

lih. AINS

Antiinflamasi nonsteroid (AINS)

z Menekan

tanda dan gejala inflamasi

rheumatoid artritis, osteoartritis, gangguan
muskuloskeletal (mis.terkilir, low -back pain),
gout

z Juga

memiliki efek antipiretik, analgetik

z Aspirin yg pertama kali dikenal, banyak efek
samping dikembangkan AINS lainnya

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

20

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Farmakodinamik
z Aktivtas

antiinflamasi karena menghambat

biosintesis prostaglandin

z Berbagai

AINS kmk memiliki mekanisme

kerja lainnya:
menghambat kemotaksis,
down-regulation produksi interleukin -1,
megurangi pembentukan radikal bebas

z Aspirin

mengasetilasi siklooksigenase
trombosit secara irreversibel,
Lain AINS nonselektif menghambat
reversibel

z Nonselektif:

menghambat COX-1 & COX-2

z AINS

yg sangat selektif menghambat COX-2

seperti : celecoxib, rofecoxib, valdecoxib
tidak mempengaruhi fungsi trombosit pd
dosis biasa

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

21

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Pengujian

pada darah manusia didapatkan:

Aspirin, indometasin, piroksikam agak lebih
selektif menghambat COX-1
Ibuprofen, meclofenamat : sama

z Efektivitas

penghambat selektif COX-2 sama

dengan AINS sebelumnya, sedangakn efek
samping saluran cerna nampaknya berkurang

z Penghambat

selektif COX-2 dpt

meningkatkan insidens edema dan hipertensi

Dengan derajat yg bervariasi semua AINS

z analgesik,

antiinflamasi, dan antipiretik,

z menekan inflamasi tetapi tdk dpt mengubah
perjalanan penyakit artritis
z menghambat aggregasi trombosit
(kecuali penghambat selektif COX-2)
z mengiritasi

lambung
z nefrotoksisitas & hepatoksisisitas

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

22

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Aspirin
z Asam

asetilsalisilat
z Sekarang jarang digunakan sbg antiinflamasi
digantikan mis. ibuprofen, naproksen efektif,
efek samping <
Farmakokinetik:
Cepat diabs.dlm lambung & usus kecil bag. atas.
Kadar puncak dlm plasma dlm 1-2 jam,
mengalami hidrolisis asam asetat & salisilat

Dlm darah terikat albumin. Dosis

meningkat masa paruh eliminasi
memanjang
600 mg/ hari : 3-5 jam, > 3,6 g/hari: 12-16 jam

Alkalinisasi urin meningkatkan ekskresinya

Mekanisme kerja
1. Efek antiinflamasi
Aspirin menghambat nonselektif COX-1&COX-2

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

23

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Menghambat

COX secara irreversibel

z menstabilkan lisosom,
z menghambat kemotaksis lekosit PMN dan
makrofag
Efek analgesik
sgt efektif mengurangi nyeri intensitas ringan
-sedang mel. efeknya pd inflamasi,
mgk menghambat rgs nyeri pd tingkat
subkorteks

Efek antipiretik
z Aspirin menurunkan suhu tubuh yg me,
suhu normal hanya sedikit dipengaruhi
z Mgk

mel. penghambatan COX di SSP, dan

menghambat IL-1 yg dilepaskan makrofag
selama inflamasi

Efek antitrombotik
Dosis rendah 80 mg/hari sedikit perpanjang waktu perdarahan, bila digunakan 1
minggu waktu peradarahan 2X

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

24

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Karena

penghambatan irreversible COX

antitrombotik berakhir setelah 8-10 hari

Indikasi
z analgetik, antipiretik, dan antiinflamasi
U/ nyeri intensitas ringan sampai sedang
Tdk efektif u/ nyeri viseral yg hebat
z Kombinasi dg analgesik opioid u/ nyeri kanker
z U/

artritis reumatoid,demam rematik, lain

inflamasi sendi dosis tinggi

z antitrombotik

mencegah kambuhnya transient

ischemic attack (TIA), infark miokard

Dosis : antiinflamasi > analgesik

anti inflamasi :50-75 mg/kg/hari dibagi 4 dosis
Efek samping
> ggn lambung, tukak lambung/duodeni
Kdg hepatotoksisitas, asma, rash,ggn ginjal.
Perdarahan sal.cerna atas biasanya krn gastritis erosif. 3ml/hari, dosis> banyak

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

25

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

kronis salicylism : muntah,

tinitus, pendengaran, vertigo
z Dosis>/ intoksikasi : hiperpnea, alkalosis
respiratoirasidosis metabolik
z Dosis < 2g/hari kadar asam urat
>4 g/hari kadar asam urat
z Keracunan

DIKLOFENAK
Inhibitor COX relatif nonselektif
Efk samping: sekitar 20 % penderita, tmsk ggn
GIT, perdarahan GIT, tukak lambung . Tukak
lambung lebih jarang dr beberapa AINS lain

z Dosis

150 mg/ hari dpt mengganggu aliran

darah ke ginjal dan kecepatan filtrasi
z Ggn fgs hati
z Preparat : selain oral, supositoria, preparat
u/mata, gel u/kulit
IBUPROFEN
Der. asam fenilpropionat
Sbg antiinflamasi dosis 2400 mg/hari= 4 g asp.
Sbg analgesik: dosis <, dijual bebas
Selain preparat oral, krem topikal diabs fascia,
otot, bentuk gel

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

26

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Kontraindikasi relatif :
polip hidung, angioedema, dan reaktivitas
bronkospastik thd aspirin
Mengantagonis efek antitrombotik aspirin

Efek samping
z Iritasi GIT < aspirin, rash, pruritus, tinitus,
pusing, sakit kepala
jumlah urin ,retensi cairan < indometasin
jarang: ggn hematologik(tmsk agranulositosis,
anemia aplastik) , ggn ginjal, hati

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

27

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Ketoprofen
z Derivat

asam popionat
z Menghambat COX nonselektif, dan
lipoksigenase
z Untuk artritis rematoid, osteoartritis,
dismenore, dan lain nyeri
z Efektivitas spt AINS lain
z Efek samping terutama sal. Cerna, dan SSP

Piroksikam
z Menghambat

COX nonselektif
z Kadar tinggi juga menghambat migrasi lekosit
PMN (polimorfonuklear), fungsi limfosit
z Masa paruh panjang 1 X sehari
z Untuk penyakit rematik
z Efek samping : sal. Cerna (20 %), pusing
tinitus, sakit kepala, dan rash
z Tukak peptik , perdarahan umumnya risiko
> besar dari lain AINS

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

28

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

Ketorolak
z terutama

untuk analgesik
z Mis. untuk nyeri pascaoperasi
z Pemberian >sering suntikan : IM,IV, dpt oral
z Mengurangi kebutuhan opioid 25-50 %
z Efek samping spt lain AINS, tetapi ggn ginjal
nampaknya lebih sering pd penggunaan
kronik

Penghambat selektif COX-2

selektif menghambat COX-2 menghambat
inflamasi
z < menghambat COX-1 pd gastrointestinal,
trombosit, ginjal
z>

z efek

analgesik, antipiretik, antiinflamasi sama

dg nonselektif, tetapi efek samping GIT <
z tidak menghambat aggregasi trombosit tdk
antitrombotik/ kardioprotektif spt aspirin

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

29

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

z Beberapa

studi menunjukkan meningkatnya

insidens trombosis kardiovaskuler pd
penggunaan inhibitor COX-2 spt rofecoxib

z spt

AINS non selektif dpt ggn ginjal

z Indikasi

: terutama u/ osteoartritis, artritis

rematoid
juga u/ nyeri lain mis. dismenore,
nyeri muskuloskeletal

z Contoh

: Celecoxib, rofecoxib, meloxicam

CELECOXIB
z Inhibitor sgt selektif thd COX-2, 10-20 X >
selektif dp thd COX-1
z u/ artritis rematoid, osteoartritis sama
efektif dg lain AINS
z Tukak GIT < AINS lain
z Krn sulfonamid rash
z edema, hipertensi

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

30

Hedi R Dewoto - NYERI PADA SISTEM MUSKULOSKELETAL

MELOXICAM
z Sejenis piroxicam
z Lebih menghambat COX-2 dp COX-1
tidak seselektif coxib
z U/ rematik, osteoratritis,artritis rematoid
z Efektivitas sama dg lain AINS
z Efek samping GIT < piroksikam, diclofenac,
naproxen
z Efek samping lain kurang lebih sama
z In vitro menghambat tromboksan A2, tetapi in
vivo tdk cukup kuat sebagai antitrombotik

Modul Muskuloskeletal - Desember 2006

31