Anda di halaman 1dari 7

ETIOLOGI

Terdapat tiga dasar mekanisme patofisiologi yang berkontribusi terhadap


kejadian hiperkalsemia yaitu : peningkatan absorpsi kalsium dari traktus
gastrointestinal, penurunan ekskresi kalsium ginjal, dan peningkatan resorpsi
kalsium tulang.
Hiperparatiroidisme primer
Hiperparatiroidisme primer merupakan penyebab tersering hiperkalsemia.
Didapatkan pada semua umur, lebih sering pada usia > 50 tahun. Kejadiannya
mencapai 4/100.000 populasi per tahun dan wanita tiga kali lebih sering.
Penyakit ini akibat peningkatan sekresi hormon paratiroid; tersering disebabkan
oleh adenoma kelenjar paratiroid (85%) biasanya jinak dan soliter. Penyebab
yang jarang yaitu hiperplasia keempat kelenjar paratiroid (15%) dan yang sangat
jarang adalah karsinoma kelenjar paratiroid (<1%).Patofisiologi yang mendasari
yaitu sekresi hormon paratiroid berlebihan yang berperan meningkatkan resorpsi
tulang oleh osteoklas, meningkatkan absorpsi kalsium intestinal, dan
meningkatkan reabsorpsi kalsium tubular ginjal. Sering pula dijumpai penurunan
kadar fosfat serum karena PTH menghambat reabsorpsi fosfat pada tubulus
proksimal. Umumnya hiperparatiroidisme primer asimptomatik. Peningkatan
produksi hormon paratiroid menimbulkan kelainan tulang yang disebut osteitis
fibrosa cystica, ditandai oleh resorpsi subperiosteal falang distal, kista tulang,
dan tumor coklat di tulang-tulang panjang. Batu ginjal didapatkan pada 15-20%
penderita hiperparatiroidisme, dan sebaliknya sekitar 5% penderita dengan batu
ginjal mengalami hiperparatiroidisme. Batu ginjal paling sering terbentuk dari
kalsium oksalat, dan merupakan faktor utama patogenesis hiperkalsiuria. Krisis
hiperkalsemia merupakan kasus jarang, ditandai dengan kadar kalsium
>15mg/dl dengan gejala hiperkalsemia berat. Mekanisme krisis tersebut belum
jelas, tetapi dehidrasi, penyakit penyerta, dan mungkin infark dari suatu
adenoma paratiroid pada beberapa penderita berperan.
Sindrom hiperparatiroidisme familial
Beberapa penelitian mendapatkan bahwa sekitar 10% hiperparatiroidisme
primer adalah herediter. Bentuk tersering adalah Neoplasia endokrin Multipel
(MEN) tipe I (Sindrom Wermer), 95%. Bentuk lain yaitu MEN tipe IIA (Sindrom
Sipple) dan Sindrom Rahang-hiperparatiroidisme.MEN-I disebabkan oleh mutasi
autosom dominan gen menin pada kromosom11. Ditandai oleh tumor paratiroid,
hipofisis anterior dan pankreas. MEN-IIA bersifat autosom dominan dengan
mutasi gen pada RET proto-oncogene. Ditandai dengan perkembangan
karsinoma tiroid medulare dan feokromositoma. Hiperparatiroidisme tersier
Terjadi akibat perlangsungan hiperparatiroidisme sekunder, seperti penderita
penyakit ginjal tahap akhir, defisiensi vitamin D, dan resistensi vitamin D.
Kelenjar paratiroid akan mengalami hiperplasia dan mengakibatkan sekresi
berlebihan PTH secara otonom sehingga mengakibatkan hiperkalsemia.
Intoksikasi vitamin D

Konsumsi kronik vitamin D 50-100 kali kebutuhan normal vitamin D (>50.000


100.000U/hari), mengakibatkan hiperkalsemia bermakna. Asupan vitamin D
maksimal yang direkomendasikan yaitu 2000 IU/hari. Kelebihan Vitamin D
meningkatkan absorpsi kalsium intestinal dan jika berat meningkatkan resorpsi
tulang.Pada penyerapan vitamin D (yang diubah dari 25- (OH)vitamin D di hati)
atau 25-(OH)vitamin D itu sendiri, kalsitriol terlepas dari ikatan dengan protein,
meningkatkan kadar kalsitriol bebas. Peningkatan ini menyebabkan
hiperkalsemia karena peningkatan absorpsi kalsium intestinal dan peningkatan
resorpsi tulang. Mekanisme ini terjadi pula pada pemakaian vitamin D analog
topikal, kalsipotriol, serta pemakaian pada beberapa kelainan kulit.15,19
Penyakit granulomatous
Semua penyakit granulomatous dapat menyebabkan hiperkalsemia, namun
demikian sarkoidosis paling sering dihubungkan dengan hiperkalsemia. Faktor
risiko hiperkalsemia pada sarkoidosis meliputi insufisiensi ginjal, peningkatan
asupan vitamin D, dan peningkatan paparan matahari. Peningkatan absorpsi di
saluran cerna karena tingginya kadar kalsitriol. Dilaporkan juga produksi
Parathyroid Hormonerelated Protein (PTHrP) oleh granuloma pada penderita
sarkoidosis. Bentuk granuloma dengan hiperkalsemia dihubungkan dengan
peningkatan kadar 1,25- dihidroksivitamin D. Aktivasi makrofag pada granuloma
menunjukkan hidroksilasi alfa-1 yang meningkatkan perubahan 25(OH) vitamin D
menjadi 1,25-(OH)2 vitamin D.
Malignansi hiperkalsemia humoral
Hiperkalsemia sering didapatkan pada keganasan. Malignansi hiperkalsemia
humoral adalah suatu sindrom klinik dengan peningkatan kadar kalsium akibat
sekresi faktor kalsemik oleh sel kanker. Istilah malignansi hiperkalsemia humoral
saat ini dibatasi pada hiperkalsemia akibat peningkatan produksi PTHrP.
Penderitanya diperkirakan sekitar 80% dari semua penderita hiperkalsemia pada
keganasan.8,22 Parathyroid Hormone-related Protein merupakan penyebab
hiperkalsemia pada keganasan. Protein ini memiliki 8 dari 13 asam amino
pertama yang sama dengan PTH, sehingga dapat pula mengaktifkan reseptor
PTH, mengakibatkan beberapa aksi biologiknya sama, seperti menyebabkan
hiperkalsemia, hipofosfatemia, dan peningkatan resorpsi tulang oleh osteoklas.
Perbedaannya yaitu PTH meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal,
sedangkan PTHrP tidak, sehingga terjadi hiperkalsiuri. PTHrP tidak meningkatkan
produksi 1,25(OH)2D dan absorpsi kalsium di ginjal. PTH meningkatkan aktifitas
osteoblas dan osteoklas, sedangkan PTHrP hanya meningkatkan aktifitas
osteoklas, sehingga resorpsi tulang tidak diimbangi oleh formasi yang adekuat.
Malignansi hiperkalsemia humoral paling sering pada karsinoma sel skuamosa
(paru-paru, esofagus, serviks, kepala dan leher), kanker ginjal, kandung kemih
dan ovarium, yang secara spesifik menghasilkan PTHrP.15
Destruksi tulang

Apabila hiperkalsemia disertai destruksi tulang, maka kemungkinan dapat terjadi


produksi berbagai sitokin yang meningkatkan kerja osteoklas misalnya pada
multipel mieloma, peningkatan produksi 1,25(OH)2D misalnya pada beberapa
tipe limfoma, dan metastasis sel tumor ke tulang pada tumor-tumor padat.
Keganasan yang sering bermetastasis ke tulang yaitu keganasan payudara,
prostat dan paru.Metastasis tulang paling sering adalah destruksi jaringan tulang
(tipe osteolitik), berakibat fraktur patologik, nyeri tulang (80%) dan
hiperkalsemia(20- 40%).13,15

Diuretik tiazid dan Lithium


Diuretik tiazid menurunkan ekskresi kalsium ginjal sekitar 50-150 mg/hr.
Hiperkalsemia dapat terjadi pada penderita dengan peningkatan resorpsi tulang
seperti HPT ringan, jarang jika metabolisme kalsium normal. Lithium
meningkatkan supresi PTH oleh kalsium. Terapi lithium umumnya menyebabkan
hiperkalsemia ringan yang umumnya membaik apabila terapi lithium dihentikan,
akan tetapi tidak selamanya. Beberapa obat dan zat kimia lain dapat
menyebabkan hiperkalsemia, namun jarang, misalnya teofilin, biasanya pada
penderita asma dengan kadar teofilin di atas kadar terapi normal. Umumnya
membaik jika dosis diturunkan.
Intoksikasi vitamin A
Vitamin A dosis besar (50000 - 100000 IU/hr) kadang-kadang menyebabkan
hiperkalsemia. Kadar kalsium meningkat 3 - 3,5 mmol/L (12 14 mg/dL) akibat
peningkatan resorpsi tulang oleh osteoklas. Didapatkan pada pemberian derivat
retinoic acid untuk terapi akne, neuroblastoma dan keganasan lainnya.
Sindrom susu-alkali
Sindrom ini meliputi hiperkalsemia, gagal ginjal dan asidosis metabolik.
Disebabkan oleh ingesti kalsium bersama natrium secara berlebihan, kalsium
karbonat berlebihan dalam preparat antasid dan pemakaiannya untuk
pencegahan osteoporosis.
Tirotoksikosis
Hiperkalsemia ringan terjadi pada sebagian penderita tirotoksikosis. Kadar PTH
dan 1,25-(OH)2 vitamin D rendah. Peningkatan resorpsi tulang disebabkan oleh
tiroksin dan triiodotironin, yang responsibel untuk hiperkalsemia.
Abnormalitas kelenjar adrenal
Pada insufisiensi adrenal terjadi penurunan kalsium ginjal dan peningkatan
masukan kalsium ke dalam sirkulasi. Hipovolemia akibat insufisiensi adrenal,
mengakibatkan penurunan laju filtrasi glomerulus, sehingga terjadi penurunan
filtrasi kalsium oleh glomerulus dan peningkatan reabsorpsi kalsium dan natrium

di tubulus proksimal. Meskipun demikian hiperkalsemia tidak sering didapatkan


pada insufisiensi adrenal. Kalsium dapat pula dilepaskan dari tulang pada
penderita insufisiensi adrenal. Nair dkk melaporkan seorang wanita 45 tahun
postoperatif dengan komplikasi insufisiensi adrenal, disertai hiperkalsemia.
Hiperkalsemia Hipokalsiurik Familial
Merupakan kelainan autosomal dominan, disebabkan oleh mutasi heterozigot
calsiumsensing receptor, mengakibatkan penghambatan feedback dari sekresi
hormon paratiroid; sehingga dibutuhkan kadar kalsium lebih tinggi untuk
menekan sekresi PTH. Penderita heterozigot ditandai dengan hiperkalsemia,
hipokalsiuria, dan hipermagnesemia sedang. Hormon paratiroid meningkat
sedikit atau normal.Tes genetik tidak rutin dan biasanya tidak perlu. Ekskresi
kalsium urin yang rendah (<100 mg/dL) pada hiperkalsemia mengindikasikan
peningkatan absorpsi kalsium tubulus ginjal dan rendahnya klirens kalsium.
Rasio klirens kalsium : klirens kreatinin dapat digunakan untuk diagnosis
hiperkalsemia hipokalsiurik familial, menggunakan formula :
ClCa/ClCr = (Cau x Crs)/(Cru x Cas)
Cau = konsentrasi kalsium urin
Cas = konsentrasi kalsium serum
CrU = konsentrasi kreatinin urin
Crs = konsentrasi kreatinin serum
Rasio 0,01 khas pada pasien hiperkalsemia hiperkalsiurik familial.
Imobilisasi
Imobilisasi menyebabkan hiperkalsemia pada penderita yang mengalami
peningkatan resorpsi tulang; termasuk anak dan remaja, penderita Pagets
disease tulang, HPT ringan dan sekunder, dan keganasan dengan hiperkalsemia
ringan. Pasien-pasien tersebut juga berisiko osteopenia.
Gagal ginjal
Hiperkalsemia akibat gagal ginjal akut terjadi terutama pada penderita dengan
rhabdomiolisis. Awalnya, hiperfosfatemia menyebabkan deposisi kalsium pada
jaringan lunak, mengakibatkan hipokalsemia dan HPT sekunder. Selanjutnya
ginjal mulai melindungi dengan reentri/ masuknya kembali garam kalsium ke
dalam sirkulasi yang dihubungkan dengan kadar PTH tinggi sehingga
menyebabkan transien hiperkalsemia. Pada penderita gagal ginjal kronik
khususnya yang menjalani hemodialisis, sering dijumpai hiperkalsemia
disebabkan oleh kelebihan vitamin D, imobilisasi, penggunaan antasid kalsium,
sekresi PTH otonom, atau kombinasi di antaranya.
MANIFESTASI KLINIS

Gejala hiperkalsemia tidak spesifik, manifestasi klinis bervariasi tergantung


beratnya serta saat perubahan kalsium serum. Gejala-gejala lebih berat
didapatkan pada perubahan akut dibandingkan peningkatan kadar kalsium yang
kronik. Penderita dengan kadar kalsium antar 10,5 dan 12 mg/dL dapat
asimptomatik; apabila melebihi kadar tersebut, manifestasi multiorgan dapat
terjadi dan mengancam jiwa. Hiperkalsemia berperan dalam hiperpolarisasi
membran sel. Manifestasi klinis dapat bersifat neurologik, kardiovaskuler, gastrointestinal, ginjal dan tulang.
Manifestasi neurologik
Ion kalsium mempunyai peran utama pada neurotransmiter. Peningkatan kadar
kalsium menurunkan eksitabilitas neuromuskular, yang berperan pada
hipotonisitas otot lurik.Gejala neuromuskuler termasuk lemas dan menurunnya
refleks tendon. Regangan otot terganggu dan kemampuan otot pernapasan
menurun. Gangguan sistem saraf pusat dapat bermanifestasi sebagai delirium,
disfungsi kognitif, disorientasi, inkoherensia, dan gejala psikotik seperti
halusinasi dan delusi. Obtundasi karena progresivitas peningkatan konsentrasi
kalsium serum memicu stupor atau koma.

Manifestasi kardiovaskuler
Hiperkalsemia dihubungkan dengan peningkatan iritabilitas kontraktilitas
miokard. Perubahan elektrokardiografi ditandai dengan konduksi yang lambat: PR memanjang, kompleks QRS melebar, interval Q-T memendek, dan segmen S-T
memendek atau tidak ada. Apabila kadar kalsium mencapai 16 mg/dL (>8,0
mEq/L atau 3,99 mmol/L), T wave melebar, peningkatan sekunder interval Q-T.
Peningkatan konsentrasi kalsium, meningkatkan bradiaritmia dan bundle branch
block. AV block komplit atau inkomplit dapat terjadi jika konsentrasi kalsium
serum sekitar 18 mg/dL (9,0 mEq/L atau 4,49 mmol/L) dan memicu complete
heart block, asistole, dan cardiac arrest.5Hiperkalsemia mengakibatkan
peningkatan sensitivitas efek farmakologik dari digitalis, seperti digoksin.
Manifestasi gastrointestinal
Gejala-gejala gastrointestinal dihubungkan dengan aksi depresi sistem saraf
otonom dan akibat hipotoni otot. Peningkatan sekresi asam lambung sering
terjadi pada hiperkalsemia dan meningkatkan manifestasi gastrointestinal.
Anoreksia, nausea, dan muntah meningkat dengan peningkatan volume residual
lambung. Konstipasi dipicu oleh dehidrasi yang sering bersama-sama
hiperkalsemia. Nyeri perut mungkin memicu obstipasi.
Manifestasi ginjal
Hiperkalsemia menyebabkan defek tubular ginjal reversibel yang mengakibatkan
hilangnya kemampuan pemekatan urin dan poliuria. Penurunan asupan cairan

dan poliuria berperan pada gejala yang dihubungkan dengan dehidrasi.


Penurunan reabsorpsi pada tubulus proksimal terhadap natrium, magnesium,
dan kalium terjadi akibat deplesi garam dan air yang disebabkan oleh dehidrasi
seluler dan hipotensi. Insufisiensi renal mungkin terjadi akibat penurunan filtrasi
glomeruler, suatu komplikasi yang paling sering pada mieloma. Meskipun
nefrolitiasis dan nefrokalsinosis biasanya tidak dihubungkan dengan
hiperkalsemia pada keganasan, kristal kalsium fosfat dapat memicu menipisnya
tubulus ginjal menjadi bentuk batu ginjal akibat hiperkalsiuria berkepanjangan.
Manifestasi tulang
Hiperkalsemia pada keganasan merupakan akibat metastasis osteolitik atau
humerally mediated bone resorption dengan fraktur sekunder, deformitas tulang
dan nyeri.5 Osteoporosis tulang kortikal, seperti pergelangan tangan, terutama
dihubungkan dengan hiperparatiroidisme primer. Peningkatan PTH dapat pula
mengakibatkan resorpsi subperiosteal, osteitis fibrosa cystica dengan kista
tulang, dan brown tumors pada tulang-tulang panjang.
DIAGNOSIS
Diagnosis hiperkalsemia paling sering didapatkan secara kebetulan pada
pemeriksaan darah penderita asimptomatik. Kadar kalsium serum normal adalah
8 - 10 mg/dL (2 - 2,5 mmol/L) dan kadar ion kalsium normal yaitu 4 - 5,6 mg/ dL
(1 - 1,4mmol/L). Meskipun pemeriksaan kadar ion kalsium tidak dilakukan rutin,
kadarnya dapat diperkirakan berdasarkan kadar kalsium serum; biasanya akurat
kecuali apabila terdapat hipoalbuminemia. Hiperkalsemia ringan adalah jika
kadar kalsium serum total 10,5 - 12 mg/dL (2,63 - 3 mmol/L) atau kadar ion
kalsium 5,78 mg/dL(1,432 mmol/L), umumnya asimptomatik. Pada hiperkalsemia sedang, manifestasi multiorgan dapat terjadi. Kadar kalsium >14 mg/dL
(3,5 mmol/L) dapat mengancam jiwa. Beberapa faktor dapat mempengaruhi
jumlah kalsium terikat protein. Hipoalbuminemia dapat menurunkan dan
sebaliknya hiperalbuminemia dapat meningkatkan jumlah kalsium serum terikat
albumin (termasuk kadar kalsium serum total) tanpa mempengaruhi kadar
kalsium serum terion. Konsentrasi kalsium biasanya berubah 0,8 mg/dL pada
setiap perubahan 1,0 g/dL konsentrasi plasma albumin. Koreksi kadar kalsium
serum total terhadap perubahan albumin serum : Total kalsium + 0,8 x (4,5
adar albumin). Keasaman tubuh juga mempengaruhi ikatan protein. Asidosis
mengurangi dan alkalosis meningkatkan ikatan protein, dengan demikian
mengubah kadar kalsium serum terion. Setiap peningkatan pH 0,1 unit, kadar
kalsium serum terion menurun 0,1 mEq/L (= 0,2 mg/dL), dan sebaliknya.
HIPOKALSEMIA
Hipokalsemia adalah penurunan kadar kalsium serum yang dapat terjadi pada
beberapa keadaan, seperti hipoparatiroidisme, defisiensi vitamin D, gangguan
metabolisme vitamin D, hipomagnesemia dan gagal ginjal akut atau kronik.
Dengan melihat kadar hormon PTH, hipokalsemia dapat dikelompokkan kedalam
2 bagian, yaitu hipokalsemia dengan kadar PTH yang rendah
(hipoparatiroidisme) dan hipokalsemia dengan kadar PTH yang miningkat
(hiperparatiroidisme sekunder).

Secara klinik, gejala utama hipokalsemia adalah peningkatan iritabilitas


neuromuskuler yang dapat kesemutan pada ujung-ujung jari dan sekitar mulut.
Dalam keadaan lanjut akan didapatkan tanda Chvostek dan Trousseau. Tanda
Chvostek adalah twitching pada daerah sekitar mulut bila dilakukan ketokan
pada nervus fasialis di anterior telinga. Tanda Trousseau adalah spasme karpal
yang terjadi bila dilakukan bendungan lengan dengan menggunakan manset
tensimeter pada tekanan 20 mmHg diatas tekanan sistolik selama 3 menit.
Spasme karpal yang klasik akan berupa fleksi pergelangan tangan, ekstensi
interfalang dan aduksi jari-jari.
Gejala hipokalsemia yang lain adalah kejang otot yang mengenai pinggang,
tungkai dan kaki. Pada keadaan yang berat dapat timbul spasme karpopedal
spontan (tetani), laringospasme atau bronkospasme, sampai kejang-kejang
umum.
Hipokalsemia berat dapat memperpanjang interval QT pada EKG yang reversibel
setelah hipokalsemia dikoreksi.