Anda di halaman 1dari 22

PENGARUH PENINGKATAN KADAR KOLESTEROL TOTAL, LOW DENSITY

LIPOPROTEIN CHOLESTEROL, DAN TRIGLISERIDA (KONDISI HIPERLIPIDEMIA)


TERHADAP INSIDENSI TERJADINYA ANGINA PECTORIS PADA PENDERITA
PENYAKIT JANTUNG KORONER
1. PLEASE ESTABLISH CONCEPTUAL FRAMEWORK FOR RELATING ONE RISK
FACTOR WITH CASE EVENT.
ANGINA PEKTORIS

HIPERLIPIDEMIA

2. PLEASE

EXPLAIN

HOW

DO

YOU

SELECT

STRONG

AND

WEAK

CONFOUNDING FACTOR (LION-FOX PHENOMENON).


Menurut American Heart Association dalam Laporan Heart Disease and Stroke Statistics
(2009), faktor risiko untuk penyakit jantung koroner dan angina pektoris yaitu:
(American Heart Association, 2009)
(1) Hipertensi 33,3%;
(2) Kebiasaan merokok 20,8%;
(3) Kurangnya aktifitas fisik 30,8%,
(4) Peningkatan kolesterol darah (kolesterol total, kolesterol LDl, trigliserida) 31,3%;
(5) Obesitas 66,7%, dan
(6) Diabetes Mellitus <10%.
Hal ini menunjukkan bahwa faktor risiko dengan persentasi tertinggi sebagai Strong
Confounding Factor (Lion) dan yang lain sebagai Weak Confounding Factor (Fox), yaitu
sebagai berikut.
1. Strong Confounding Factor (Lion)
Obesitas
2. Weak Confounding Factor (Fox)

Hipertensi

Kurangnya aktivitas fisik

Kebiasaan merokok

Diabetes melitus

3. PLEASE VALIDATE THE ABOVE CONCEPT WITH SPIRAL 5-ORBIS.

ORBIS 1 : CONSTRUCT A CONCEPTUAL FRAMEWORK


Menurut data WHO pada tahun 2002, 16,7 juta orang di dunia meninggal disebabkan
oleh penyakit kardiovaskuler setiap tahunnya. Jumlah ini merupakan 1/3 dari jumlah
kematian di seluruh dunia.(American Heart Association, 2004) Penyakit
kardiovaskuler yang memberikan kontribusi jumlah kematian terbesar adalah
penyakit jantung koroner. Data WHO menunjukkan bahwa pada tahun 2002 terdapat
7,22 juta kematian yang disebabkan oleh penyakit jantung koroner di seluruh dunia.
WHO memprediksi bahwa 11,1 juta orang akan meninggal akibat penyakit jantung
koroner pada tahun 2020.(American Heart Association, 2004) Di Asia Tenggara,
pada tahun 2002 kematian akibat penyakit jantung koroner berkisar antara 10.000
hingga 500.000 kematian.(Mackay, 2004) Di Indonesia sendiri, kematian akibat
penyakit jantung koroner diperkirakan mencapai 53,3 dari 100.000 penduduk pada
tahun 2001.(Badan Penelitian dan Pengembagan Kesehatan Kemenkes RI, 2010)
Salah satu jenis penyakit jantung koroner adalah Angina Pektoris. Prevalensi Angina
Pektoris di dunia dapat mencapai 4000-5000 dari 100.000 orang.(Mathers, 2004)
Salah satu faktor resiko terjadinya penyakit kardiovaskuler adalah tingginya kadar
lipid dan turunannya (hiperlipidemia). Hiperlipidemia merupakan faktor resiko ke-6
penyebab kematian pada penyakit kardiovaskuler.(Mendis, 2011) Namun, data WHO
menunjukkan bahwa hiperlipidemia menempati urutan pertama sebagai faktor resiko
penyebab penyakit jantung koroner. (Mackay, 2004)
Kadar fraksi lipid yang abnormal tingginya kadar LDL-kolesterol, trigliserida, dan
total kolesterol serta rendahnya kadar HDL dipercaya memainkan peranan penting
terhadap terjadinya penyakit jantung koroner.(Ghosh, 2006) Aterosklerosis dipercaya
menjadi mata rantai penghubung antara hiperlipidemia dengan terjadinya penyakit
jantung koroner. Hiperlipidemia merupakan salah satu faktor pemicu terjadinya
pembentukan plak lipid pada pembuluh darah yang disebut dengan aterosklerosis.
Kadar fraksi lipid yang tinggi dalam darah khususnya total kolesterol, LDLkolesterol, dan trigliserida menyebabkan inisiasi pembentukan plak lipid pada dinding
pembuluh darah utamanya pada arteri.(Keyzer, et. al., 2009)

Plak lipid yang terbentuk akan menutupi lumen pembuluh darah sehingga
menyebabkan oklusi yang mengganggu sirkulasi darah. Oklusi yang terjadi
menyebabkan pasokan oksigen (O2) dan nutrisi ke jaringan miokardium pada jantung
akan terhambat sehingga akan terjadi iskemia miokardium. Angina pektoris dipercaya
sebagai manifestasi dari terjadinya iskemia miokard. Jika iskemia miokardium terjadi
dalam waktu yang cukup lama maka akan terjadi kematian miokardium yang lebih
dikenal dengan infark miokardium.(Crossman, 2004)
Selain itu, plak ini dapat pecah dan menghasilkan trombus yang dapat menyumbat
lumen pembuluh darah. Hal ini berlaku untuk semua pembuluh darah terutama arteri.
Jika proses ini terjadi pada arteri koronaria maka akan mengarah pada terjadinya
penyakit jantung koroner.(Falk, 2003)
Bila trombus menutup pembuluh darah 100% akan terjadi infark dengan elevasi
segmen ST, sedangkan bila trombus tidak menyumbat 100%, dan hanya menimbulkan
stenosis yang berat akan terjadi angina pektoris tak stabil. Di sisi lain, plak yang tidak
pecah (ruptur) akan tetapi menyumbat lumen pembuluh darah sehingga menyebabkan
iskemia miokard akan menyebabkan terjadinya angina pektoris stabil. (Perhimpunan
Dokter Penyakit Dalam Indonesia, 2009)

Hiperlipidemia

Total Kolesterol

LDL-Kolesterol

Trigliserida

Aterosklerosis

Plak Aterosklerosis
pada Arteri Koronaria
Ruptur Plak
Aterosklerosis

Trombus
pada lumen arteri
koronaria

Oklusi lumen
Arteri Koronaria
Iskemia
Miokardium

Angina
Pektoris

ORBIS 2: EXPLORE THE DYNAMIC POTENTIAL OF EACH VARIABLE


WITHIN THE CONCEPTUAL FRAMEWORK
1. Hiperlipidemia
Di dalam darah kita ditemukan tiga jenis lipid yaitu kolesterol, trigliserid, dan
fosfolipid.(Fahy, et. al, 2005) Oleh karena sifat lipid yang susah larut dalam
lemak, maka perlu dibuat bentuk yang terlarut. Untuk itu dibutuhkan suatu zat
pelarut yaitu suatu protein yang dikenal dengan apolipoprotein atau apoprotein

yang diberi nama secara alfabetis yaitu Apo A, Apo B, Apo C, dan Apo E.
Senyawa lipid dengan apoprotein ini dikenal dengan nama lipoprotein.
Setiap jenis lipoprotein mempunyai Apo tersendiri. Sebagai contoh untuk VLDL,
IDL, dan LDL mengandung Apo B100, sedang Apo B48 ditemukan pada
kilomikron. Apo A1, Apo A2, dan Apo A3 ditemukan terutama pada lipoprotein
HDL dan kilomikron.(Perhimpunan Dokter Penyakit Dalam Indonesia, 2009)

Setiap lipoprotein akan terdiri atas kolesterol (bebas atau ester), trigliserid,
fosfolipid, dan apoprotein. Lipoprotein berbentuk sferik dan mempunyai intik
trigliserid dan kolesterol ester dan dikelilingi oleh fosfolipid dan sedikit kolesterol
bebas. Apoprotein ditemukan pada permukaan lipoprotein.(Lund-Katz, 2003)
Setiap lipoprotein berbeda dalam ukuran, densitas, komposisi lemak, dan
komposisi apoprotein. Dengan menggunakan ultrasentrifusi, pada manusia dapat
dibedakan enam jenis lipoprotein yaitu high-density lipoprotein (HDL), lowdensity lipoprotein (LDL), intermediate-density lipoprotein (IDL), very low
density lipoprotein (VLDL), kilomikron, dan lipoprotein a (Lp(a)).(Zhang, et. al,
2011)
Metabolisme lipoprotein dapat dibagi atas tiga jalur yaitu jalur metabolisme
eksogen, jalur metabolisme endogen, dan jalur reverse cholesterol transport.
Kedua jalur pertama berhubungan dengan metabolisme kolesterol-LDL dan
trigliserid.(Sepherd, 2001)
Pada jalur eksogen, trigliserida akan diubah menjadi asam lemak bebas sedangkan
kolesterol akan mengalami esterifikasi menjadi kolesterol ester dan keduanya
bersama dengan fosfolipid dan apolipoprotein akan membentuk lipoprotein yang
dikenal dengan kilomikron.(Sepherd, 2001)
Pada jalur endogen, trigliserid dan kolesterol yang disintesis di hati akan disekresi
ke dalam sirkulasi sebagai lipoprotein VLDL. VLDL kemudian dihidrolisis oleh
enzim lipoprotein lipase menjadi IDL. IDL akan mengalami hidrolisis lagi
menjadi LDL. LDL adalah lipoprotein yang paling banyak mengandung

kolesterol. Sebagian kolesterol di LDL akan dibawa ke hati dan jaringan


steroidogenik. Sebagian lagi dari kolesterol-LDL akan mengalami oksidasi dan
ditangkap oleh reseptor scavenger-A (SR-A) di makrofag menjadi sel busa (foam
cell).(Kostner, 2007)
Keadaan yang ditandai oleh peningkatan kadar lipid (kolesterol, fosfolipid, atau
trigliserida) dalam darah dikenal dengan sebutan hiperlipidemia; yaitu gejala
dimana jika kelebihan kolesterol total di dalam darah 200 mg/dl, lipoprotein
berkapasitas rendah (LDL) > 130 mg/dl, kelebihan trgliserida melebihi 200
mg/dl. Abnormalitas dari lipid plasma dapat menyebabkan kecenderungan pada
penyakit koroner, serebrovaskular, dan pembuluh darah perifer.(Stapleton, 2010)
Diet makanan dengan lemak jenuh dan kolesterol yang tinggi, obesitas, serta
kurangnya

aktifitas

fisik merupakan

beberapa faktor resiko terjadinya

hiperlipidemia yang telah diketahui.(Cook, 2009)


Klasifikasi hiperlipidemia dapat berdasarkan atas primer yang tidak jelas
sebabnya dan sekunder yang mempunyai penyakit dasar seperti pada sindroma
nefrotik, diabetes melitus, dan hipotiroidisme. Selain itu, hiperlipidemia dapat
juga dibagi berdasarkan profil lipid yang menonjol, seperti hiperkolesterolemi,
hipertrigliseridemi, isolated low HDL-cholesterol, dan hiperlipidemia campuran.
Bentuk yang terakhir ini yang paling banyak ditemukan.(Perhimpunan Dokter
Penyakit Dalam Indonesia, 2009)
2. Aterosklerosis
Aterosklerosis merupakan salah satu jenis dari arteriosklerosis yang terjadi pada
arteri besar dan sedang, berupa terbentuknya bercak seperti bubur yang terdiri dari
penumpukan lemak kolesterol pada tunika intima pembuluh darah. Keadaan ini
akan mengakibatkan terjadinya penebalan pada dinding pembuluh darah dan
hilangnya elastisitas arteri, disertai perubahan degenerasi tunika media dan intima.
Pada bagian tengah bercak terdapat gumpalan yang mengandung lemak (lipid
core). Bercak berlemak dengan inti besar yang disebut ateroma, menonjol ke
dalam lumen pembuluh darah, dapat menyumbat aliran darah dan akhirnya
menimbulkan komplikasi yang serius.(Price, 2006)

Aterosklerosis dapat menyerang arteri pada otak, jantung, ginjal, organ vital
lainnya, dan ekstremitas. Bila aterosklerosis terjadi pada arteri yang mensuplai
darah ke otak (arteri karotis dan percabangannya) maka akan menimbulkan stroke,
dan bila terjadi pada arteri koronaria dapat menimbulkan penyakit jantung iskemia
yang dapat menyebabkan kematian.(Di Tullio, 2008)
Di Amerika Serikat dan banyak negara barat, aterosklerosis merupakan penyebab
kematian terbanyak. Hal ini diduga berkaitan dengan perubahan pola makan dan
kurangnya olahraga. Aterosklerosis sering terjadi pada usia di atas 40 tahun, tetapi
bisa juga terjadi pada usia lebih muda. Penyakit ini sebenarnya diawali sebagai
perubahan yang tidak nyata pada pembuluh darah pada usia anak-anak dan tanpa
gejala. Sejalan dengan bertumbuhnya umur maka baru menunjukkan manifestasi
klinik pada usia pertengahan sampai usia lanjut.(American Heart Association,
2009)
Faktor risiko terjadinya aterosklerosis dibagi menjadi dua yaitu faktor risiko
mayor dan faktor risiko minor. Faktor risiko mayor terdiri atas hiperlipidemia,
hipertensi, merokok, diabetes melitus. Sedangkan faktor risiko minor terdiri atas
kurangnya gerak fisik/olahraga yang teratur, stres emosional, pemakaian
kontrasepsi oral, hiperurisemia, obesitas, dan diet tinggi karbohidrat.(Himbergen,
2009)
Saat ini masih sulit untuk mengidentifikasi penyebab langsung yang bertanggung
jawab terhadap inisiasi lesi ateroma dan kontribusinya terhadap pembentukan
plak. Namun telah diketahui bahwa disfungsi endotel dan kadar kolesterol yang
tinggi dalam sirkulasi, salah satunya adalah oxLDL, memainkan peranan penting
dalam proses proinflamasi yang memicu tahap awal dalam perkembangan plak
aterosklerosis.(Wallenfeldt, 2004) Apapun penyebabnya, tahap ini ditandai oleh
sebuah akumulasi lipid dalam makrofag pada celah subendotelial sebagai sebuah
konsekuensi dari peningkatan migrasi monosit. Akumulasi sel-sel ini pada titiktitik tertentu pada dinding arteri sedang dan kecil diperantarai oleh kemokin dan
molekul adesi yang diproduksi oleh endotel yang rusak.(Burkhard, 2004)

Setelah masuk ke dalam celah endotel, monosit akan berdiferensiasi menjadi


makrofag yang mengekspresikan reseptor membran berupa Toll-like receptors dan
Scavenger receptor yang berpartisipasi dalam membersihkan oxLDL melalui
proses pengenalan dan fagositosis dari partikel oxLDL.(Itabe, 2011) Limfosit
dapat pula bertransmigrasi dan berakumulasi dalam dinding arteri sejak fase awal
proses ini. Komponen protein dari partikel LDL diproses dan dipresentasikan
dalam bentuk peptida oleh makrofag (dapat pula oleh sel dendritik) kepada
limfosit T dalam konteks Major Histocompability Complex Class II (MHC-II).
(Shalhoub, 2011)
Ketika proses inflamasi menjadi kronik, sel-sel otot polos akan mulai bermigrasi
dari tunika media ke dalam tunika intima pembuluh darah, sebagai respon
terhadap kemokin dan dipicu pula oleh pelepasan Membrane Metalloproteinase
(MMPs) yaitu enzim yang membantu sel otot polos untuk merusak dan melewati
lamina elastika menuju celah subendotelial.(Louis, 2010)
Sel-sel otot polos yang bermigrasi berkontribusi pada pembentukan sel busa dan
selubung fibrosa (fibrous cap) dari ateroma. Proses ini difasilitasi oleh sitokin
berupa IFN dan TNF yang disekresi oleh sel-sel Proaterogenik Th1 dan juga
IL-12 yang diseksresi oleh makrofag dan sel busa. Selanjutnya, sel busa (foam
cell) mati oleh proses apoptosis dan meninggalkan kristal kolesterol yang tidak
dapat didegradasi yang membentuk inti lipid dari plak aterosklerosis.(Singh,
2002) Inflamasi yang terus menerus akan menciptakan sebuah siklus dari migrasi
sel, diferensiasi dari sel-sel otot polos, produksi kemotaktik dan mediator
proinflamasi, dan kematian sell akan menyebabkan proses remodelling dari
dinding pembuluh darah dan pembentukan lapisan baru yang disebut neointima.
(Milioti, 2008)
Neointima sebagai bagian dari plak aterosklerosis yang terus terbentuk akan
menciptakan lapisan yang menonjol ke lumen yang dapat menyumbat sirkulasi
darah. Jika selubung fibrosa (fibrous cap) dari plak aterosklerosis kuat dan tebal
maka plak tidak mudah untuk ruptur sehingga disebut plak stabil (stable plaque).
(Pasterkam, 2000) Namun, jika selubung fibrosa (fibrous cap) dari plak
aterosklerosis lemah dan tipis maka plak akan mudah untuk ruptur sehingga

disebut plak tidak stabil (vurnerable plaque). Kekuatan dan ketebalan dari
selubung fibrosa ditentukan oleh banyaknya lapisan sel yang membentuknya dan
keberadaan sel-sel proinflamasi dalam selubung tersebut. (Van der Wal, 1999)
3. Angina Pektoris
Angina pektoris adalah nyeri dada yang menyertai iskemia
miokardium. Nyeri biasanya digambarkan sebagai suatu tekanan
substernal, kadang-kadang menyebar turun ke sisi medial lengan
kiri. (Christensen, 2004) Hal ini merupakan suatu gejala klinik
yang disebabkan oleh iskemia miokard yang sementara. Ini
adalah akibat dari tidak adanya keseimbangan antara kebutuhan
oksigen miokard dan kemampuan pembuluh darah koroner
menyediakan oksigen secukupnya untuk kontraksi miokard.
(Tobin, 2010)
Penderita dengan angina pektoris dapat dibagi dalam beberapa
subset klinik. Penderita dengan angina pektoris stabil, pola sakit
dadanya dapat dicetuskan kembali oleh suatu kegiatan dan oleh
faktor-faktor pencetus tertentu, dalam 30 har terakhir tidak ada
perubahan

dalam

hal

frekuensi,

lama,

dan

faktor-faktor

pencetusnya (sakit dada tidak lebih lama dari 15 menit).


(Guthrie, 1975) Pada angina pektoris tidak stabil, umumnya
terjadi

perubahan-perubahan

frekuensi,

parahnya

dan

pola

atau

berupa

lama

meningkatnya

sakitnya

dan

faktor

pencetusnya. Sering termasuk di sini sakit waktu istirahat,


pendeknya

terjadi

crescendo

ke

arah

perburukan

gejala-

gejalanya.(Yeghiazarians, 2004) Subset ketiga adalah angina


prinzmetal (variant) yang terjadi karena spasme arteri koronaria.
(Bagian Kardiologi FK UI, 2003)
Faktor pencetus yang paling banyak menyebabkan angina adalah
kegiatan fisik, emosi yang berlebihan, dan kadang-kadang
sesudah makan. Semua keadaan ini meningkatkan kebutuhan

oksigen miokard dengan meningkatkan baik denyut nadi maupun


tekanan darah sistemik.(Frattaroli, 2008)
Penyebab dari angina pektoris stabil biasanya adalah suatu
penyempitan arteri koronaria proksimal yang bermakna (> 75
%). Penyempitan ini paling sering disebabkan oleh keberadaan
plak

aterosklerosis

pada

dinding

pembuluh

darah

yang

menghalangi lumen.(Bagian Kardiologi FK UI, 2003)


Ruptur plak aterosklerotik dianggap penyebab terpenting angina
pektoris tak stabil, sehingga tiba-tiba terjadi oklusi subtotal atau
total

dari

arteri

koronaria

yang

sebelumnya

mempunyai

penyempitan yang minimal.(Mann, 1998) Penutupan pembuluh


darah 100% akan terjadi infark dengan elevasi segmen ST,
sedangkan bila kurang dari 100%, dan hanya menimbulkan
stenosis yang berat maka akan terjadi angina tidak stabil. (Hong,
et. al., 2004)
Selain itu, terjadinya vasokontriksi juga mempunyai peran
penting pada angina pektoris. Diperkirakan adanya disfungsi
endotel dan bahan vasoaktif yang diproduksi oleh platelet
berperan

dalam

perubahan

tonus

pembuluh

darah

dan

menyebabkan spasme.(Lewy, 1980) Spasme yang terlokalisir


seperti pada angina prinzmetal juga dapat menyebabkan angina
tidak stabil. Adanya spasme seringkali terjadi pada plak yang
tidak stabil, dan mempunyai peran dalam pembentukan trombus.
(Japanese Circulation Society Joint Working Group, 2008)

ORBIS 3: CONDUCT THE CORRELATION, CAUSE-EFFECT STUDIES, ETC.


AMONG THE VARIABLES
1. Hiperlipidemia dan Aterosklerosis
Hiperlipidemia diyakini mengganggu

fungsi endotel dengan meningkatkan

produksi radikal bebas oksigen. Radikal ini menonaktifkan oksida nitrat, yaitu
faktor endothelial-relaxing utama.(Duplain, et. al., 2001) Apabila terjadi

hiperlipidemia kronis, lipoprotein tertimbun dalam lapisan intima di tempat


meningkatnya permeabilitas endotel. Pemajanan terhadap radikal bebas dalam sel
endotel dinding arteri menyebabkan terjadinya oksidasi kolesterol LDL, yang
berperan dan mempercepat timbulnya plak ateromatosa.(Vogiatzi, 2009) Oksidasi
LDL-C diperkuat oleh kadar kolesterol HDL yang rendah, diabetes melitus,
efisiensi estrogen, hipertensi, dan adanya derivat merokok. Sebaliknya, kadar
kolesterol HDL yang tinggi bersifat protektif terhadap timbulnya penyakit arteri
koroner bila terdiri atas sedikitnya 25% kolesterol total. (Price, 2006)
Hiperkolesterolemia memicu adhesi monosit, migrasi sel otot polos subendotel,
dan penimbunan lipid dalam makrofag dan sel-sel otot polos. Apabila terpajan
dengan kolesterol LDL yang teroksidasi (oxLDL), makrofag menjadi sel busa
(foam cell), yang beragregasi dalam tunika intima, yang terlihat secara
makroskopis sebagai bercak lemak (fatty streak).(Libby, 2006) Akhirnya, deposisi
lipid dan jaringan ikat mengubah bercak lemak ini menjadi ateroma lemak fibrosa
yang matur. Seiring dengan berjalannya waktu, dan kadar kolesterol yang tidak
tertangani dengan baik ateroma akan berkembang menjadi plak aterosklerosis.
(Price, 2006)
2. Aterosklerosis dan Angina Pektoris
Ruptur plak aterosklerotik dianggap penyebab terpenting angina
pektoris tak stabil, sehingga tiba-tiba terjadi oklusi subtotal atau
total

dari

arteri

koronaria

yang

sebelumnya

mempunyai

penyempitan yang minimal. Dua pertiga dari pembuluh yang


mengalami ruptur sebelumnya mempunyai penyempitan 50%
atau kurang, dan pada 97% pasien dengan angina tak stabil
mempunyai penyempitan kurang dari 70%.(Perhimpunan Dokter
Penyakit Dalam Indonesia, 2009)
Plak aterosklerotik terdiri dari inti yang mengandung banyak
lemak dan pelindung jaringan fibrotik (fibrotic cap). Plak yang
tidak stabil terdiri dari inti yang banyak mengandung lemak dan
adanya infiltrasi sel makrofag. Biasanya ruptur terjadi pada tepi

plak yang berdekatan dengan intima yang normal atau pada


bahu dari timbunan lemak.(Gutstein, 1999) Kadang-kadang
keretakan timbul pada dinding plak yang paling lemah karena
adanya enzim protease yang dihasilkan makrofag dan secara
enzimatik melemahkan dinding plak (fibrous cap).(Setianto,
2011)
Terjadinya ruptur menyebabkan aktivasi, adhesi dan agregasi
platelet

dan

menyebabkan

aktivasi

terbentuknya

trombus.46(brheart) Bila trombus menutup pembuluh darah


100% akan terjadi infark dengan elevasi segmen ST, sedangkan
bila trombus tidak menyumbat 100%, dan hanya menimbulkan
stenosis yang berat akan terjadi angina tidak stabil.(Perhimpunan
Dokter Penyakit Dalam Indonesia, 2009)
3. Hiperlipidemia dan Angina Pektoris melalui Peran Aterosklerosis
Disfungsi endotel dan kadar kolesterol yang tinggi dalam sirkulasi, salah satunya
adalah oxLDL, memainkan peranan penting dalam proses proinflamasi yang
memicu tahap awal dalam perkembangan plak aterosklerosis.(Li, 2005)
Plak aterosklerosis yang terus terbentuk akan menciptakan lapisan yang menonjol
ke lumen yang dapat menyumbat sirkulasi darah. Ruptur plak aterosklerotik
dianggap

penyebab

terpenting

angina

pektoris

tak

stabil,

sehingga tiba-tiba terjadi oklusi subtotal atau total dari arteri


koronaria yang sebelumnya mempunyai penyempitan yang
minimal. (Mann, 1998)

ORBIS 4: EXPLORE THE SURROUNDING FACTORS


Hasil analisa hingga orbis ke-3, ternyata ditemukan faktor lain dari
fraksi lipid yang berpengaruh terhadap terjadinya aterosklerosis dan
angina pektoris yaitu obesitas.
Obesitas

adalah

merupakan

kunci

penting

dari

terjadinya

peningkatan kejadian penyakit jantung koroner (PJK). Peningkatan

berat badan dengan indeks masa tubuh lebih dari 30 kg/m2


meningkatkan risiko PJK 4 kali lipat, baik pada laki-laki ataupun
wanita.(Aryana, 2011)
Pada awalnya obesitas dianggap sebagai faktor yang memberikan
kontribusi pada risiko PJK melalui faktor lain berhubungan seperti
hipertensi, dislipidemia, dan diabetes. Pada tahun-tahun terakhir
telah dapat dibuktikan bahwa distribusi jaringan lemak berpengaruh
pada tingginya risiko PJK.(Aryana, 2011)
Pada penelitian sebelumnya telah didapatkan bahwa pada obesitas
sentral

akan

terjadi

penurunan

kadar

adiponektin

sehingga

meningkatkan kejadian PJK. Adiponektin adalah salah satu protein


spesifik yang disekresikan jaringan lemak. Adiponektin dapat
dideteksi didalam sirkulasi dan mempunyai efek protektif sebagai
antiaterogenik.(Aprahamian, 2011) Adiponektin dapat menekan
penempelan
perkembangan

lekosit

pada

aterogenesis.

endotel

sehingga

Adiponektin

menghambat
akan

bekerja

menghambat rangsangan dari Tumor Necrosing Factor (TNF )


pada endotel untuk mengekspresikan molekul adesi.(Antoniades,
2009)
Selain itu, pada obesitas juga ditemukan penurunan bioavailibilitas
dari Nitric Oxide (NO). Nitric oxide (NO) adalah vasodilator alami
yang dihasilkan oleh endotel pembuluh darah. NO telah terbukti
dapat mencegah adesi monosit pada permukaan endotel dalam
proses inflamasi endotel sebagai tahap awal fase aterosklerosis.
(Bath, 1991) Selain itu, melalui penurunan stres oksidatif NO dapat
menghambat transkripsi dari MCP-1 dan VCAM-1, yaitu protein yang
memiliki peran penting dalam menginisiasi proses inflamasi pada
dinding pembuluh darah. Migrasi dan proliferasi dari Vascular
Smooth Muscle Cell (VSCM) juga memainkan peran penting dalam

proses patogenesis pembentukan plak aterosklerosis. Migrasi dan


proliferasi tersebut juga dapat dihambat oleh NO. (Williams, 2002)

ORBIS 5: CONFIRM OR RE-CONSTRUCT NEW CONCEPTUAL FRAMEWORK


Hasil analisa hingga orbis ke-4 menunjukkan perlunya untuk membangun suatu
kerangka konsep baru yang memuat faktor baru yang mempengaruhi terjadinya
aterosklerosis dan angina pektoris yang ditemukan pada tahap-tahap analisa orbis
sebelumnya. Maka kerangka konsep yang telah dibangun dan dikembangkan, yaitu:

Hiperlipidemia

Obesitas

Total Kolesterol

Adiponektin

Bioavailibilitas
Nitric Oxide (NO)

LDL-Kolesterol

Trigliserida

Aterosklerosis

Plak Aterosklerosis
pada Arteri Koronaria
Ruptur Plak
Aterosklerosis
Oklusi lumen
Arteri Koronaria
Iskemia
Miokardium

Angina
Pektoris

Trombus
pada lumen
arteri koronaria

4. PLEASE SELECT AND ELABORATE THE STUDY DESIGN OF YOUR


PREFERENCE (CROSS-SECTIONAL, CASE CONTROL, COHORT, . . . .. ).
Desain penelitian ini adalah case control dimana ingin diidentifikasi suatu faktor
risiko (kondisi hiperlipidemia) dari suatu penyakit (angina pektoris) dengan arah
penyelidikan yaitu retrospektif atau dimulai sejak awal penelitian. Pada penelitian dengan
desain case control, ketidakseimbangan karakteristik sampel dapat mempengaruhi
kesimpulan. Oleh karena itu, pada penelitian ini akan dilakukan pencocokan (matching)
antara case dan control. Dalam penelitian case control juga harus hati-hati dalam
menganalisis confounding factor. Jika memungkinkan maka confounding factor itu harus
dieksklusikan, tetapi jika mempertimbangkan dari kondisi keterbatasan studi ini maka
peneliti tidak mengeksklusikannya.
Menurut American Heart Association dalam Laporan Heart Disease and Stroke
Statistics (2009), faktor risiko untuk penyakit jantung koroner dan angina pectoris yaitu:
(1) Hipertensi 33,3%; (2) Kebiasaan merokok 20,8%; (3) Kurangnya aktifitas fisik
30,8%, (4) Peningkatan kolesterol darah (kolesterol total, kolesterol LDl, trigliserida)
31,3%; (5) Obesitas 66,7%, dan (6) Diabetes Mellitus <10%. Hal ini menunjukkan bahwa
faktor risiko dengan persentasi tertinggi sebagai Strong Confounding Factor (Obesitas
66,7%) dan yang lain sebagai Weak Confounding Factor (Hipertensi, Smoker, dan High
(Kolesterol total, LDL, TG)). Karena yang ingin diteliti pada penelitian ini adalah
hubungan faktor risiko peningkatan kadar kolesterol darah: kolesterol total, kolesterolLDl dan trigliserida (kondisi hiperlipidemia) terhadap insidensi kejadian angina pektoris,
dengan mempertimbangkan semua pasien pada Orbis Hospital dari Jan-Des 2011
memiliki faktor risiko tersebut maka peneliti tidak mengeksklusi Obesitas dari sampel
penelitian, melainkan hanya mengeksklusikan sampel pasien yang Hipertensi dan
Perokok. Dengan harapan peneliti dapat mengidentifikasi faktor risiko peningkatan
kolesterol darah tadi terhadap kejadian angina pektoris.
5. PLEASE EXPLAIN BRADFORD HILL CRITERIA
Bradford-Hill Criteria digunakan untuk pendekatan hubungan sebab-akibat. Terdapat 9
kriteria dari pendekatan Bradford-Hill, yaitu sebagai berikut.
1. Kekuatan Asosiasi

Diukur dengan besarnya risiko relatif. Asosiasi yang kuat cenderung menjadi sebab.
Faktor ini dimaksudkan sebagai besarnya pengaruh kausa dalam menyebabkan
terjadinya penyakit. Hal ini secara umum dapat dilihat dengan tingginya insiden suatu
penyakit dengan keterpaparan kausa dalam masyarakat. Semakin kuat asosiasi, maka
semakin sedikit hal tersebut dapat merefleksikan pengaruh dari faktor-faktor etiologis
lainnya.
2. Konsistensi
Replikasi dari temuan oleh investigator yang berbeda, saat yang berbeda, dalam
tempat yang berbeda, dengan memakai metode berbeda dan kemampuan untuk
menjelaskan dengan meyakinkan jika hasilnya berbeda.
3. Spesifisitas
Ada hubungan yang melekat antarspesifisitas dan kekuatan yang mana semakin akurat
dalam mendefinisikan penyakit dan penularannya, semakin kuat hubungan yang
diamati tersebut. Tetapi, fakta bahwa satu agen berkontribusi terhadap penyakitpenyakit beragam bukan merupakan bukti yang melawan peran dari setiap penyakit.
Jelasnya bahwa jika paparan tertentu meningkatkan risiko penyakit tertentu tetapi
bukan risiko penyakit lain, maka ini adalah bukti kuat yang mendukung hubungan
sebab akibat.
4. Hubungan Temporal
Kemampuan untuk mendirikan kausa dugaan bahkan pada saat efek sementara
diperkirakan. Suatu faktor kausa haruslah mempunyai keberadaan yang mendahului
terjadinya penyakit atau akibat (outcome) apa saja. Persyaratan ini mutlak adanya jika
suatu faktor dapat disebut kausa sebab tidak mungkin akibat mendahului kausa.
5. Tahapan Biologis (Hubungan Dosis-Respon)
Perubahan yang meningkat dalam konjungsi, dan perubahan kecocokan dalam
penularan verifikasi terhadap hubungan dosis-respon, konsisten dengan model
konseptual yang dihipotesakan.
6. Masuk Akal (Hubungan Plausabilitas)
Hasil harus konsisten dengan pengetahuan lainnya, misalnya hewan percobaan,
mekanisme biologis dan lain-lain.
7. Koherensi

Kesimpulan kausal tidak boleh bertentangan/kontradiksi dengan pengetahuan yang


telah terbangun sebelumnya. Juga bagaimana semua cara observasi dapat cocok
dengan model yang dihipotesakan untuk membentuk gambaran yang koheren.
8. Eksperimen (Reversibilitas)
Demonstrasi yang berada dalam kondisi yang terkontrol merubah kausa bukaan untuk
hasil yang merupakan nilai yang besar, beberapa orang mungkin, mengatakannya
sangat diperlukan, untuk menyimpulkan kausalitas.
9. Analogi
Hal ini dilihat dengan membandingkan satu unsur dengan unsur lainnya yang sejenis.
Jika suatu zat tertentu menyebabkan penyakit maka zat lain yang sejenis harus dapat
menyebabkan hal yang sama.
Kesembilan kriteria yang diajukan oleh Hill ini dianggap sebagai kriteria dasar
yang ideal. Dalam kenyataannya sulit memenuhinya. Dan perdebatan tentang kriteria
ini tetap berlangsung. Bahkan tampaknya mustahil untuk mendapatkan suatu faktor
risiko yang dapat memenuhi kesembilan kriteria Hill. Pengecualian dan penyesuaian
tetap diperlukan sesuai dengan arah penelitian yang sedang dilakukan. Beberapa
variasi

secara

teoretik

kemudian

dikembangkan

dan

diajukan

terhadap

penyakit/masalah tertentu.
Judul Proposal Penelitian
Pengaruh Peningkatan Kadar: Kolesterol Total, Low Density Lipoprotein Cholesterol,
dan Trigliserida (Kondisi Hiperlipidemia) terhadap Insidensi Terjadinya Angina Pectoris
Pada Penderita Penyakit Jantung Koroner
Analisis Hubungan Sebab-Akibat dengan Pendekatan Bradford-Hill
1. Kekuatan Asosiasi: Dapat dianalisis dengan menunjukkan tingginya insidensi
penyakit Angina Pectoris dengan adanya faktor risiko peningkatan kadar kolesterol
total, kolesterol-LDL dan trigliserida. Menurut American Heart Association (2009)
dalam Heart Disease and Stroke Statistics menunjukkan bahwa 18% dari total
penderita penyakit jantung koroner memiliki angina yang cukup lama, dengan
prevalensi diantara orang dewasa yaitu 16,8 juta orang. AHA juga menunjukkan
bahwa dari prevalensi demikian, dan dianalisis faktor risiko dan penyakit yang ada
pada pasien-pasien tersebut, didapatkan bahwa faktor risiko kolesterol darah yaitu: (1)

Kolesterol total = 45,1%; (2) Kolesterol LDL = 32,8% dan (3) Trigliserida =
15,5%. Hal ini menunjukkan terdapat risiko relatif yang besar dan asosiasi yang kuat.
2. Konsistensi: dapat dianalisis dengan diperoleh penelitian sejenis dengan hubungan
sebab-akibat yang cenderung sama. Lampe et al. (2001:1173) dalam American
Journal of Epidemiology menyatakan bahwa nyeri dada saat aktivitas (angina)
menunjukkan peningkatan yang signifikan dari penyakit jantung iskemik, dengan
keterpaparan faktor risiko kolesterol darah dan kurangnya aktifitas fisik yang tinggi.
3. Spesifisitas: dapat dianalisis dengan diperoleh pernyataan bahwa faktor risiko
kolesterol darah yang tinggi atau kondisi hiperlipidemia tidak hanya dapat
menyebabkan kejadian angina pectoris saja, melainkan juga Infark Miokard Akut,
Stroke, Peripheral Arterial Disease, Metabolic Syndrome, dan lain-lain (AHA, 2009).
Hal ini menunjukkan bahwa penelitian ini kurang spesifisitasnya dan belum ada bukti
yang menunjukkan hubungan sebab-akibat dari kriteria spesifisitas.
4. Hubungan temporal: dapat dianalisis dengan mengutarakan bahwa kondisi
Hiperlipidemia pada pasien penyakit jantung koroner memang lebih dahulu ada
daripada kejadian angina nya. Oleh sebab itu hubungan temporalnya mendukung.
5. Hubungan dosis-respon: tidak dapat dianalisis dari segi kriteria ini, karena penelitian
ini hanya merupakan penelitian case control dan bukan penelitian eksperimen.
6. Hubungan plausabilitas: Penelitian ini masuk akal, namun tidak dapat dianalisis dari
segi kriteria ini, karena tidak menggunakan hewan coba dan mekanisme biologis
terkaitnya juga merupakan analisis fisiologis tubuh manusia.
7. Koherensi: dapat dianalisis dengan mengutarakan hipotesis penelitian dan tidak
terdapatnya kontradiksi penelitian ini dengan pengetahuan umum maupun penelitian
sebelumnya.

Hipotesis

penelitian

yaitu:

terdapat

hubungan

antara

kondisi

hiperlipidemia dan insidensi kejadian angina pectoris pada pasien penyakit jantung
koroner.
8. Reversibilitas: pada penelitian ini analisis kriteria eksperimen/reversibilitas tidak
diperlukan untuk menyatakan atau menguatkan hubungan sebab-akibat dari penelitian
ini, karena ini merupakan penelitian case control yang bertujuan mengidentifikasi
faktor risiko angina pectoris.
9. Analogi: pada penelitian ini tidak ada penggunaan zat tertentu pada pasien, sehingga
tidak dapat dianalisis dari kriteria ini.

DAFTAR PUSTAKA
American Heart Association. International Cardiovascular Disease Statistic. American Heart
Association. 2004: 1-7
American Heart Association. Heart Disease & Stroke Statistic 2009 Update At-a-Glance.
American Heart Association. 2009: 10-16
Antoniades C., Antonopoulos A.S., Tousoulis D., Stefanidis C. Adiponection: from Obesity to
Cardiovascular Disease. Obesity Review. 2009; 10: 269-279
Aprahamian T.R., Sam F. Adiponection in Cardiovascular Inflammation and Obesity.
International Journal of Inflammation. 2011: 1-6
Aryana IGPS., Kuswardhani RA. T., Suastika K., Santoso A. Korelasi antara Obesitas
Sentral dengan Adiponektin pada Lansia dengan Penyakit Jantung Koroner. Jurnal
Penyakit Dalam. 2011: 81-86
Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan Kemenkes RI. Riset Kesehatan Dasar 2010.
Kementrian Kesehatan RI. 2010. 74-83
Bagian Kardiologi FK UI. Buku Ajar Kardiologi. Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia.
2003: 166-172
Bath P.M., Hassall D.G., Gladwin A.M., Palmer R.M., Martin J.F. Nitric Oxide and
Prostacyclin, Divergence of Inhibitory Effects on Monocyte Chemotaxis and Adhesion
to Endothelium In Vitro. Arterosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biologi Journal of
The American Heart Association. 1991; 11: 254-260
Christensen H.W. Musculoskeletal Chest Pain in Patients with Stable Angina PectorisDiagnosis and Treatment. Ph.D. Thesis Faculty of Health Sciences University of
Southern Denmark. 2004: 8-12
Cook S. Hypercholesterolemia Among Children: When is It High, and When is It Really
High?. Circulation Journal of The American Heart Association. 2009; 119: 1075-1077
Crossman D.C. The Pathophysiology of Myocardial Ischaemia. Heart. 2004; 90: 576-580
Di Tullio M.R., Homma S., FACC., Jin Z., Saco R.L. Aortic Atherosclerosis,
Hypercoagulability, and Stroke. Journal of the American College of Cardiology. 2008;
52(10): 855-860
Duplain H., Burcelin R., Sartori C., Cook S., Egli M., Lepori M. et. al. Insulin Resistance,
Hyperlipidemia, Hypertension in Mice Lacking Endothelial Nitric Oxide Synthase.
Circulation Journal of The American Heart Association. 2001; 104: 342-345
Fahy E., Subramaniam S., Brown H.A., Glass C.K., Merrill A.H., Murphy R.C. et. al. A
Comprehensive Classification System for Lipids. Journal of Lipid Research. 2005; 46:
839-851

Falk E., Thuesen L. Pathology of Coronary Microembolisation and No Reflow. Heart. 2003;
89: 983-985
Frattaroli J., Weidner G., Merritt-Worden T., Frenda S., Ornish D. Angina Pectoris and
Atherosclerotic Risk Factors in The Multisite Cardiac Lifestyle Intervention Program.
Elsevier Science. 2008: 911-917
Ghosh J., Mishra T.K., Rao Y.N., Aggarwal S.K. Oxidised LDL, HDL Cholosterol, LDL
Cholesterol Levels in Patients of Coronary Artery Disease. Indian Journal of Clinical
Biochemistry. 2006; 21(1): 181-184
Guthrie R.B., Vlodaver Z., Nicoloff D.M. Edwards J.E. Pathology of Stable and Unstable
Angina Pectoris. Circulation Journal of The American Heart Association. 1975; 51:
1059-1063
Gutstein D.E., Fuster V. Pathophysiology and Clinical Significance of Atherosclerotic Plaque
Rupture. Elsevier Science. 1999: 323-333
Himbergen T.V. Risk Factors for Atherosclerosis. XV International Symposium on
Atherosclerosis. 2009: 3-27
Hong M., Mintz G.S., Lee C.W., Kim Y., Lee S., Song J. et al. Comparison of Coronary
Plaque Rupture Between Stable Angina and Acute Myocardial Infarction: A ThreeVessel Intravascular Ultrasound Study in 235 Patients. Circulation Journal of the
American Heart Association. 2004; 110: 928-933
Itabe H., Obama T., Kato R. The Dynamics of Oxidized LDL during Atherogenesis. Journal of
Lipids. 2011: 1-9
Japanese Circulation Society Joint Working Group. Guidelines for Diagnosis and Treatment
of Patients with Vasospastic Angina. Circulation Journal. 2008; 4: 1239-1252
Keyzer D.D., Karabina S., Wei W., Geeraert B., Stengel D., Marsillach J., et. al. Increased
PAFAH and Oxidized Lipids are Associated with Inflamation and Atherosclerosis in
Hypercholesterolemic Pigs. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biologi Journal
of the American Heart Association. 2009; 29: 2041-2046
Kostner K.M., Understanding Cholesterol Synthesis and Absoption is The Key to Achieving
Cholesterol Targets. Disease Risk Management. 2007: 7-10
Lewy R.I., Wiener L., Walinsky P., Lefer A.M., Silver M.J., Smith J.B. Thromboxane Release
During Pacing-Induced Angina Pectoris: Possible Vasocontrictor Influence on The
Coronary Vasculature. Circulation Journal of The American Heart Association. 1980;
61: 1165-1171
Libby P. Inflammation and Cardiovascular Disease Mechanisms. The American Journal of
Clinical Nutrition. 2006; 83: 456-460

Li D., Mehta J.L. Oxidized LDL, A Critical Factor in Atherogenesis. Elsevier Science. 2005:
353-354
Ludewig B., Laman J.D. The In and Out of Monocytes in Atherosclerotic Plaques: Balancing
Inflamation Through Migration. PNAS. 2004; 101(32): 11529-11530
Lund-Katz S., Liu L., Thuanhnai S.T., Phillips M.C. High Density Lipoprotein Structure.
Frontiers in Bioscience. 2003; 8: 1044-1054
Louis S.F., Zahradka P. Vascular Smooth Muscle Cell Motility: From Migration to Invasion.
Exp. Clinical Cardiologi. 2010; 15(4): 75-82
Mackay J., Mensah G.. The Atlas of Heart Disease and Stroke. World Health Organization.
2004: 1-14
Mann J.M., Kaski J.C., Pereira W.I., Arie S., Ramires J.A., Pileggi F. Histological Patterns of
Atherosclerotic Plaques in Unstable Angina Patients Vary According to Clinical
Presentation. Heart. 1998; 80: 19-22
Mathers C., Truelsen T., Begg S., Satoh T. Global Burden of Ischaemic Heart Disease in The
Year 2000. Global Burden Disease. 2004: 13-14
Mendis S., Puska P., Norrving B. Global Atlas on Cardiovascular Disease Prevention and
Control. World Health Organization in Collaboration with the World Heart Federation
and the World Stroke Organization. 2011: 28-42
Milioti N., Bermudez-Fajardo A., Penichet M.L., Oviedo-Orta E. Antigen-Induced
Immunomodulation in The Pathogenesis of Atherosclerosis. Clinical and Development
Immunology. 2008: 1-9
Pasterkam C., Falk E. Atherosclerotic Plaque Rupture: An Overviewi. Journal of Clinical and
Basic Cardiology. 2000; 3(2): 81-86
Perhimpunan Dokter Penyakit Dalam Indonesia. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid III
Edisi V. Jakarta: Interna Publishing, 2009. 1728-1735, 1865, 1984
Price S.A., Wilson L.M. Patofisiologi Konsep Klinis Proses-Proses Penyakit Edisi 6. Penerbit
Buku Kedokteran EGC. 2006: 576-612
Setianto B.Y., Astuti I., Irawan B., Mubarika S. Corelation Between Matrix
Metalloproteinase-9 (MMP-9) and Troponin-I (cTn-I) in ST-Elevation Myocardial
Infarction (STEMI) and Non ST-Elevation Acute Coronary Syndrome (NSTEACS).
Jurnal Kardiologi Indonesia. 2011; 32: 4-11
Shalhoub J., Falck-Hansen M.A., Davies A.H., Monaco C. Innate Immunity and MonocyteMacrophage Activation in Atherosclerosis. Journal of Inflammation. 2011; 8(9): 1-17
Sheperd J. The Role of the Exogenous Pathway in Hypercholesterolaemia. European Heart
Journal Supplements. 2001: 2-5

Singh R.B., Mengi S.A., Xu Y. Arneja A.S., Dhalla N.S. Pathogenesis of Atherosclerosis: A
Multifactorial Process. Exp. Clinical Cardiology. 2002; 7(1): 40-50
Stapleton P.A., Goodwill A.G., James M.E., Brock R.W., Frisbee J.C. Hypercholesterolemia
and Microvascular Dysfunction: Interventional Strategies. Journal of Inflamation.
2010; 7(54): 1-10
Tobin K.J. Stable Angina Pectoris: What Does the Current Clinical Evidence Tell Us?. The
Journal of The American Osteopathic Association. 2010; 110: 364-369
Van der Wal A.C., Becker A.E. Atherosclerotic Plaque Rupture-Pathologic Basis of Plaque
Stability and Instability. Elsevier Science. 1999: 334-344
Vogiatzi G., Tousoulis D., Stefanadis C. The Role of Oxidative Stress in Atherosclerosis.
Hellenic Journal of Cardiology. 2009; 50: 402-409
Wallenfeldt K., Fagerberg B., Wikstrand J., Hulthe J. Oxidized Low-Density Lipoprotein in
Plasma is A Prognostic Marker of Subclinical Atherosclerosis Development in
Clinically Healthy Men. Jornal of Internal Medicine. 2004; 256: 413-420
Williams IL., Wheatcroft SB., Shah AM, Kearney MT. Obesity, Atherosclerosis and The
Vascular Endothelium: Mechanisms of Reduced Nitric Oxide Bioavailability in Obese
Humans. International Journal of Obesity. 2002; 26: 754-764
Yeghiazarians Y., Braunstein J.B., Askari A., Stone P.H. Unstable Angina Pectoris. The New
England Journal of Medicine. 2004; 342(2): 101-111
Zhang L., Song J., Cavigiolio G., Ishida B.Y., Zhang S., Kane J.P., et. al. The Morphology
and Structure of Lipoproteins Revealed by Optimized Negative-Staining Protocol of
Electron Microscopy. Journal of Lipid Research. 2011: 1-18

Anda mungkin juga menyukai