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AUX. DOC.

JUAN JOS DURN CALLE

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CTEDRA DE FARMACOLOGA

DINMICA 12
FRMACOS ANTITUBERCULOSOS
CLASIFICAR LOS FRMACOS ANTITUBERCULOSOS Y DETALLAR EL ESQUEMA I DE TRATAMIENTO DEL
PROGRAMA NACIONAL DE TUBERCULOSIS.
1.1. PRINCIPALES O DE PRIMERA LNEA. Poseen un alto ndice eficacia/riesgo, por lo que deben ser empleados en primer
lugar: isoniazida, rifampicina, pirazinamida, etambutol y estreptomicina.
1.2. SECUNDARIOS O DE SEGUNDA LNEA. Su ndice eficacia/riesgo es menor, pero pueden resultar muy eficaces cuando la
toxicidad de los anteriores o la resistencia a ellos, los deja fuera de juego: capreomicina, kanamicina, etionamida, cido
paraaminosaliclico (PAS), cicloserina y quinolonas.
1.3. ESQUEMA I.
1 fase de 60 dosis (2 meses) de
2 fase de 180 dosis
administracin diaria, supervisada
(6 meses) de
Peso
administracin diaria
antes
Rifampicina
del
300mg/
Etambutol Pirazinamida Isoniacida
Etambutol
tratamiento
400 mg
500 mg
100 mg
400 mg
Isoniacida
150mg
>55 Kg
2
3
3
3
2
40-55 Kg
2
2
3
3
2
<40 Kg
1
2
2
2
1
DESCRIBIR LAS CARACTERSTICAS DE LA ACCION ANTITUBERCULOSA SOBRE LA PATOLOGA BACILAR
EN SUS DIVERSAS LOCALIZACIONES Y TIPO DE MEJORA QUE PRODUCE:
Los frmacos antituberculosos matan al M. tuberculosis solo en su fase de divisin o crecimiento y, el desarrollo de esta fase depende
de 2 factores: concentracin de oxgeno (el bacilo es aerobio) y pH del medio en que se encuentra; estos factores son variables y a su
vez, dependen de la localizacin del bacilo, que pueden ser 3: bronquios y cavidades pulmonares (extracelular), donde la tensin de
oxgeno es alta y el medio es neutro o alcalino, las condiciones son ptimas para la divisin del bacilo; macrfagos alveolares
(intracelular), pobre en oxgeno y de pH cido, la multiplicacin es escasa; lesiones caseosas cerradas (extra e intracelular), en
donde las condiciones son intermedias. As se entiende, que en un paciente existen poblaciones diferentes de bacilos que pueden
presentar una sensibilidad diversa a los distintos frmacos antituberculosos.
2.1. ISONIACIDA. Su actividad es especfica frente a M. tuberculosis (micobacteria tpica), M. Bovis y M. kansasi (micobacterias
atpicas); se comporta como bactericida contra los bacilos en fase de crecimiento rpido, localizados en bronquios y cavidades
pulmonares por tanto extracelulares y en menor proporcin, tambin intracelulares; en cambio, es bacteriosttica contra los
bacilos en estado de reposo. Produce mejora clnica (descenso de la temperatura, disminucin de la tos y expectoracin y
aumento de peso importante), radiolgica (mejora de las lesiones radiolgicas que puede llegar al cierre de las cavidades), y
bacteriolgica (desaparicin de los bacilos en el esputo o baciloscopa negativa). Esta accin se observa tambin en la
meningitis tuberculosa, que lleva a una normalizacin del L.C.R.
2.2. RIFAMPICINA. Es bactericida frente a las micobacterias tpicas y atpicas que se replican lenta o intermitentemente dentro de
los macrfagos o en las lesiones caseosas cerradas (estos son, precisamente, los bacilos que provocan recadas). Produce una
mejora clnica, radiolgica y bacteriolgica, similares a la isoniacida.
2.3. PIRAZINAMIDA. Muestra accin bactericida solo en medio acido a nivel intracelular, dentro de los macrfagos. Tambin
provoca mejora clnica y bacteriolgica similar a los anteriores.
2.4. ETAMBUTOL. Su accin es bacteriosttica frente a micobacterias tpicas y atpicas en fase de crecimiento, incluso sobre
cepas resistentes a la isoniacida y la rifampicina; su principal utilidad se basa en la capacidad de retrasar la aparicin de
resistencias a los dems frmacos. Se evidencia mejora clnica, radiolgica y bacteriolgica similar a las anteriores.
SEALAR EL MODO Y EL MECANISMO DE ACCIN DE:
3.1. ISONIACIDA. Inhibe la sntesis de los cidos miclicos, que son componentes lipdicos especficos de las membranas de las
micobacterias; este antibitico es un profrmaco que requiere primero su activacin por la catalasa-peroxidasa micobacteriana;
a continuacin, el frmaco activado inhibe la enoilrreductasa, evitando el alargamiento de un cido graso de 26 carbonos con lo
que inhibe la sntesis de cidos grasos de cadena muy larga, que son los precursores de los cidos miclicos. El tiempo de
contacto de la isoniazida con el bacilo es importante ya que, si es pequeo, el bacilo recupera la capacidad de sintetizar cido
miclico, pero si dura varias horas, la inhibicin se hace irreversible.
3.2. RIFAMPICINA. Inhibe los mecanismos de trascripcin de la micobacteria, ya que se fija de manera especfica a la subunidad
de la ARN-polimerasa dependiente del ADN, inhibiendo su actividad y suprimiendo la iniciacin de la formacin de las
cadenas de ARN, con la consiguiente desaparicin de los ribosomas bacilares.
3.3. PIRAZINAMIDA. Es un anlogo de la nicotinamida, que parece actuar sobre enzimas involucradas en la sntesis de cidos
grasos necesarios en la sntesis de cidos miclicos; es un profrmaco que se transforma en frmaco activo, mediante una
enzima micobacteriana, la pirazinamidasa, presente en esta bacteria (tpica y atpica); muestra actividad bactericida slo en
medio cido, de ah que su eficacia sea mxima frente a los bacilos de localizacin intracelular dentro de los macrfagos.

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3.4. ETAMBUTOL. Acta probablemente alterando la sntesis de la pared celular de la micobacteria, aunque el mecanismo no est
an bien definido; a la concentracin de 1 g/ml parece que inhibe la sntesis de ARN u otros metabolitos necesarios para su
multiplicacin.
EXPLICAR EL ORIGEN, MECANISMO DE RESISTENCIA Y EL TIEMPO DE APARICIN.
La aparicin de resistencias en micobacterias es cromosmica y se da por mutacin espontnea. Un tratamiento inadecuado
(monoterapia), o el abandono prematuro del mismo, puede dar lugar a una desaparicin de los sntomas, pero sin alcanzar una
esterilizacin completa, lo que favorece episodios de reactivacin producidos por bacilos que han resistido al tratamiento inicial y
entre los cuales puede haber un nmero importante de mutantes resistentes, insensibles a uno de los antituberculosos de primera lnea
(resistente), o bien, simultneamente a isoniacida y rifampicina (multirresistente).
4.1. ISONIACIDA. Puede ser por la mutacin de genes bacterianos: katG, que tiene como consecuencia la modificacin de la
catalasa-peroxidasa, la misma que ya no podr activar a la isoniazida, con su consiguiente incapacidad de desarrollar su
actividad; inhA que producen una enoilrreductasa que no es inhibida por la forma activa de la isoniacida; KasA y acpM, en
pases desarrollados. El uso de este frmaco como monoterapia, ocasiona un 86% de cepas resistentes ya al segundo mes de
tratamiento (resistencia rpida, similar a estreptomicina), esto a causa de la seleccin natural de cepas resistentes, a medida que
van desapareciendo las sensibles.
4.2. RIFAMPICINA. Consiste en la mutacin del gen rpoB que codifica la subunidad de la ARN-polimerasa, determinando la
modificacin de esta enzima, situacin que impide la fijacin del antibitico. En monoterapia produce resistencia rpida.
4.3. PIRAZINAMIDA. Mutacin del gen pncA, que provoca la prdida de la actividad de la pirazinamidasa, no permitiendo que este
frmaco se active. Su empleo como monoterapia, tambin produce resistencia rpida.
4.4. ETAMBUTOL. Mutacin del gen embA. A dosis habituales, puede dar lugar a la aparicin de cepas resistentes a los 3 a 4 meses
de haberse iniciado el tratamiento (resistencia lenta).
DETALLAR LA FARMACOCINTICA DE:
Tmx UP
DIST
M
EX
T1/2
FRMACO VA DOSIS BIOD
Cmx
Isoniacida
O
300mg 90%(1) 2mg/mL 17h 0% B.D.T.(2)
Heptico(6)
Renal(9) 80m(13)/3h(14)
Rifampicina
O
600mg 90%(1) 2mg/mL 71h 0% B.D.T.(3)
Heptico(7)
Biliar(10)
3h
(4)
(8)
Piracinamida
O
1750mg 90% 25mg/mL 2h 40% B.D.T.
Heptico
Renal(11)
15h
Etambutol
O
1200mg 90%
5mg/mL
3h 40% B.D.T.(5) No se metaboliza Renal(12)
3h
(1) La absorcin se reduce con los alimentos. (2) Llega a los lquidos pleural y asctico y tejido caseoso pulmonar; atraviesa la B.PL.
y la B.H.E. (inclusive en ausencia de inflamacin menngea). (3) Difunde libremente a los tejidos y lquidos corporales; atraviesa la
B.PL. y la B.H.E. (4) Atraviesa la B.H.E. alcanzando concentraciones teraputicas en el L.C.R. (5) Se distribuye y acumula en
eritrocitos; atraviesa la B.H.E. alcanzando concentraciones teraputicas en el L.C.R. (6) Por acetilacin se biotransforma en
acetilisoniacida que a su vez sufre hidroxilacin, transformndose en acido isonicotinico; existen diferencias genticas en la
capacidad de acetilar la isoniacida (rpidos y lentos), que repercuten en su semivida. (7) Por desacetilacin, y se transforma en 2,5o-desacetilrifampicina, que en su mayor parte se elimina por la bilis y sufre circulacin enteroheptica; es un potente inductor
enzimtico del sistema citocromo P-450, por lo cual acelera el metabolismo de muchos frmacos, e incluso llega a una autoinduccin
de su propio metabolismo, acelerando su acetilacin, de forma que su semivida se acorta en un 40% en 2 semanas. (8) Por hidrlisis
se biotransforma en acido piracinoico, que a su vez sufre hidroxilacin, transformndose en 5-hidroxipiracinoico, metabolito que se
elimina por va renal. (9) En parte como frmaco inalterado y en parte acetilado o inactivado de otra forma; en pequeas cantidades
tambin se excreta por la bilis, saliva y leche. (10) En un 60%, aunque en menor cantidad tambin se excreta por va renal en un
30%. (11) Por filtracin glomerular. (12) Por filtracin glomerular y secrecin tubular (13) En personas con carga gentica de
acetiladores rpidos. (14) En personas con carga gentica de acetiladores lentos; en estos casos se debe ajustar las dosis, sobre todo
si existe insuficiencia renal.
RECONOCER LAS REACCIONES ADVERSAS DE:
6.1. ISONIACIDA. Tiene escaso grado de toxicidad, pero se pueden presentar algunas alteraciones:
6.1.1. NEUROTOXICIDAD. Se manifiesta por neuritis perifrica (0.2%), neuritis ptica atrfica, polineuritis euforia,
sacudidas musculares, convulsiones, ataxia, parestesias, encefalopatia toxica y alteraciones psiquitricas en individuos
predispuestos; estos trastornos se deben a una deplecin de piridoxina ya que se forma de manera espontanea piridoxalhidralazona, que es excretado rpidamente por la orina; se puede corregir con la administracin de vitamina B6.
6.1.2. ALTERACIONES HEPTICAS. No son frecuentes, pero su incidencia puede aumentar en individuos alcohlicos, con
insuficiencia heptica, o en los que toman conjuntamente, otros frmacos hepatotxicos; suelen acompaarse de sntomas
como la elevacin de transaminasas, nauseas, vmitos, dolor epigstrico, sequedad de la boca.
6.1.3. HIPERSENSIBILIDAD. Se pueden presentar exantemas (2%), que constituye el efecto ms frecuente, al que le siguen
fiebre (1,2%), e ictericia (0.6%).
6.1.4. ALTERACIONES CARDIOVASCULARES. Hipotensin ortosttica.
6.1.5. ALTERACIONES HEMATOLGICAS. Metahemoglobinemia, prpura hemorrgica, leucopenia, agranulocitosis,
trombocitopenia, vasculitis por anticuerpos antinucleares y anemia hemoltica en personas con dficit de G-6-PD.
6.1.6. ALTERACIONES URINARIAS. Albuminuria, hematuria y retencin vesical.
6.2. RIFAMPICINA. A dosis normales, habitualmente suele ser bien tolerada, y las reacciones adversas solo aparecen en un 4%.
6.2.1. HEPATOTOXICIDAD. Frecuentemente en tratamientos asociados con isoniacida, y durante las primeras semanas, en
donde se puede presentar ictericia (que al parecer se debe a la competencia entre la bilirrubina y el frmaco en su

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captacin por el hepatocito), u aumento de las transaminasas, las mismas que pueden ser fatales en pacientes alcohlicos,
cirrticos, en quienes reciben simultneamente isoniacida, y en nios.
6.2.2. HIPERSENSIBILIDAD. Principalmente, exantema cutneo, fiebre, y eosinofilia, (generalmente ocurren en tratamientos
intermitentes o despus de reiniciarlo), o reacciones anafilactoides en pacientes VIH+; estas situaciones deben hacer pensar
en reducir la dosis o suspender su administracin. A si mismo debe indicarse a los pacientes que las heces, orina, sudor,
lquido seminal, saliva e inclusive las lgrimas, pueden teirse de, rojo o anaranjado.
6.2.3. ALTERACIONES NEUROLGICAS. Somnolencia, cefalea, mareos, ataxia, desorientacin y parestesias.
6.3. PIRAZINAMIDA. Presenta efectos ms txicos que alrgicos, que revisten cierta gravedad.
6.3.1. HEPATOTOXICIDAD. Es el efecto ms frecuente y grave y guarda relacin con la dosis, y se manifiesta por ictericia,
aumento de las transaminasas, e incluso sobrevenir la muerte por necrosis heptica; de ah la necesidad de realizar
estudios de la funcin heptica antes de iniciar el tratamiento.
6.3.2. HIPERURICEMIA. Por que inhibe la secrecin de acido rico, llegando en ocasiones a provocar cuadros agudos de
gota con la sintomatologa caracterstica, por lo que se aconseja asociar alopurinol.
6.3.3. HIPERSENSIBILIDAD. Puede provocar fiebre, urticaria, erupcin cutnea y fotosensibilidad.
6.3.4. OTROS. Molestias digestivas, agravamiento de ulcera pptica, anemia sideroblstica, trombocitopenia y artralgias.
6.4. ETAMBUTOL. Son ms frecuentes en ancianos, alcohlicos, diabticos, y en pacientes con insuficiencia renal.
6.4.1. ALTERACIONES VISUALES. Son los ms comunes y consisten en: neuritis retrobulbar, reduccin de la agudeza
visual y del campo visual, alteracin de la percepcin de colores (rojo y verde), escotomas, todos, generalmente
reversibles; de ah la conveniencia de realizar una exploracin visual antes de iniciado el tratamiento.
6.4.2. HIPERURICEMIA. Por competir con la secrecin tubular del acido rico, llegando a provocar sntomas de gota.
6.4.3. HIPERSENSIBILIDAD. Suelen presentarse, exantema cutneo, sndrome de Stevens-Johnson, necrlisis epidrmica,
vasculitis, artralgias, fiebre, taquicardia y leucopenia, trastornos que ceden al suspender el tratamiento.
6.4.4. OTROS. En tracto gastrointestinal (anorexia, nauseas, vmitos), y sistema nervioso (cefaleas, mareos, confusin).
ENUNCIAR LAS INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES DE:
7.1. INDICACIONES.
7.1.1. ISONIACIDA. Es el frmaco de eleccin en el tratamiento y la profilaxis de la tuberculosis, en todas sus formas.
7.1.2. RIFAMPICINA. Est indicada en la tuberculosis, en ciertas micobacteriosis atpicas y en la lepra. Es el frmaco de
eleccin en infecciones por meningococos y en meningitis por H. influenzae. En asociacin con -lactmicos o
vancomicina es muy til para las endocarditis y osteomielitis por S. aureus resistentes a meticilina. en infecciones por
Legionella, en asociacin con eritromicina.
7.1.3. PIRAZINAMIDA. Importante en los tratamientos de corta duracin y en casos de resistencia a varios frmacos.
7.1.4. ETAMBUTOL. Es til en el tratamiento de tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, de forma asociada. Su
eficacia es grande en casos de recadas y tambin cuando se presentan casos de multirresistencia.
7.2. CONTRAINDICACIONES.
7.2.1. ISONIACIDA. No est contraindicado pero se debe tener cuidado en pacientes epilpticos, con antecedentes de
trastornos mentales, trastornos de funcin heptica; en caso de alergia debe evitarse.
7.2.2. RIFAMPICINA. Se debe utilizar con precaucin en pacientes que padezcan alguna enfermedad heptica, alcohlicos
o que se encuentren bajo tratamiento con algn frmaco hepatotxico que pueda potenciar los efectos intrnsecos de este
antibitico, y en casos de hipersensibilidad.
7.2.3. PIRAZINAMIDA. Su empleo debe ser cuidadoso en los casos de enfermedad heptica, y gota.
7.2.4. ETAMBUTOL. Est contraindicado en pacientes con insuficiencia renal, y trastornos visuales, como la neuritis
ptica y la retinopata diabtica.
EXPLICAR LAS INTERACCIONES DE ESTOS FRMACOS, ENTRE SI, Y CON OTROS.
8.1. ISONIACIDA.
Prologa la semivida de rifampicina y de otros frmacos con metabolizacin heptica, sobre todo en acetiladores lentos.
La asociacin con rifampicina, aumenta la hepatotoxicidad.
Asociada a cicloserina, mayor neurotoxicidad.
El cido paraaminosaliclico (PAS), disminuye la acetilacin de la isoniacida.
Inhibe el metabolismo de antiepilpticos como fenitona, etosuximida y carbamacepina, por lo que aumentan sus niveles
plasmticos y pueden llegar a ocasionar intoxicacin.
8.2. RIFAMPICINA.
Al ser inductor del sistema microsomal, disminuye la semivida de muchos frmacos como: los inhibidores de proteasa y
transcriptasa inversa (VIH), anticonceptivos orales, anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales, antiepilpticos,
metadona, digitoxina, quinidina, propanolol y ketoconazol.
La probenecida incrementa los niveles de rifampicina.
8.3. PIRAZINAMIDA.
Este antibitico inhibe la secrecin tubular del acido rico.
8.4. ETAMBUTOL.
Compite con el acido rico para su secrecin tubular.

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Combinados con otros antituberculosos pueden provocar trastornos de hipersensibilidad.


DESCRIBIR LAS CARACTERSTICAS DE LA ACCIN ANTITUBERCULOSA DE:
9.1. ESTREPTOMICINA. Es un aminoglucsido con actividad bactericida frente a M. tuberculosis y M. kansaii, inhibe la sntesis
de protenas en la micobacteria, actuando exclusivamente sobre los bacilos de localizacin intracelular. Desarrolla resistencia
con gran rapidez cuando se administra como frmaco nico, porque la proporcin de bacilos resistentes es ms alta en los
bronquios y cavidades pulmonares; es frecuente que un paciente que muestra resistencia primaria a la isoniazida tambin la
presente para la estreptomicina. La eficacia de este frmaco en los primeros meses de tratamiento est ampliamente confirmada,
administrada por va parenteral en asociacin con otros frmacos antituberculosos.
9.2. KANAMICINA. Otro aminoglucsido, con similar mecanismo de accin al anterior que inhibe el crecimiento de M.
tuberculosis, es un sustituto vlido en casos de recadas y de resistencias a otros frmacos; es menos activa que la amikacina
(tambin aminoglucsido), pero tambin ms barata.
9.3. CICLOSERINA. Es un antibitico de amplio espectro que tiene actividad bacteriosttica frente a M. tuberculosis. Altera la
sntesis de la pared bacteriana en su primera etapa, esto por su analoga con D-serina, ya que inhibe competitivamente la
conversin de L-alanina en D-alanina, no pudindose formar el dipptido D-alanina-D-alanina.
10. CITAR LAS REACCIONES ADVERSAS MAS IMPORTANTES PRODUCIDAS POR:
10.1. ESTREPTOMICINA. Ototoxicidad, nefrotoxicidad, bloqueo neuromuscular, y reacciones de hipersensibilidad.
10.2. KANAMICINA. Parlisis neuromuscular, y depresin respiratoria.
10.3. CICLOSERINA. Afectan principalmente al sistema nervioso, poniendo en claro su efecto neurotxico, situacin que se puede
evitar si se controlan los niveles plasmticos; se describen 2 manifestaciones:
NEUROLGICAS. Consisten en: cefaleas, sacudidas musculares, temblores, disartria, hiperreflexia, alteraciones visuales,
crisis convulsivas (tnico clnicas) y ausencias, de ah que se encuentre contraindicada en epilpticos.
PSIQUITRICAS. Comprenden: cambios de humor, somnolencia, aturdimiento, confusin, nerviosismo, irritabilidad,
alteraciones cognitivas, reacciones psicticas, depresivas y paranoides.

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