Anda di halaman 1dari 27

Patogenesis dari kelahiran preterm spontan

Catalin S. BUHIMSCHI, M |
JANE E. NORMAN, MD

Sindrom kelahiran preterm: Klasifikasi fenotipik terbaru
Kelahiran preterm (PTB) terjadi antara viabilitas janin dan usia gestasi 37
minggu.1 Definisi viabilitas masih merupakan hal yang kontroversial karena
terdapat frekuensi peningkatan kelangsungan hidup pada usia kehamilan yang
semakin rendah. Sebagian besar negara mendefinisikan batas bawah dari usia
gestasi 20 sampai 22 minggu, tapi hal ini bervariasi, dan mencegah perbandingan
langsung dari tingkat pelaporan kematian neonatal dan morbiditas. 2 Sebuah
laporan berpengaruh terbaru saat ini telah menyarankan bahwa definisi setidaknya
dari PTB akan mencakup semua kelahiran (termasuk kelahiran hidup, lahir mati,
dan terminasi kehamilan) terjadi dari 16 minggu 0 hari sampai 38 minggu 6 hari
(yaitu, 112-272 hari) .3 Alasan untuk batas yang disebutkan terakhir adalah bahwa
kelahiran antara 37 dan 39 minggu berhubungan dengan morbiditas dalam pendek
dan jangka panjang yang lebih besar daripada mereka yang dilahirkan setelah 39
minggu, 4 sedangkan alasan untuk batas awal adalah bahwa patologi menginduksi
aborsi spontan antara usia 16 dan 20 minggu adalah sama dengan PTB pada
kehamilan berikutnya. Di mana rekaman yang akurat dari usia kehamilan tidak
dimungkinkan-misalnya, di negara-negara yang miskin dalam hal sumber daya
berat lahir sebesar 500 g secara historis telah digunakan untuk menentukan batas
bawah dari viabilitas. Namun, pendekatan ini mengarah ke ketidakakuratan,
karena neonatus lahir dan viabel setelah usia 24 minggu dapat dipengaruhi oleh
restriksi pertumbuhan intrauterin (IUGR), dan beberapa bayi pre-viabel mungkin
memiliki berat lebih dari 500 g.
Di seluruh dunia, sekitar 1,1 juta neonatus meninggal akibat komplikasi
yang terkait dengan prematuritas.5 Kejadian dari PTB bervariasi di seluruh dunia,
dengan Amerika Serikat memiliki insidensi tertinggi dari semuanya. 6 Pada tahun

2010, persentase PTB di Amerika Serikat adalah sekitar 12,0%, yang merupakan
gambaran penurunan progresif selama masa 4 tahun.7 Nilai ini mengalami
penurunan dari tahun 2008-2010 yang paling nyata terlihat di antara bayi yang
lahir di usia 34-36 minggu (preterm akhir). Namun, persentase bayi yang lahir
kurang dari 34 minggu juga mengalami penurunan, dari 3,56% menjadi 3,50%.
Penurunan persentase PTB terlihat untuk sebagian besar usia, ras, dan kelompok
etnis. Sebaliknya, tingkat kelahiran bayi yang memiliki berat badan lahir rendah
(BBLR;<2500 g) tidak berubah dari tahun 2008 sampai 2010 pada kisaran 8,15%.
Dan persentase bayi baru lahir yang memiliki berat lahir sangat rendah (1500
gram) hanya menurun secara minimal, dari 1,46% pada tahun 2008 menjadi
1,45% pada tahun 2010. Hal ini penting, karena berat lahir sangat rendah pada
bayi preterm yang baru lahir berada pada risiko tertinggi untuk mengalami
kematian dini atau disabilitas.8
Sistem klasifikasi tradisional mengkategorikan PTB baik sebagai kelahiran
spontan atau dindikasikan. Persalinan preterm spontan dapat terjadi baik dengan
membran yang utuh atau dengan ruptur prelabor (preterm) dari selaput janin
(PROM). PTB yang diindikasikan dapat merupakan hasil dari induksi persalinan
preterm atau dari kelahiran preterm melalui operasi sesar untuk indikasi ibu atau
janin (misalnya, preeklamsia, IUGR).9 Aliansi global untuk mencegah
prematuritas dan lahir mati (GAPPS) baru-baru ini telah mengusulkan sebuah
sistem klasifikasi alternatif yang mungkin akan sangat berpengaruh. 10 Dibawah
paradigma ini, PTB dikategorikan menurut fenotip klinis yang terdiri dari (1) satu
atau lebih dari kondisi ibu, plasenta, atau janin; (2) ada atau tidak adanya tandatanda kelahiran; dan (3) cara persalinan (spontan atau dimulai oleh tenaga medis)
(Gambar. 39-1). Ada beberapa hal yang tumpang tindih antara sistem klasifikasi
GAPPS dan kriteria tradisional, contohnya pada kelahiran preterm yang diindikasi
pada sistem sebelumnya sesuai dengan persalinan yang dimulai oleh penolong
dalam sistem baru, dan itu biasanya terjadi tanpa adanya proses kelahiran. Dalam
bab ini, kita membahas PTB dibawah sistem klasifikasi baru, dan kami
menggambarkannya menurut fenotipe ibu, plasenta, dan janin.10 Di bawah sistem
klasifikasi baru, persentase PTB termasuk bayi yang lahir antara 37+0 dan 38 + 6

di rahim.11-14 Mekanisme dari kelahiran preterm spontan Cara paling umum Persalinan cukup bulan dan persalinan preterm memiliki jalur umum yang sama. dan pecahnya ketuban yang menyebabkan prematurita janin dan kerusakan.1% hingga 51. terdapat bukti adanya persalinan. imunologi. endokrinologik.15 Namun. 39-2) yang mengaktifkan satu atau lebih komponen dari jalur umum melalui mekanisme yang sama atau alternatif. Kecuali diindikasika. dan sekitar 30% (7. peristiwa biokimia. dan influks leukosit) secara konsisten memiliki hubungan dengan persalinan. tanpa yang tanpanya persalinan tidak dapat . 16.2%) berasal dari persalinan preterm setelah mengalami PROM. dan perubahan klinis. dan dengan demikian angka ini sekitar 28% lebih tinggi dari sebelumnya. telah diasumsikan bahwa untuk kondisi yang dijelaskan dalam bab ini. dan cara kelahiran adalah spontan. peningkatan hormon tidak terikat yang melepaskan kortikosteroid dan. Dalam sirkulasi perifer. dan endokrin masih belum sepenuhnya dketahui.17 Jalur umum dari kelahiran meliputi anatomi. sedangkan kelahiran tepat bulan adalah akibat dari aktivasi fisiologis dari jalur umum ini. dan yang (jika ada) adalah sine qua non.16 Meskipun peristiwa anatomi dan klinik telah dipelajari secara rinci. meningkatkan aktivitas faktor nuklear kappa B (NF-kB) (terkait dengan withdrawal fungsional progesteron.1%) berasal dari persalinan preterm dengan membran utuh.18 Terus terdapat perdebatan tentang (jika ada) peristiwa ini adalah master regulator yang mengontrol waktu kelahiran. imunologi. yang dimana meliputi peningkatan kontraktilitas uterus. produksi prostaglandin. Sekitar 75% dari semua PTB memiliki jalur spontan untuk persalinan: Sekitar 45% (23. PTB merupakan hasil dari proses suatu penyakit (atau aktivasi patologis) (Gambar.minggu usia kehamilan. biokimia. pematangan serviks.2% hingga 64. Mekanisme penyakit yang bertanggung jawab untuk indikasi kelahiran preterm dengan persalinan dimulai oleh penolong dibahas dalam bab-bab lain.

26. Prostaglandin sebagai aktivator utama dari jalur umum persalinan Prostaglandin dipandang sebagai mediator penting bagi onset dari persalinan.23. (4) injeksi intra-amnion dari asam arakidonat prekursor prostaglandin dapat menginduksi aborsi 28. Pentingnya NF-kB dalam induksi PTB lebih lanjut ditegaskan oleh demonstrasi dimana inhibitor NF-kB dapat mengurangi PTB yang diinduksi lipopolisakarida (LPS) dalam model tikus. Peningkatan pada aktivitas PTGS-2 amniotik disertai dengan penurunan ekspresi dari enzim 15 hydroxyprostaglandindehidrogenase yang memetabolisme prostaglandin (PGDH) pada korion.terjadi. mempromosikan proteolisis dari membran serviks dan matriks ekstraselular janin yang menyebabkan pematangan serviks dan pecahnya ketuban.32. dan (6) persalinan dikaitkan dengan peningkatan ekspresi synthase 2 (PTGS-2) RNA endoperoxide prostaglandin dan peningkatan aktivitas enzim ini dalam amnion (langkah dalam membatasi tingkat produksi prostaglandin). Bukti dari peran prostaglandin dalam inisiasi kelahiran manusia meliputi: (1) administrasi prostaglandin menyebabkan penghentian kehamilan 30.65 NF-kB dan prostaglandin mengaktifkan jalur umum kelahiran dengan mekanisme biokimia berikut: (1) Prostaglandin secara langsung mempromosikan kontraksi uterus dengan meningkatkan fluks kalsium sarkoplasma dan . di mana mereka dapat merangsang kontraksi otot polos. 64 . (3) peningkatan konsentrasi prostaglandin di plasma dan cairan amnion selama persalinan 51-59 . 19.36-46 . Hal ini akan memungkinkan prostaglandin diproduksi di amnion untuk melintasi korion dan desidua untuk mencapai miometrium. (5) ekspresi dari reseptor prostaglandin miometrium meningkat saat persalinan 60.34 19-34 karena mereka dapat menyebabkan kontraktilitas miometrium.61 .31 dan merangsang aktivasi desidua / membran.27. 21.62 Kenaikan aktivitas PTGS-2 diinduksi oleh peningkatan aktivitas NF-kB baik pada amnion 63 dan myometrium. (2) indometasin atau terapi aspirin menyebabkan penundaan onset kelahiran spontan pada hewan 47-50 . 35 . Bukti untuk masing-masing proses ini secara singkat akan dibahas dibawah.22.

transmembran dan melalui peningkatan transkripsi dari reseptor oksitosin. 76 75 Proses serupa di mana persalinan disertai dengan peningkatan ekspresi dari molekul adhesi sel. dan persalinan preterm pada wanita sering disertai . dan (4) aktivasi NF-kB menginduksi aktivasi dari cassette gen inflamasi. Inflamasi. yang juga dapat menyebabkan withdrawal progesteron fungsional. 74 Proses inflamasi memiliki komponen fisiologis yang dimaksudkan untuk menjamin pemeliharaan dari homeostasis. Sebagai contoh. agen kemotaktik seperti interleukin (IL)-8. dan sitokin proinflamasi. muncul pula di miometrium. 64 Gambar 39-3 menjelaskan mekanisme molekuler yang terlibat dalam jalur umum dari proses kelahiran. connexin-43 (Gap junction). Terdapat bukti yang semakin banyak menunjukkan bahwa kelahiran tepat bulan adalah salah satu proses tersebut. Meskipun peristiwa ini mungkin fisiologis pada kondisi tepat bulan. dan prostaglandin E 2 (PGE2) reseptor EP1 melalui EP4 (meskipun EP 3 tampaknya menjadi subtipe reseptor dominan 66) dan reseptor FP PGF2α 67-70 . (2) prostaglandin menginduksi sintesis dari matriks metaloproteinase (MMP) oleh membran janin dan sel-sel di serviks uterus untuk mempromosikan pecahnya membran dan pematangan serviks 71. 75. agen proinflamasi seperti LPS dan IL-1 β dapat merangsang persalinan preterm pada model hewan. (3) PGE2 dan PGF2α meningkatkan rasio dari ekspresi reseptor progesteron (PR) isoform PR-A dan PR-B untuk menginduksi withdrawal progesteron fungsional 73 . Liggins pertama kali mengusulkan bahwa pematangan serviks adalah sebuah kondisi inflamasi. dan hipotesis ini didukung oleh data yang menunjukkan terdapat invasi leukosit yang mendalam (neutrofilik dan makrofag) ke leher rahim selama proses kelahiran normal.77 serta dengan aktivasi leukosit di dalam pembuluh darah perifer. mereka dapat aktif secara patologis sebelum waktu yang tepat. dengan konsekuensi terdapat kerusakan hebat.72 . stres dan persalinan tepat bulan dan preterm Peradangan adalah proses yang sangat diatur dan dirancang untuk menjamin kelangsungan hidup dari tubuh.78 Apakah peristiwa ini penting untuk inisiasi persalinan atau hanya epiphenomenon masih belum jelas hingga saat ini.

85 Secara kolektif. yang merupakan glukokortikosteroid dengan peranan penting dalam pengaktifan aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal (HPA). 80 Namun. sifat dari stimulus dimana stres menginduksi secara dini aktivasi mekanisme yang terlibat dalam PTB masih belum diketahui.83 Trafficking pada ibu-janin dari berbagai hormon sangat tergantung pada berbagai jalur enzimatik. neuropeptida. 79 Dalam persalinan tepat bulan. 82. Interaksi kompleks dari biokimia dan neurohormonal antara ibu. janin. Serangkaian respon adaptif fisiologis di setiap kompartemen ini dapat juga dipicu oleh stres setelah mengalami malnutrisi. 84. dan kompartemen plasenta diperlukan selama proses kelahiran normal pada manusia. Karier dari polimorfisme dalam pengkodean gen untuk 11β. trofoblas vili menghasilkan berbagai variasi dari faktor pertumbuhan. Terdapat bukti yang kuat bahwa plasenta memainkan peran sentral dalam mengendalikan usiakehamilan dan timbulnya proses persalinan pada manusia. sehingga peranan kausal untuk peradangan dalam patofisiologi persalinan preterm masih mungkin didapatkan. 11β-hidroksisteroid dehidrogenase (11β-HSD) mengatur transfer plasenta dari kortisol. Pada awal kehamilan. dan faktor psikososial. dan hormon. 87 Kelahiran preterm akibat infeksi intra-amnion . kerusakan pembuluh darah. proses ini mencerminkan pematangan normal dari aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal-plasenta janin.81 Perubahan histologis plasenta konsisten dengan infeksi dan stres janin yang disebakan iskemia jauh lebih umum didapatkan pada pasien dengan kelahiran preterm spontan daripada di kelompok kontrol dengan preterm idiopatik dan kelahiran tepat bulan. hiperaktivitas dari aksis HPA ibu telah terlibat terkait dengan terjadinya depresi pada ibu. data ini dan data lain 86 tampaknya menunjukkan kecenderungan genetik terhadap gangguan mood pada ibu dan mungkin melibatkan berbagai polimorfisme plasenta saat terjadinya gangguan mood ibu yang terkait dengan PTB.HSD tipe-1 memiliki tingkat aktivitas yang lebih tinggi dari HPA dan kerentanan terhadap depresi.dengan infeksi atau peradangan. Menariknya. sitokin. infeksi. iskemia.

110. 115 Namun.107 dan set spesifik dari peptida antimikroba ] Pada pertengahan trimester) berada pada terjadi PTB spontan dalam kehamilan ( Gambar. Dimana infeksi intrauterin dapat menyebabkan PTB adalah diperkirakan terjadi jika setidaknya didapatkan tiga bukti. 106. peningkatan 101. Metagenomik. Gardnerella vaginalis. 116 Kultur meremehkan frekuensi dimana mikroba patogen terlibat dalam proses. semakin jelas bahwa teknik kultur ini sangat terbatas untuk digunakan sebagai tes diagnostik untuk infeksi di kavitas ketuban dan di tempat lain. 110 Data berdasarkan kultur menunjukkan bahwa sejumlah besar infeksi intra amnion adalah polimikrobial. 119 . Streptococcus group B (GBS). pertumbuhan yang lambat atau resistensi terhadap usaha kultur di media konvensional. infeksi intrauterin atau administrasi sistemik dari produk mikroba (misalnya. yang menggunakan teknik genomik untuk mempelajari komunitas organisme mikroba tanpa perlu untuk melakukan isolasi dan kultur.112-114 Listeria monocytogenesis adalah mikroba yang jauh lebih jarang didapatkan. dan Escherichia coli.102 (didefinisikan sebagai dari sitokin proinflamasi. intra-amnion103-105 atau peninggian konsentrasi peradangan [misalnya. infeksi intrauterin subklinis secara konsisten dikaitkan dengan persalinan preterm dan PTB pada manusia. 117. Infeksi mungkin tidak jelas (lihat bagian klinis dari Korioamnionitis).111 Berdasarkan kultur mikroba saja.118 Alasan untuk ini termasuk angka prevalensi yang rendah untuk organisme ini. Mycoplasma hominis. ibu hamil dengan infeksi intraamniotik cairan ketuban enzim yang mengdegradasi matriks. mikroorganisme yang paling umum diidentifikasi dalam membran janin dan cairan ketuban pasien dengan infeksi yang terkait dengan PTB adalah Ureaplasma urealyticum. endotoksin dari bakteri) untuk hewan yang hamil menyebakan persalinan preterm spontan dan kelahiran. calgranulins risiko untuk 109 108 Ketiga. telah menunjukkan bahwa banyak spesies mikroba pada lingkungan dan manusia tidak bisa dikultur. dan persyaratan pertumbuhan khusus untuk melakukan kultur. 110. 39-4). defensin.Kelahiran preterm sering dikaitkan dengan infeksi intra-amnion. Pertama dan yang paling penting. 88-100 Kedua. spesies Bacteroides.

122.127 Akhirnya. Bergeyella. coli ) adalah konstituen umum dari dan habitatnya pada ruang amniokorionik mikrobiome 129 vagina 128 . mikroorganisme menginfeksi desidua dan menembus membran janin untuk menyerang cairan ketuban. Fusobacterium nucleatum. 120 Gen ini ditandai dengan konservasi tingkat tinggi dan pengelompokan dari daerah variabel gen 16S rRNA-ke unit taksonomi diskrit. Studi terbaru di mikrobiome vagina pada wanita usia reproduksi telah mengungkapkan terdapatnya kompleksitas flora vagina. termasuk perbedaan utama antara kelompok etnis. seperti Sneathia.nih. 39-5). GBS. 12 Studi metagenomik komprehensif dari mikrobiome cairan ketuban dalam kesehatan dan penyakit pasti akan muncul di beberapa tahun ke depan. Mycoplasma. 121 Studi metagenomik dari cairan ketuban menunjukkan bahwa keragaman bakteri dari mikrobioma cairan ketuban itu kaya dan ditandai oleh adanya spesies yang sulit untuk "dikerjakan" dan sulit untuk menumbuhkan spesies ini. dan cairan ketuban biasanya steril. Peptostreptococcus. 126. 125 Setelah penghalang mekanik dan penghalang kekebalan bawaan kompleks dari serviks dilewati (Gambar. (2) kehadiran dari Ureaplasma . proyek mikrobiome manusia adalah melakukan karakteristik dari komunitas mikroba yang ditemukan di beberapa lokasi yang berbeda pada tubuh manusia (lihat website commonfund. Mekanisme dimana mikroorganisme mendapatkan akses ke kavitas ketuban tidak sepenuhnya dipahami. dan Bacteroides.123 Saat ini. E. mikroorganisme mendapatkan akses ke fetus dan menginfeksi fetus.126 Kerangka konseptual biologis yang masuk akal ini berdasarkan pada studi yang menunjukkan bahwa (1) mikroorganisme yang sering terlibat dalam infeksi intra-amnion (misalnya. paradigma saat ini dari infeksi intrauterin menyiratkan bahwa bakteri paling sering berasal dari saluran kelamin yang lebih rendah dan menyerang rahim dalam kondisi hamil melalui mekanisme ascending. Clostridiales.gov/hmp). urutan yang terakhir memungkinkan karakterisasi yang mendalam dari kekayaan spesies dan keragaman komunitas mikroba yang kompleks.Landasan dari metode deteksi berbasis genomik adalah sequencing dari daerah penuh atau daerah variabel dari gen RNA ribosom bakteri16S (16S-rRNA). Karena kebanyakan bakteri intra-amnion adalah mikroorganisme pada saluran kelamin.

dengan organisme infeksius. Bukti yang sudah ada menunjukkan bahwa mikroorganisme "dirasakan" oleh komponen bawaan dari sistem kekebalan tubuh. prostaglandin (PGE 2. 137 mengarah ke urutan peristiwa yang berujung pada PTB. khususnya Haemophilus influenzae or F. amniosentesis. Karena posisi strategis mereka membran janin. IL-1β). respon infiltrasi leukosit pada cairan ketuban dinilai.135 termasuk mulut. dan aktivitas uterus. PRRS transmembran termasuk reseptor scavenger. IL-6.dan Mycoplasma pada amniokorion menyebabkan infiltrasi jaringan polimorphonuklear dan tingkat yang lebih tinggi dari korioamnionitis histologis pada kehamilan yang mengalami komplikasi akibat PTB 130 . 136 Pembibitan mikroba retrograde dari cairan ketuban melalui saluran tuba atau kolonisasi pada endometrium rahim sebelum implantasi juga telah diusulkan. TLR4 diakui sebagai reseptor yang terikat pada membran yang memicu sinyal LPS dari mikroba gram . Infeksi iatrogenik selama prosedur invasif seperti pengambilan sampel vili korionik. dan protein C-reaktif. (3) in vitro. yang memediasi 138 pengenalan dari patogen PRR yang dipelajari paling baik adalah TLR. PGF2α). Komponen-komponen penginderaan termasuk soluble pattern-recognition reseptor (PRRS). 126 Bukti kuat untuk mendukung jalur tersebut masih harus didapatkan. dan kordosentesis juga mungkin untuk dilakukan. dan diferensiasi melanoma yang terkait protein 5. dan kadar dari sitokin proinflamasi (tumor necrosis factor-α [TNF-α]. asam retinoat yang bentuk gen tipe 1. GBS dan E. lektin. dan miometrium.132. pada permukaan ibu-janin (desidua). nucleatum. (4) pada model hewan dari infeksi yang disebabkan PTB. transervikal dan inokulasi koriodesidual dari GBS diikuti oleh transmigrasi bakteri dari ruang koriodesidual ke rongga cairan ketuban. yang berasal dari bagian lain dari tubuh 134. lektin tipe C. PRRS intraseluler termasuk NOD1 dan NOD2. sebagai mediator utama oleh jaringan reproduksi ibu dan janin dapat merespon infeksi.133 Sebuah rute sekunder dari infeksi intra-amnion mungkin pembenihan transplasental hematogen dari janin. dan Toll-like reseptor (TLRs). Coli memiliki kapasitas untuk melekat pada selaput korioamniotik 131. virus). 140 intraseluler TLR4 dan TLR2 dianggap 139 137 (misalnya.

negatif. IL-5. IL-1β. menggunakan model hewan dengan rekayasa genetika dan berbagai sistem kultur sel in vitro. MyD88 dan molekul co-reseptor (misalnya. IL-6. dan 4. protein chemoattractant monosit 1. 3. namun hasil ini menggarisbawahi konsep bahwa keseimbangan antara respon sitokin proinflamasi dan anti-inflamasi dapat mendikte intensitas dan kemungkinan resolusi dari proses infeksi. 143 Bagaimana TLR membedakan antara bakteri komensal dan mikroorganisme patogen di daerah vagina atau lainnya masih belum diketahui. Pulendran dan koleganya menunjukkan bahwa keterlibatan TLR4 juga dapat memicu reaksi sitokin Ta2 konsisten dengan pelepasan IL-4. 2. Namun. sitokin IL-12. dan sitokin antiinflamasi IL-10. Meskipun spektrum penuh dari tanggapan yang dimediasi TLR masih harus dijelaskan. interferon-γ . protein makrofag inflamasi 1 α dan 1β . dan banyak pula yang lain melalui mekanisme yang dimediasi NF-kB. tergantung pada jenis bakteri. interferon γ. 144 Kemokin disekresikan setelah aktivasi TLR termasuk IL-8. Secara tradisional. dan glikolipid dari bakteri gram positif dan Mycoplasmataceae. 145 Kepentingan dari pengamatan ini selama kehamilan manusia masih harus diklarifikasi. 141 Sebuah strain dari tikus memiliki penonaktifan mutasi spontan untuk TLR4 lebih sedikit dibandingkan dengan tikus liar untuk terjadinya kelahiran preterm setelah inokulasi intrauterin dari bakteri tidak tahan panas atau administrasi LPS. dan RANTES (diregulasi pada aktivasi. IL2.98. sensor bakteri ini memicu rantai molekul dari peristiwa yang menyebabkan sintesis dan pelepasan sitokin proinflamasi seperti TNF-α . sekali terlibat dengan pola molekul yang terkait dengan patogen (PAMP). peptidoglikan. 146 . CD14) yang mengasosiasikan dengan TLR dalam pengaturan supramolekul kompleks. ekspresi sel T normal dan disekresikan). IL-6. Aktivitas biologis dari TLR tidak hanya tergantung pada kehadiran dari pola molekul yang terkait bakteri patogen tetapi pada palet dari adapter sinyal intraseluler (misalnya. diyakini bahwa aktivasi dari TLR menginduksi sel T helper 1 (TH1) sitokin tipe respon (yaitu.142 TLR2 telah terbukti terlibat dalam pengenalan lipoprotein. telah diketahui bahwa. lymfotoksin).

dan reseptor untuk produk akhir glikasi lanjut (RAGE). yang lain. glikoprotein solubel (gp) 130. DAMPs (yaitu. TLR4.148 Aktivasi sistem RAGE-DAMPs berkorelasi dengan tingkat peradangan dan kerusakan stres oksidatif di epitel amnion. TNF reseptor-1 solubel. kematian lentiviral dari reseptor prokineticin menghambat 154 sehingga kemampuan miometrium untuk menghasilkan sitokin proinflamasi saat merespon LPS. IL-1β adalah sitokin pertama yang terlibat dalam timbulnya PTB yang terkait infeksi. dan sel-sel trofoblas ekstravili (Gambar. 147 Dilaporkan bahwa sistem RAGE-DAMPs ditemukan pada wanita dengan PTB dan infeksi intra amnion. DAMPs merekrut sel inflamasi. 150-153 Downstream dari reseptor TLR. S100β protein) adalah proinflamasi endogen dan molekul stres pro-oksidatif. desidua. 39-6). atau amphoterin]. Bekerja melalui TLR2.Sama pentingnya adalah bahwa sinyal TLR dapat ditimbulkan oleh pola molekul yang terkait kerusakan endogen (DAMPs). sitokin proinflamasi seperti IL-1 β dan TNF-α . (2) merangsang produksi prostaglandin oleh amnion manusia . dan RAGE solubel) pada kondisi yang baik dari sinyal yang dimediasi TLR pada manusia baru saja mulai untuk dapat dijelaskan. (4) IL-1β intravena menstimulasi kontraksi rahim 160 159 . molekul lain seperti prokineticin memperkuat respon inflamasi. reseptor IL-6 solubel. 156 Bukti peranan IL-1β dalam patogenesis PTB termasuk hal berikut: (1) agen ini disintesis oleh desidua manusia dalam menanggapi produk bakteri dan desidua 158 157 . yang pada gilirannya dapat memperkuat respon imun bawaan dan meningkatkan tingkat aktivasi dari sitokin. 147 Seperti sitokin. peranan modulator reseptor solubel (TLR2 solubel. dan (5) pemberian IL-1 . kemokin seperti IL-8. 155 Peranan agen proinflamasi pada kelahiran preterm Peradangan dan mediatornya (misalnya. (3) konsentrasi IL-1α dan IL-1β dan bioaktivitas seperti IL-1 meningkat di cairan ketuban wanita dengan persalinan preterm dan infeksi . kelompok-mobilitas tinggi box-1 [HMGB1. 149 PAMPs dan DAMPs dapat terus menjaga aktif proses yang menyebabkan kerusakan sel pada janin. Terakhir. seperti faktor yang mengaktivasi platelet dan prostaglandin) adalah pusat dari PTB yang disebabkan infeksi.

Misalnya. menunjukkan bahwa IL-1 sudah cukup. telah terlibat dalam ruptur membran 168-170 166. 183 IL-18. Redundansi dari jaringan sitokin yang terlibat dalam proses kelahiran adalah seperti yang blokade dari sitokin tunggal tidak mungkin cukup untuk mencegah PTB dalam kondisi infeksi.untuk hewan yang hamil menyebabkan persalinan preterm dan kelahiran. (7) TNF-α dapat menginduksi proses kelahiran preterm ketika diberikan secara sistemik pada hewan hamil 172. mengaktifkan peptida-78. IL-1 β dan TNF-α ) Dalam model tikus double-Knockout menurunkan tingkat PTB setelah administrasi mikroorganisme.167 yang terbukti . untuk menimbulkan kelahiran dalam konteks infeksi intra-amnion atau peradangan. (2) desidua manusia dapat menghasilkan TNF-α dalam menanggapi produk bakteri 163. dan (8) TNF-α dan IL-1β meningkatkan ekspresi IL-8 oleh sel desidua. (6) aplikasi TNF-α pada leher rahim menyebabkan perubahan yang menyerupai pematangan serviks 171 . 187. dan miometrium 95 . tetapi tidak perlu. konsentrasi TNF-α lebih tinggi dengan adanya persalinan 165 . sel epitel yang diturunkan dari neutrofil dan RANTES 196 ) Juga telah terlibat dalam PTB yang disebabkan infeksi. reseptor antagonis IL-1 (IL-1ra).182 IL-16.164 . 174 Sitokin dan kemokin lainnya (IL-6. desidua. 160. 175-180 IL-10. (3) bioaktivitas TNF-α pada cairan ketuban dan konsentrasi imunoreaktif meningkat pada wanita dengan persalinan preterm dan infeksi intra-amnion 165 . 161dan efek ini dapat diblokir dengan administrasi antagonis alaminya.189-193 185-187 faktor penghambatan migrasi makrofag. 173 . 195 194 188 IL-8. persalinan preterm setelah paparan infeksi dapat terjadi pada tikus knockout untuk reseptor IL-1 tipe I.173 . blokade beberapa jalur sinyal (misalnya. 184 colony-stimulating factor. (5) TNF-α dapat merangsang produksi MMPs.181. dan kemokin ini sangat diekspresikan oleh sel-sel desidua dengan adanya korioamnionitis. (4) pada wanita dengan PROM preterm dan infeksi intra-amnion. protein-1 kemotaktik monosit. 162 Bukti yang mendukung peranan TNF-α dalam mekanisme PTB yang terkait infeksi meliputi: (1) TNF-α merangsang produksi prostaglandin oleh amnion. 197 Namun.

independen dari sumber. IL-6 pada cairan ketuban dan banyak sitokin lainnya menginduksi neutrofil janin. Secara bersama-sama. Dengan pengecualian dari TLR3. mengekspresikan mRNA dari TLR1 melalui TLR10. berbagai mediator anti-inflamasi sekarang dikenal bekerja di rahim yang sedang dalam kondisi hamil. array besar dari sitokin (misalnya. IL-8. terdapat bukti bahwa aktivasi komplemen terbatasi untuk persalinan preterm dan tidak didapatkan dari persalinan fisiologis tepat bulan. 7 Dengan demikian. IL-1 β. peradangan steril) atau apakah infeksi intrauterin memediasi semua efek ini masih belum jelas. sumber dari sitokin pada cairan ketuban mungkin termasuk desidua.Dalam kondisi infeksi intra-amnion. Yang paling banyak dikenal dari mediator ini adalah sitokin anti-inflamasi . pengamatan ini menyoroti keterlibatan ibu dan janin dalam proses peradangan intra-amnion dan peran ibu dan janin pada amplifikasi dari status inflamasi dari cairan ketuban dan kerusakan jaringan dalam alur ke depan. 201 Meskipun penelitian di bidang ini masih dalam tahap awal. membran janin.203 Apakah agen inflamasi ini benar-benar beroperasi secara independen dari infeksi intrauterin (yaitu.200 Meningkatkan poin bukti untuk peranan pelengkap dari PTB yang diinduksi inflamasi. sekresi neutrofil dari sitokin dan kemokin mungkin mengikuti pengenalan mereka dari repertoar besar dari bakteri PAMPs dan DAMPs seluler. IL-6. faktor stimulasi granulosit-makrofag koloni) ditemukan dalam cairan ketuban. 198 Sitokin juga menginduksi degranulasi granulosit neutrofil dengan pelepasan MMP-1 (kolagenase). sebelumnya). dan janin. Selain peristiwa proinflamasi yang telah dijelaskan. dan pemeriksaan ulang menggunakan teknik modern untuk mengidentifikasi infeksi intrauterin diperlukan (lihat Kelahiran preterm akibat infeksi intra-amniotik. 202. Peningkatan deposisi serviks dari produk perpecahan komplemen C3 tercatat pada model tikus dengan persalinan preterm yang disebabkan baik oleh LPS dan dengan withdrawal progesteron penarikan. 199 leukosit manusia Ekspresi dari TLR2 lebih tinggi dalam sirkulasi leukosit yang diperoleh dari perempuan saat persalinan daripada dari wanita hamil yang tidak sedang dalam persalinan. Namun.

dan mereka menurunkan respon sitokin proinflamasi miometrium untuk LPS. administrasi IL-10 di model hewan dengan infeksi juga telah dikaitkan dengan meningkatkan hasil kehamilan. terdapat peningkatan minat dalam penggunaan strategi anti inflamasi baik untuk menaikkan regulasi secara endogen molekul yang diproduksi atau untuk aplikasi eksternal dari agen antiinflamasi untuk mengobati persalinan preterm. 223 Lipoxins adalah bagian dari kelompok molekul pro-resolusi yang muncul untuk secara aktif menghentikan proses inflamasi. Misalnya. sebuah kecacatan yang terbantu dengan administrasi eksternal dari IL-10. Singkatnya. . reseptor mereka didapatkan dalam miometrium ibu hamil. 214-219 dan mungkin IL-10 pada tikus knockout lebih sensitif terhadap persalinan preterm yang diinduksi LPS dibandingkan tikus liar. mereka juga dapat digunakan sebagai agen terapi untuk persalinan preterm yang disebabkan infeksi. 224 Isu-isu ini akan dibahas lebih lanjut dalam bab pengobatan pada persalinan preterm. mereka bersirkulasi dalam meningkatkan konsentrasi sebagai kemajuan proses kehamilan. 220 Dalam hewan liar. Deksametason dan pengobatan IL-10 secara signifikan mengurangi kontraktilitas uterus yang diinduksi IL-1β. IL- 10 eksogen juga melemahkan fenotip dari persalinan preterm. yang dianggap penting untuk memelihara kehamilan. atau (3) intra-amnion IL-1 β diberikan sendirian. monyet rhesus yang hamil dialokasikan ke salah satu dari tiga kelompok intervensi: (1) infus IL-1β intra-amnion dengan deksametason maternal melalui intravena. lipoxins. 204-206 Konsentrasinya meningkat pada peradangan intra-amnion. Konsentrasi cairan ketuban dari TNF-α dan jumlah leukosit juga menurun dengan pengobatan IL-10. 222 juga diekspresikan dalam saluran reproduksi. 223 Dengan demikian. mempromosikan neutrofil dan menghambat ekspresi sitokin proinflamasi. 160 Selain efek yang menguntungkan dari penghambatan kontraktilitas dan peradangan. (2) intra-amnion IL-1 β dan IL-10. 207 menunjukkan bahwa IL-10 mungkin 208-213 memainkan peranan dalam menurunkan respon inflamasi memiliki nilai terapeutik. dalam model hewan primata non-manusia dari infeksi intrauterin.221 Kelompok utama lain dari molekul anti-inflamasi. 214.IL-10. Meskipun peranan mereka dalam PTB yang disebabkan infeksi masih belum dijelaskan.

secara terpisah atau sebagai sebuah kelompok. 113. yang mengakibatkan peningkatan aktivitas kontraktil miometrium yang didahului oleh respon sitokin proinflamasi intens dan sintesis prostaglandin. Mycoplasma ) secara tradisional dianggap memiliki virulensi yang rendah. hominis dalam cairan ketuban dari trimester kedua pada wanita asimtomatik yang mendukung konsep ini. dan morbiditas neonatal dan mortalitas. masih harus ditentukan. 225 Beberapa mikroorganisme (misalnya. 229 Mereka menginokulasi U.urealyticum dan M. dan GBS menyebabkan inflamasi intra-amnion dan sepsis pada janin. Hominis ke dalam cairan ketuban dari monyet rhesus.226 Studi yang ada menggambarkan kehadiran Ureaplasma parvum dan M. 114 Namun. preterm.228 Bukti baru ini yang disebut mikroorganisme diam mampu memicu respon inflamasi in vivo yang dapat menginduksi PTB baru-baru ini disediakan oleh Novy dan rekan kerjanya. Ureaplasma. 103 Menon dan rekan kerjanya menunjukkan secara in vitro bahwa dibandingkan dengan gram positif dan bakteri Gram negatif lainnya. "tidak dapat dikultur" atau sulit untuk menumbuhkan bakteri dapat memainkan peran penting. isolasi dari Ureaplasma dan Mycoplasma dalam cairan ketuban telah secara konsisten terkait dengan berbagai hasil yang merugikan. Luasnya respon inflamasi intra-amnion dipicu oleh bakteri tersebut. lahir mati. coli. E. Regangan dan persalinan Regangan pada miometrium dan kelahiran tepat bulan dan preterm . Ureaplasma memiliki efek proinflamasi yang lebih rendah pada selaput janin. bukan merupakan suatu proses sebab akibat. studi ini membuktikan terdapat hubungan. seperti aborsi. peradangan intra-amnion juga dapat terjadi meskipun tidak didapatkan hasil kultur cairan ketuban yang positif.Spesies bakteri dan intensitas dari respon inflamasi intra-amnion Setelah didapatkan dalam cairan ketuban. 110 Seperti yang telah disebutkan sebelumnya. 225 Namun. 227 Meskipun respon inflamasi intra-amnion intens sering dijumpai pada saat onset klinis dari PTB. mikroorganisme dapat merangsang produksi sitokin proinflamasi melalui aktivasi dari reseptor TLR membran janin. 229 Invasi dari cairan ketuban dengan anaerob gram positif.

Transformasi ini memfasilitasi konversi rahim menjadi organ otot berdinding tipis dan memelihara ketenangan miometrium.237 Telah terjadi peningkatan minat dalam mengidentifikasi mekanisme molekuler yang bertanggung jawab untuk timbulnya kontraksi pada uterus. oleh pelepasan sitokin. 235 Mekanisme yang memberikan sinyal konversi miometrium dari kondisi diam ke keadaan yang sangat kontraktil masih belum diketahui. 233 Sebuah tekanan rendah dicapai melalui berbagai elektropsikologi (misalnya. Misalnya. 230 Model matematika yang berasal dari studi yang bertujuan untuk memahami kontraktilitas miokard menunjukkan bahwa stres pada dinding (gaya yang diberikan per satuan luas penampang) berbanding lurus dengan tekanan intrakaviter dan radius dari kurva. 238 Efek penghambatan ini tampaknya dimediasi oleh menekan ekspresi dari gen yang mengkode protein yang terkait dengan kontraksi. 236 Polihidramnion dan kehamilan multipel 236. adalah wajar untuk mengusulkan bahwa beberapa dari mekanisme ini secara mekanis diaktifkan. terjadi transformasi adaptif dari fisik dan biokimia yang signifikan dari miometrium yang diperlukan untuk membantu perkembangan dan pertumbuhan janin. tapi berbanding terbalik dengan ketebalan dinding otot. 232 Tekanan intra-amnion tetap rendah selama proses kehamilan pada manusia.239 Dua gen tersebut . dengan aktivasi faktor transkripsi inflamasi) sebuah proses yang mempertahankan keadaan ketenangan rahim dalam pengaturan peregangan miometrium secara progresif. 238 Aktivitas transkripsi reseptor progesteron telah diusulkan sebagai suatu aktivitas yang penting untuk memelihara relaksasi miometrium. indeks cairan ketuban yang tinggi (AFI ≥25 cm) dikaitkan dengan peningkatan secara signifikan dari kejadian PTB. oleh sinyal hormonal yang merangsang migrasi makrofag. bahwa 231 Relevansi model ini untuk uterus dalam kondisi hamil adalah ketebalan miometrium dan tekanan intra-amnion sama-sama mempengaruhi stres dinding rahim. 238. dengan penurunan jumlah gap junction) 234 dan biomolekuler (misalnya.Selama kehamilan pada manusia. adalah contoh yang paling relevan. 235 Kumpulan data klinis dalam jumlah besar mengimplikasikan bahwa regangan miometrium yang berlebihan merupakan awal dari PTB. Namun.

242 Menariknya. CCL2. Gen connexin-43 mengkode protein dengan peran penting dalam sinkronisasi dari aktivitas kontraktil miometrium. mediator utama dari peradangan miometrium yang diinduksi regangan tampaknya adalah NF-kB. namun. 242 Stimulasi mekanik dari dinding rahim mempromosikan ekspresi dari mRNA reseptor oksitosin. 250 . 240 Peregangan mekanis.247 . dan bahwa efek ini terjadi oleh withdrawal progesteron. 244 Percobaan ini memberikan dukungan untuk konsep dimana distensi rahim membawa komponen inflamasi. 234 dan gen reseptor oksitosin mengkontrol responsivitas sel miometrium untuk oksitosin. CXCL1. (2) aktivasi dari protein kinase yang diaktifkan mitogen (MAPK) -dependen dan . (3) downregulation dalam ekspresi regangan dependen saluran K + (SDK) 248 . meregulasi ekspresi dari connexin-43. sebuah efek yang dihambat oleh progesteron. Mekanisme lain yang dapat menyebabkan aktivasi kontraktilitas miometrium yang diakibatkan mekanik peregangan berlebihan adalah (1) peningkatan faktor transkripsi AP-1.245 Dalam berbagai model eksperimental. termasuk activator protein-1 (AP-1) dan CCAAT / enhancer binding protein (C / EBP) -β. (4) perubahan dalam ekspresi protein reseptor transient potensial kanonik (TRPC) dengan peranan masuknya kalsium di sel otot polos miometrium manusia 249 . dan (5) peningkatan regulasi dalam pola ekspresi gastrin yang melepas peptide. Faktor transkripsi NF-kB tidak meningkatkan aktivitas promotor dari gen reseptor oksitosin. dan dikonfirmasi in vivo. 243 Elongasi miometrium merangsang ekspresi berbagai variasi sitokin dan kemokin (misalnya. molekul dengan sifat kontraktil agonistik. 241 Data In vitro menunjukkan bahwa upregulasi eari ekspresi mRNA reseptor oksitosin yang terjadi sebagai akibat dari peregangan miometrium yang dikendalikan melalui ikatan DNA berbagai faktor transkripsi.adalah connexin-43 dan reseptor oksitosin. 244.sintesis prostaglandin yang dimediasi cyclooxygenase (COX) -2 246. CCL2) dengan profil proinflamasi karakteristik untuk jaringan persalinan preterm. CXCL8.

in vivo. Stimulasi . dan peningkatan kolagenolitik dan aktivitas proinflamasi. 253 Sebuah penurunan signifikan dari elastisitas membran yang pecah sebelum persalinan diamati secara independen dari usia kehamilan. Pada kehamilan fisiologis. 255 Namun. Dengan membandingkan luas permukaan dari membran janin dengan rongga rahim. yang memungkinkan mereka untuk mengakomodasi membesarnya rahim. 257 Dengan demikian. sedangkan komponen struktural lainnya (misalnya. Parry-Jones dan Priya menunjukkan bahwa setelah usia 28 minggu kehamilan. adalah mungkin bahwa. Dalam studi yang dilakukan oleh Millar dan rekan kerjanya. termasuk kandungan kolagen yang menurun. berhubungan dengan PROM preterm dan PTB. pemeliharaan dari kekuatan tarikan membran janin tampaknya melibatkan keseimbangan yang sangat terkoordinasi antara sintesis dan degradasi dari berbagai komponen matriks ekstraselular. elastin) dari matriks ekstraselular dapat meregang dan elastis. perubahan struktur kolagen. 253 In vitro. 252 Jenis kolagen interstitial I dan III mendominasi dan mewakili komponen struktural utama yang menjaga mekanik integritas dari membran. 254 Secara tradisional. selaput janin menjalani peregangan mekanik yang progresif. peregangan selaput janin menginduksi aktivitas kolagenase. keadaan dimuat dari selaput janin mungkin memfasilitasi kerentanan mereka terhadap enzimatik degradasi. meskipun ini hal ini mungkin berlaku untuk kasus-kasus klinis yang spesifik. pecahnya selaput janin dipandang sebagai suatu kondisi mekanik. 252 Kolagen dapat meregang tetapi tidak elastis. 251 Membran janin manusia adalah jaringan kompleks yang terdiri dari sel epitel sangat khusus dan sel mesenkimal tertanam dalam matriks ekstraseluler yang terutama terdiri dari kolagen dan proteoglikan. 256 Telah diusulkan bahwa perubahan membran. selaput janin utuh berada di bawah ketegangan dan dalam keadaan peregangan aktif.Regangan membran janin dan kelahiran tepat bulan dan preterm Membran janin memiliki fungsi penting berupa perlindungan dan fungsi biokimia. para peneliti menegaskan terdapat perbedaan yang jelas dalam elastisitas antar membran tiap individu dan kemampuan berkurang dari selaput yang pecah sebelum kelahiran karena regangan.

dan 11 β-HSD Jenis-1 pada selaput janin manusia pada wanita yang akan melahirkan bayi preterm. surfaktan protein-A. keterlibatan berbagai jalur inflamasi juga telah diusulkan juga terjadi. Sintesis dan ekspresi dari sitokin proinflamasi IL-8 dan IL-1β meningkat setelah paparan dari seluruh membran sel dan amnion untuk peregangan mekanik. 258 Karena fenomena ini dimediasi melalui anggota keluarga AP-1 dari faktor transkripsi (yaitu. dan sindrom transfusi twin-twin.mekanik dari sel-sel amnion menyebabkan peningkatan ekspresi COX-2 dan produksi PGE2. menunjukkan feed-forward loop di bawah stimulasi dimana kontraksi rahim memperbesar tingkat peregangan ke titik dimana terjadi pecahnya ketuban dan kelahiran preterm. termasuk mereka untuk IL-8 dan faktor peningkatan koloni pra-sel B (visfatin). Data penelitian menunjukkan adanya umpan balik positif yang melibatkan glukokortikoid. dan gen yang distimulasi interferon mengkode 5 transkrip 4-kDa. tapi tidak dalam desidua. sitokin proinflamasi. Aktivasi dari aksis HPA fetal-maternal pada kelahiran tepat bulan dan preterm Perhatian yang selayaknya telah ditujukan kepada fisiologi glukokortikoid selama kehamilan pada manusia. huntingtin-interacting protein 2. janin multipel. 257-259 Menariknya. 260 Peregangan dari membran janin in vitro memberikan hasil ekepresi berlebih dari berbagai gen. prostaglandin. Fos dan Jun) dan NF-κB. 262 Ada bukti yang mendukung hipotesis bahwa mekanisme aktif ini dalam proses kelahiran preterm manusia di . Setiap mekanisme ini dapat dihubungkan dengan berbagai komponen fenotipik dari sindrom PTB: polihidramnion. 259 Studi menggunakan model kultur sel in vitro untuk distensi membran janin menunjukkan peningkatan regulasi gen proinflamasi. interleukin-enhancer binding faktor 2. Menyoroti bahwa peregangan mekanik berlebihan pada miometrium dan selaput janin dapat menyebabkan PTB melalui integrasi beberapa jalur sinyal seluler dan ekstraseluler. khususnya untuk IL-8. secara skematik diwakili dalam Gambar 39-7 . 261 Mekanisme molekuler ini. ekspresi IL-8 diregulasi baik pada amnion dan korion.

berdasarkan ekspresi oleh berbagai sel plasenta. yang menyebabkan peningkatan pesat dalam tingkat sirkulasi maternal bioavaibilitas dari CRH. yang menyebabkan peningkatan progresif dalam produksi CRH plasenta sebagaimana proses kehamilan maju hingga waktu yang tepat. tingkat CRH bebas pada plasma ibu meningkat secara eksponensial selama pertengahan usia kehamilan dan puncaknya selama persalinan. korionik. sebuah peptida asam amino 41) tampaknya menjadi mediator dari kelahiran preterm yang terkait dengan stres terkait.264 Sistem positif dan umpan-maju dari CRH adalah fitur biologis unik dari plasenta. 262 Sebuah representasi skematis dari fisiologi dari aksis aksis hipotalamushipofisis-adrenal-plasenta fetal pada kehamilan disajikan pada Gambar 39-8 .pada kondisi infeksi yang disebabkan korioamnionitis histologis. Hal ini menunjukkan bahwa CRH dapat bertindak langsung sebagai pemicu untuk proses kelahiran pada manusia. Hormon yang melepas kortikosteroid (CRH. 265 Pada kehamilan tanpa komplikasi. ketuban. 264 Di sisi lain. tidak jelas apakah elevasi prekoks dari tingkat CRH pada plasma ibu adalah epiphenomenon atau pemicu dari mekanisme persalinan preterm. dan sel-sel desidua. stres mungkin terlibat dalam produksi glukokortikoid aktif secara biologis yang melimpah dan prostaglandin. 266 Meskipun didapatkan temuan ini. 81 Kenaikan eksponensial dalam konsentrasi CRH pada plasma ibu dikaitkan dengan penurunan bersamaan dari kadar protein yang mengikat CRH. yang mungkin mempromosikan pematangan janin yang dipercepat dan inisiasi dari kelahiran. 263 Selain itu. . kortisol merangsang produksi plasenta dari CRH. 267 Karena konsentrasi CRH pada plasma ibu meningkat pada persalinan tepat bulan dan preterm. Konsentrasi CRH di kurva kehamilan pada wanita dengan PTB berikutnya berjalan paralel tapi berada di sebelah kiri kurva CRH untuk kehamilan tepat bulan. 264 Hormon kortisol glukokortikosteroid menampilkan efek penghambatan pada produksi CRH dari hipotalamus. Pengaruh CRH tampaknya luas. tampak bahwa CRH merupakan bagian dari jalur umum dari persalinan. dalam model kelahiran preterm.

Namun. 71 Progesteron adalah hormon dengan peran penting dalam proses kelahiran manusia. Selain itu. IL-6. 273 Hubungan antara hormon stres dan berbagai jalur sinyal inflamasi pada kehamilan mengalami komplikasi oleh infeksi dan korioamnionitis histologis telah dibuktikan terjadi.269 Kortisol disintesis dalam menanggapi CRH dapat meningkatkan ekspresi COX-2 amnion sementara menghambat ekspresi PGDH korionik. pematangan serviks tampaknya memiliki komponen inflamasi. melepaskan MMP tambahan dan kolagenase. masuk akal bahwa PGE2. desidua. dan CRH-R1 mRNA dengan cara tergantung pada dosis. termasuk produksi progesteron 275 dan estrogen. 270-272 Hasilnya akan meningkat dalam bioavailabilitas prostaglandin. 276 Mengingat jalur umum untuk persalinan.Beberapa mekanisme efektor telah diusulkan terlibat dalam aktivasi jalur umum persalinan oleh CRH. dan MMP-3. TNF α ) yang terkait dengan pretermitas. 274 Torricelli dan rekannya menunjukkan bahwa ekspresi mRNA dari CRH dan reseptor CRH-R1 lebih tinggi pada kehamilan mengalami komplikasi oleh PROM preterm dan korioamnionitis. dan lebih rendah. korionik. 274 Dalam kondisi eksperimental mereka. MMP-1. serviks. yang dapat mempromosikan disorganisasi matriks serviks ekstraseluler dan pelemahan selaput janin. endotoksin meningkat ekspresi trofoblas CRH. Stres prenatal akan meningkatkan tidak hanya kadar prostaglandin tetapi juga penanda inflamasi yang beredar dalam tubuh ibu (misalnya. fibroblas serviks preterm dan tepat bulan mungkin memiliki fenotip yang berbeda berdasarkan pola sekresi yang berbeda dari IL-8.278 Karena antagonis PR-A banyak efek . dan desidua. Data yang diterbitkan oleh beberapa kelompok menunjukkan bahwa CRH secara langsung memodulasi fungsi endokrin dari trofoblas plasenta. 71 sekresi MMP-3 Sekresi dari IL-8 dan MMP-1 secara signifikan lebih tinggi. output dari PGF2α dan produksi PGE2 dan sintesis dirangsang oleh CRH di ketuban. 268. yang merekrut dan mengaktifkan neutrofil. prostaglandin meningkatkan ekspresi servikal dari IL-8. IL-8. 73. Pertama. Singkatnya. dan sel plasenta. dengan CRH mungkin berkontribusi terhadap inisiasi.277. urocortin-2. pada fibroblas serviks preterm. dan PGF2α yang diinduksi CRH meningkatkan ekspresi PR-A isoform dan mengurangi isoform PR-B di miometrium.

terus menjadi sebuah teka-teki. Lockwood dan rekan kerjanya mengevaluasi aktivasi dari aksis HPA ibu-janin pada pasien yang menjalani kordosentesis pada setengah masa kehamilan. nilai serum CRH ibu yang diturunkan dari plasenta berkorelasi lebih baik dengan janin (r = 0. mendukung ketenangan rahim. Tidak ada perubahan signifikan dalam ekspresi CRH-R2 yang diamati pada baik segmen atas maupun bawah dari miometrium. Berdasarkan temuan ini. yang selanjutnya merangsang plasenta pelepasan CRH.genomik klasik yang dimediasi PR dari PR-B. dan tidak amnion dan sel korion. Efek sinyal langsung CRH mungkin didasarkan pada pengamatan bahwa baik pada CRH-R1 dan CRH-R2 disajikan dalam miometrium manusia hamil segmen atas dan bawah. 279 Pernyataan ini didukung oleh Merlino dan rekannya. dengan penurunan lebih lanjut pada awal proses persalinan. ekspresi PR hampir tidak terdeteksi dalam amnion dan korion. 279 Data eksperimental juga menunjukkan bahwa peningkatan fungsional di sinyal CRH miometrium dapat menyebabkan aktivasi kontraktilitas miometrium dan persalinan. yang melaporkan bahwa berbeda dengan intens nuklear dari PR mRNA dan ekspresi protein yang diamati dalam sel desidua. Kontrol janin dari onset persalinan Menggunakan sampel pasangan ibu dan janin yang cocok. Pada usia kehamilan tepat . Sel desidua. baik untuk persalinan tepat bulan dan preterm.28). tampaknya menjadi sasaran langsung dari progesteron selama kehamilan manusia. tetapi hanya sedikit pada kadar kortisol ibu ( r = 0.Ada bukti terdapat efek relaksasi miometrium dari CRH. 280 Menempatkan pengamatan ini pada konteks persalinan sulit karena tingkat protein dari CRH-R1 di segmen kontraktil bagian atas secara signifikan menurunkan regulasi pada kehamilan. prostaglandin muncul untuk menginduksi withdrawal progesteron fungsional. 282 Para penulis mencatat bahwa pada kehamilan yang fisiologis.281 Oleh karena itu. adalah mungkin bahwa plasenta yang diturunkan dari CRH menstimulasi pelepasan adrenokortikotropin hipofisis janin untuk meningkatkan produksi kortisol adrenal janin.40). peran CRH dalam mengendalikan aktivasi kontraktilitas miometrium.

janin yang terpapar peradangan intraamnion juga memiliki volume kelenjar adrenal yang lebih tinggi dan rasio yang rendah dari kortisol menjadi DHEAS. yang dikonversi menjadi estrogen oleh plasenta. Hal ini menunjukkan bahwa umpan balik positif dari cairan ketuban lokal ada untuk mengikat maturasi aksis HPA janin untuk mengalami proses kelahiran. dan estriol. Produksi estrogen plasenta akan bertindak . Data yang menarik menunjukkan bahwa janin secara aktif berpartisipasi dalam mengendalikan waktu persalinan melalui produksi prekursor hormon adrenal. struktur adrenal unik untuk primata. CRH dapat secara langsung meningkatkan sintesis DHEAS adrenal janin. 289 Pengembangan zona 3 / Kg adalah prediktor adrenal janin dari kelenjar adrenal janin setelah kehamilan 28 sampai 30 minggu menciptakan konteks dari aktivasi yang diinduksi stres dari aksis HPA plasenta-janin dan peningkatan produksi estrogen plasenta. estrone. Estrogen ini meningkatkan ekspresi miometrium dari protein yang terkait dengan kontraksi seperti reseptor oksitosin dan connexin-43. 290 CRH Plasenta merangsang zona adrenal janin. berat dan volume dari kelenjar adrenal janin sama dengan orang dewasa.294 Karena pengurangan dari Ekspresi PR-B menyebabkan peningkatan ekspresi dari reseptor-β estrogen (ERβ). kortisol dilepaskan ke cairan ketuban dan dapat langsung merangsang produksi prostaglandin membran janin dengan meningkatkan ekspresi COX-2 amnion dan menghambat 271.bulan. 291 Hebatnya. untuk menghasilkan dehydroepiandrosterone sulfate (DHEAS). sebelum onset persalinan. Selain itu.285 Peran penting dari janin dalam PTB yang disebabka stres telah diusulkan terjadi.analisis organ virtual yang dibantu komputer (VOCAL) -dari (3D) gambar ultrasonografi tiga dimensi. Turan dan rekannya menunjukkan bahwa berat lahir mengkoreksi volume kelenjar adrenal janin lebih besar dari 422 mm signifikan dari PTB.283 enzim metabolisme PGDH prostaglandin korionik. 286-288 Dengan menggunakan analisis volume . 293. Hal ini terjadi karena adaptasi yang unik dan berkembang pada primata: ekspresi plasenta dari CRH.284 Argumen ini didukung oleh bukti bahwa pada waktu tepat bulan. 292 Sulfatase plasenta memfasilitasi konversi dari DHEAS kelenjar adrenal janin untuk estradiol.

terus ke mediator downstream seperti 303 famili dan bekerja miR-200 . 298 pentingnya progesteron pada kehamilan manusia ditunjukkan oleh khasiat dari mifepriston antiprogesteron sebagai agen merangsang aborsi di awal kehamilan persalinan pada kehamilan 300 299 dan efeknya dalam menginduksi (Meskipun profil efek sampingnya sedemikian rupa berat sehingga harus digunakan hanya dalam skenario kematian janin intrauterin). 296 Pada kebanyakan spesies. meskipun kadar progesteron yang beredar tidak berubah. 301 Meskipun kadar progesteron tidak berubah saat persalinan pada manusia dimulai. termasuk kebanyakan mamalia.secra harafiah "mendukung persalinan [bayi]" – adalah disekresikan awalnya oleh korpus luteum dan kemudian oleh plasenta dalam jumlah besar selama kehamilan. Secara singkat. administrasi progesteron mengurangi persentase dari PTB spontan sekitar 50% pada wanita dengan risiko tinggi karena riwayat PTB sebelumnya dan pada mereka yang beresiko karena memiliki leher rahim yang pendek. persalinan dikaitkan dengan perubahan proporsi relatif dari nuklear PRA dan PR-B. Zat ini memelihara ketenangan rahim dengan menghambat kontraksi miometrium. 297 Meskipun tidak ada perubahan akut pada kadar progesteron pada saat kelahiran. timbulnya kelahiran dipicu (Sebagian) dengan peningkatan sirkulasi estrogen dan penurunan kadar progesteron yang bersirkulasi. semakin banyak bukti menunjukkan bahwa persalinan terkait dengan withdrawal progesteron fungsional (lihat Mesiano dan rekan kerjanya untuk tinjauan 302 ). Progesteron. Selain itu. PR-A diduga bertindak sebagai represor endogen PR-B.secara sinergis untuk peningkatan ekspresi ER-β miometrium yang diinduksi di prostaglandin. Peran reseptor progesteron lain seperti PR-C dan kofaktor PR dan represor masih diperdebatkan. yang mengurangi respon dari rahim hingga efek relaksasi dari progesteron. 295 Withdrawal progesteron dan persalinan Peran progesteron dalam waktu timbulnya persalinan pada manusia telah lama membuat bingung para ahli biologi reproduksi. melalui progesteron yang diduga mengerahkan sebagian besar efeknya. dengan peningkatan rasio PR-A miometrium ke PR-B.

PPROM. tes bau yang positif. Intrauterin growth restriction. denyut nadi janin. 63. progesteron dan NF-kB (lihat nanti) tampaknya mengerahkan efek saling represif pada tindakan masing-masing. 239 Apapun itu. Genotipe yang diperhatikan lebih adalah alel 2 TNF α. 308 Para penulis menemukan bahwa pasien dengan baik itu vaginosis bakterial dan alel 2 TNF-α memiliki odds ratio (OR) 6. protein homeoboks mengikat zinc finger E-box ZEB1 dan ZEB2.1 (Interval kepercayaan 95% [CI]. intrauterin fetal death.IUFD. interaksi gen-lingkungan PTB yang terkait infeksi. 1. BPP.9 hingga 21) untuk PTB spontan. menghasilkan feed forward loop ketika salah satu zat ini mulai mendominasi. Paparan lingkungan adalah vaginosis bakteri yang didiagnosis dengan discharge vagina simtomatik. dan clue sel pada preparat basah. IUGR.304 Interaksi gen dan lingkungan Sebuah interaksi gen-lingkungan dikatakan terjadi ketika risiko penyakit (kejadian atau keparahan) antara individu terpapar baik dari genotipe dan lingkungan pemicu adalah lebih berat atau kurang parah dari yang diperkirakan dari paparan genotipe atau paparan lingkungan saja.dan targetnya.FHR.profil biofisika.306 Terdapat bukti untuk Dalam studi kasus-kontrol. ketuban pecah dini pada preterm . dan bahwa OR ini lebih tinggi dibandingkan pasien dengan vaginosis bakterial. menyarankan bahwa interaksi gen-lingkungan merupakan predisposisi PTB. 307 305.309 Sebuah representasi skematis dari prinsip molekular dan mekanisme biokimia bertanggung jawab untuk jalur utama dari kelahiran preterm disajikan dalam Gambar 39-9 Gambar 39-1 Komponen fenotipik dari sindrom kelahiran preterm. 307. pasien yang mengalami persalinan preterm spontan (> 37 minggu) yang dibandingkan dengan grup kontrol yang melahirkan setelah usia 37 minggu. atau memiliki alel TNF α saja.

prostaglandin E2. Pandangan bagaimana multipel etiologi dan jalur patogenik bersatu untuk memicu kontraktilitas uterus. neutrofil. Reseptor Toll-like (TLR). reseptor untuk produk akhir glikasi tingkat lanjut (RAGE). NF. PG. prostaglandin. EP1. rasio dari reseptor progesteron tipe A menjadi tipe B Gambar 39-4 inflamasi intra-amnion (IAI). Ca 2+ .MMPs. Profil spektrometri masa representatif dari cairan amnion berdasarkan keparahan inflamasi { MR=0( tidak ada inflamasi). dan komponen molekul termasuk reseptor pengenalan pola (PRR). dan ketuban pecah dini pada preterm (PPROM) pada wanita dengan kelahiran preterm Gambar 39-3 Prostaglandin sebagai aktivator penting dari jalur umum persalinan. ketuban pecah dini preterm. nukleotida pengikat. prostaglandin F2. dan calgranulin C dan A. reseptor progesteron. faktor nuklear kappa B ( faktor transkripsi). makrofag). Lendir secara tradisional dianggap sebagai penghalang mekanik dari serviks terhadap infeksi ascending.FP. pGF2.kB. Data yang ada menunjukkan bahwa lendir juga membawa sifat kekebalan bawaan. kalsium. matriks metaloproteinase. PR-A/PR-B. PR.PGE2. Skor masa proteomik adalah merupakan hasil dari 4 biomarker protein pada cairan ketuban neutrofil defensin 2 dan 1 . PPROM.Gambar 39-2 Mekanisme patologis dari kelahiran preterm. bisa saja proses kehamilan mencapai waktu yang tepat) daripada wanita dengan MR=0 ( tidak ada biomarker) atau MR=1 hingga 2 ( didapatkan biomarker 1 hingga 2) Gambar 39-5 Hambatan mekanis dan kekebalan dari serviks. reseptor prostaglandin F. terdiri dari sel imun ( sel dendritik. MR=1 hingga 2 ( inflamasi minimal). Wanita dengan inflamasi berat (biomarker 3 hingga 4 berada pada cairan amnion) memiliki interval amniosentesis hingga persalinan yang lebih pendek( contoh. domain oligomerisasi reseptor . pematangan servik. MR= 3 hingga 4 ( inflamasi berat). reseptor prostaglandi E1.

TNF-α . TLR) akan memicu respon kekebalan bawaan melalui jalur sinyal tertentu yang termasuk diantaranya tumor necrosis Faktor-α (TNF-α). PAMPs. CRH. hormon adrenokortikotropik. calgranulin C Gambar 39-7 Mekanisme yang diusulkan dimana peregangan dapat menginduksi persalinan prematur. PG. dan peptida antimikroba (defensin. matriks metaloproteinase. DAMPs. persalinan prematur Gambar 39-8 Aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal-plasenta janin pada kehamilan. kerusakan terkait pola molekul. molekul spesifik mikrobayang diketahui diberikan PRR (NOD. PR-B. hormon pelepas kortikotropin. patogen terkait pola molekul. pola molekul yang terkait patogen (PAMPs). ROS. MMP. ketuban pecah dini preterm. PTL. IL. CRH. protein kinase yag diaktifkan mitogen.tumor necrosis Faktor-α . PPROM. interleukin. COX-2. PGDH. matriks metaloproteinase. dehidrogenase prostaglandin. prostaglandin. HMGB1. PPROM. reseptor progesteron tipe B. sitokin dan kemokin. reseptor untuk produk akhir glikasi tahap lanjut. ACTH. ECM. MMP. cyclooxygenase-2. interleukin-8. stres oksidatif. S100A12. kelahiran prematur. RAGE. kerusakan yang terkait dengan pola molekul (DAMPs). calgranulin A.spesies oksigen reaktif. hormon pelepas kortikotropin. PTL. Gambar 39-9 Mekanisme biokimia utama yang bertanggung jawab untuk jalur utama kelahiran prematur. ketuban pecah dini preterm. dan kerusakan janin. Kelompok mobilitas tinggi kotak-1. S100A8. dan interleukin (IL) -1 reseptor terkait kinase (IRAK) Gambar 39-6 Model kerja untuk peranan potensial dari sistem RAGEDAMP yang mengarah ke peradangan.(NOD) (NLR). protein gen respon primer diferensiasi myeloid (88) (MyD88). calgranulins). matriks ekstraseluler . MAPK. IL-8.