Anda di halaman 1dari 9

Journal Reading

Manajemen Tekanan Darah dalam Stroke Akut


Apakah Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial (SCAST)
Menyelesaikan Semua Pertanyaan yang Belum Terjawab?

Oleh:
Puri hidayati

09700315

Astri Melinda P.

10700341

Pembimbing
dr. Utoyo Sunaryo, Sp.S
dr. Intan Sudarmadi, Sp.S

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU PENYAKIT SARAF


RSUD DR. MOH SALEH
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA
2014
LEMBAR PENGESAHAN

Journal reading ini adalah untuk memenuhi salah satu tugas pada kepaniteraan klinik di
SMF Ilmu Penyakit Saraf RSUD dr. Moh. Saleh Probolinggo Fakultas Kedokteran
Universitas Wijaya Kusuma Surabaya.
Disahkan,
Hari

Tanggal :

Penyusun

Puri H.

Pembimbing

Astri M. P.

dr. Utoyo S., Sp.S

dr. Intan S., Sp.S

Manajemen Tekanan Darah dalam Stroke Akut


Apakah Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial (SCAST) Menyelesaikan Semua
Pertanyaan yang Belum Terjawab?
2

Pendahuluan
Apakah tekanan darah pada pasien dengan stroke akut harus ditangani adalah salah satu
masalah yang belum terselesaikan dalam managemant stroke akut, terutama karena
kekurangan bentuk data percobaan terkontrol acak yang dapat dipercaya. Namun,
Skandinavia candesartan acute stroke trial (SCAST), baru-baru ini diterbitkan dalam Lancet,
menambahkan informasi baru yang penting tentang risiko dan manfaat dari pengobatan pasca
stroke hipertensi. 1 Else Sandset dan rekan menilai apakah penurunan tekanan darah dengan
candesartan bermanfaat pada berbagai pasien dengan stroke iskemik akut dan hemoragik dan
peningkatan tekanan darah.
Alasan untuk Penurunan Tekanan Darah pada Stroke Akut
Tekanan darah meningkat dari 75% sampai 80% pada pasien dengan stroke akut dan biasanya
menurun secara spontan dalam beberapa hari ke depan.

2-4

Penyebab kenaikan tekanan darah

sementara ini (yaitu, pasca stroke hipertensi) tidak diketahui. Reaksi fisiologis khusus untuk
stroke itu sendiri mungkin karena terganggunya autoregulasi serebri,
kompresi daerah otak yang mengatur sistem saraf otonom,
Namun, mekanisme non-stroke-spesifik seperti sakit kepala,

6
6

kerusakan atau

atau faktor neuroendokrin.


retensi urin,

infeksi,

dan

stres psikologis masuk ke rumah sakit 10, 11 juga telah dijadikan dalil.
Data dari studi observational telah secara konsisten menunjukkan bahwa peningkatan tekanan
darah setelah stroke dikaitkan dengan hasil jangka pendek dan panjang.

12-14

Pada pasien

dengan stroke iskemik akut, tekanan darah yang meningkat berpotensi merugikan karena
meningkatkan risiko edema serebral dan transformasi hemoragik di dalam jaringan otak yang
baru mengalami infark. 6 Pada pasien stroke hemoragik, tekanan darah tinggi meningkatkan
risiko ekspansi hematoma, pertumbuhan edema perihematomal, dan perdarahan ulang awal
ke otak. Namun, penanganan optimal pasca stroke hipertensi masih kontroversial, terutama
pada stroke iskemik, di mana ada kekhawatiran bahwa menurunkan tekanan darah
mengurangi aliran darah dari pembuluh darah kolateral ke penubra yang iskemik dan
meningkatkan ukuran infark otak atau iskemia perihematomal. Sebuah tinjauan Cochrane
dari 12 percobaan acak dari penurunan tekanan darah pada stroke akut dalam total 1.153
pasien dalam waktu 1 minggu dari stroke iskemik atau hemoragik akut menyimpulkan bahwa
ada bukti yang cukup untuk menilai efek pada hasil fungsional atau kematian.

17

Sehingga

pedoman saat ini tidak merekomendasikan penurunan tekanan darah pada pasien dengan
3

tingkat stroke akut kecuali pada peningkatan tekanan darah yang sangat tinggi atau
dipertimbangkan adanya trombolisis. 18-19
Terapi candesartan cilexetil akut pada penderita stroke (ACCESS) penelitian secara acak pada
342 pasien dengan tekanan darah tinggi untuk candesarten dibandingkan dengan plasebo
selama minggu pertama pasca stroke dan melaporkan penurunan risiko kejadian vaskular dan
kematian selama 12 bulan ke depan (OR, 0,48: 95 % CI, 0,25 sampai 0,90). Namun, tidak
ditemukan adanya efek pada titik akhir primer dari hasil fungsional dan sebagian besar
kejadian vaskular yang dicegah adalah serangan iskemik transien.

20

Namun demikian, hasil

ini mendorong para peneliti dari SCAST untuk menilai efek obat penurun darah yang
moderat pada hasil dalam uji coba secara acak terkontrol.
Hasil Uji Coba SCAST
SCAST adalah penelitian yang besar, multicenter, plasebo acak terkontrol, percobaan doubleblind yang mendaftarkan pasien dengan iskemik akut (85%) atau hemoragik (14%) stroke
dan tekanan darah sistolik 140 mm Hg. Sebanyak 2.029 pasien secara acak dalam waktu 30
jam dari onset gejala (rata-rata 18 jam) diberikan candesartan cilexetil (1017 pasien) atau
plasebo (1012 pasien) selama 7 hari dengan dosis meningkat dari 4 mg pada hari 1 sampai 16
mg pada hari 3 sampai hari ke 7. Karakteristik demografi dan klinis pada awal yang seimbang
antara kelompok perlakuan. Rata-rata tekanan darah 171/90 mm Hg pada penerimaan tetapi
secara signifikan lebih rendah pada pasien yang dialokasikan untuk candesartan dibandingkan
pada kelompok plasebo (P0.001) selama masa pengobatan 7-hari dengan perbedaan ratarata tekanan darah sistolik pada Hari 7 dari 5 mm Hg (95% CI, 3 sampai 7; P <0,0001) dan
perbedaan rata-rata tekanan darah diastolik dari 2 mm Hg (1 sampai 3; P = 0,001). Pada bulan
ke 6, rata-rata tekanan darah 143/81 mm Hg pada kedua kelompok. Tindak lanjut adalah 99%
selesai dalam 6 bulan dan tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan pada hasil kedua
kelompok. Titik akhir komposit stroke, infark miokard, atau kematian vaskular terjadi pada
120 kejadian pada kelompok candesartan dan 111 kejadian pada kelompok plasebo (rasio
hazard yang disesuaikan, 1,09; 95% CI, 0,84-1,41; P = 0.52). Analisis hasil fungsional yang
disarankan, kecenderungan risiko yang lebih tinggi dari hasil yang buruk pada kelompok
candesartan (dimodifikasi Rankin Scale: disesuaikan OR, 1.17; 95% CI, 1,00-1,38; P = 0,048
[tidak signifikan pada tingkat P0.025 karena efek 2 coprimary variabel). Efek yang diamati
adalah sama untuk semua titik akhir sekunder yang ditentukan (termasuk kematian dari setiap
penyebab, kematian pembuluh darah, stroke iskemik, stroke hemoragik, infark miokard,
4

perkembangan stroke, gejala hipotensi, dan gagal ginjal) dan hasil (keparahan stroke dalam 7
hari dan Barthel Indeks pada 6 bulan), dan tidak ada bukti adanya efek yang berbeda di salah
satu subkelompok yang ditentukan.
Para peneliti SCAST akhirnya menambahkan hasil mereka ke metaanalisis dari semua 10
percobaan acak terkontrol dari obat penurun tekanan darah dalam minggu pertama stroke
akut; secara keseluruhan, tidak ada bukti dari efek menguntungkan pada hasil fungsional
(risiko relatif, 1,04; 95% CI, 0,97-1,12; P = 0,30). Para penulis menyimpulkan bahwa "tidak
ada bukti bahwa menurunkan tekanan darah secara cermat dengan angiotensin blocker
candesartan yang bermanfaat pada pasien dengan stroke akut dan tekanan darah yang
meningkat. Jika ada bukti yang menyatakan adanya efek berbahaya." Komentar yang
menyertai menyimpulkan bahwa dokter tidak boleh meresepkan obat penurun tekanan darah
dalam minggu pertama stroke akut.

21

Komentar untuk SCAST


SCAST adalah uji coba yang dilakukan dan tampaknya memiliki validitas internal yang
sangat baik. Fakta bahwa itu dihentikan sedikit cepat dari target perekrutan yang
direncanakan (target populasi 2500) mungkin memberikan hasil yang menimbulkan
prasangka (bias). Selanjutnya, desain pragmatis dari penelitian menunjukkan bahwa ada
kemungkinan untuk memiliki validitas eksternal yang baik dan hasil metaanalisis
memperkuat kesimpulan secara keseluruhan. Namun, meskipun SCAST menambahkan
informasi baru yang penting mengenai risiko dan manfaat penurunan tekanan darah pada
pasien stroke akut, beberapa pertanyaan pasti masih tetap ada.
Apakah Penanganan Akut Cukup?
Rata-rata waktu perawatan di SCAST adalah 17,6 jam (SD 8.1) pada kelompok candesartan
dan 17,9 jam (SD 8.1) pada kelompok plasebo. Namun, tekanan darah terlihat meningkat
paling tinggi segera setelah terjadi stroke dan beberapa konsekuensi yang merugikan dari
hipertensi berat diperkirakan akan timbul pada beberapa jam pertama setelah onset.

2-4

Yang

menarik, pada pasien di SCAST yang diobati dalam waktu 6 jam, candesartan secara statistik
bermanfaat dalam hal komposit titik akhir vaskuler, meskipun kekuatan statistik terbatas dan
efek interaksi pada perawatan subkelompok tidak signifikan secara statistik (P = 0.08).
Namun, interaksi dilaporkan berdasar pada tes untuk heterogenitas berlaku lebih dari 4
5

subkelompok waktu daripada tes untuk setiap gejala yang berlaku. Meskipun secara jelas
tergantung pada data, ada kecenderungan kurangnya manfaat dengan meningkatnya waktu
pengobatan, yang akan signifikan secara statistik dengan uji untuk gejala. Harus dikatakan,
bahwa tidak ada kecenderungan dalam manfaat untuk hasil fungsional.
Terapi antihipertensi awal pada pasien dengan perdarahan intraserebral mungkin diharapkan
memberi manfaat paling banyak. Perkembangan dari intraserebral hematoma dan perdarahan
ulang terjadi terutama dalam jam pertama setelah onset gejala. Namun, SCAST tidak
menunjukkan manfaat pada pasien dengan stroke hemoragik dalam ukuran hasil primer atau
sekunder. Trial Penurunan Intensif Tekanan Darah dalam Perdarahan Cerebral Akut
(INTERACT) menunjukkan bahwa penurun tekanan darah yang agresif mengurangi
pertumbuhan hematoma pada pasien dengan perdarahan intraserebral ketika dimulai dalam
waktu 6 jam dari gejala onset.22 Apakah terapi awal dan agresif juga bermanfaat dalam hal
hasil klinis akhir pada kelompok pasien ini, saat ini sedang dinilai dalam penelitian
INTERACT 2.23

Bisakah Kita Katakan bahwa Aman Menurunkan Tekanan Darah dalam Stroke Akut?
Perkembangan awal stroke setelah pengobatan hipertensi selalu menjadi kekhawatiran utama
dari mereka yang telah khawatir tentang menurunkan tekanan darah awal setelah stroke,
terutama pada pasien dengan hipoperfusi tapi jaringan otaknya masih bisa diselamatkan, yaitu
penumbra. Keparahan stroke di SCAST, diukur dengan Skala Stroke Skandinavia, yang
serupa pada kedua kelompok perlakuan selama 7 hari; perkembangan stroke diamati pada 6%
pasien yang diobati dengan candesartan dan 4% pada kelompok plasebo (risiko relatif, 1,47,
95% CI, 1,01-2,13, P = 0,04). Temuan ini menyebabkan kekhawatiran, terutama karena
perkembangan Stroke dini secara potensial merupakan alat ukur hasil yang lebih sensitif
dibandingkan rata-rata status fungsional dari semua jenis stroke. Penting untuk mengetahui
apakah efek pengobatan terhadap perkembangan stroke yang awal bervariasi dengan subtipe
stroke (iskemik atau hemoragik), etiologi stroke (arteri besar versus arteri kecil versus stroke
yang kardioembolik), adanya stenosis intra dan ekstrakranial, dan tingkat dari penurunan
tekanan darah dalam beberapa jam pertama setelah kejadian.
Keprihatinan klinis lain tentang menurunkan tekanan darah pada stroke akut adalah potensi
untuk meningkatkan risiko dari stroke berulang dini serta perkembangan kejadian awal. Kita
6

tahu dari percobaan terkontrol acak bahwa pencegahan sekunder dengan penurun tekanan
darah setelah beberapa minggu aman dan effective.24 SCAST menyediakan informasi tentang
kekambuhan stroke dalam 6 bulan, tetapi akan membantu bila memiliki informasi lebih lanjut
tentang stroke berulang dini pada 1 minggu atau 1 bulan. Meskipun dua penelitian
sebelumnya pada penurunan tekanan darah dan meneruskan obat antihipertensi pada pasien
dengan stroke akut (Pengendalian Hipertensi dan Hipotensi Segera Pasca Stroke [CHHIPS]
dan penerusan

atau penghentian pasca-Stroke Antihipertensi Collaborative Study

[COSSACS]) tidak menunjukkan peningkatan efek samping awal, kedua percobaan yang
agak kecil dan pasti kurang bertenaga untuk awal kejadian berulang.25,26

Isu lain dari Validitas Eksternal?


SCAST melibatkan pasien dengan semua jenis stroke. Meskipun analisis disesuaikan dengan
usia, penyebab stroke (iskemik atau hemoragik), tingkat keparahan stroke, dan tingkat
tekanan darah sistolik, dan hasilnya konsisten dalam sub kelompok ini, percobaan ini pasti
tidak sanggup untuk melihat pada efek pengobatan di subtipe etiologi yang berbeda atau
semua sub kelompok klinis relevan lainnya. Mekanisme patofisiologi hipertensi pasca stroke
masih kurang dipahami. Data dari studi berbasis populasi telah menunjukkan bahwa tingkat
hipertensi pasca stroke tidak hanya terkait dengan keparahan stroke, tetapi juga etiologi
stroke.27 Oleh karena itu, mekanisme hipertensi pasca stroke mungkin berbeda antara subtipe
stroke, yang dapat mempengaruhi pendekatan terapeutik. Selain pasien dengan perdarahan
intraserebral, subkelompok yang menarik termasuk pasien dengan stroke akibat penyakit
pembuluh darah kecil, pasien dengan hipertensi yang lama, dan pasien dengan peningkatan
variabilitas tekanan darah, yang telah terbukti menjadi faktor risiko stroke independen dari
tekanan darah rata-rata.28-30 Selanjutnya, pasien dengan transient ischemic attack dikeluarkan
dari SCAST dan karena itu kami tidak tahu apakah pasien ini mendapatkan keuntungan dari
terapi penurunan tekanan darah awal, walaupun terapi antihipertensi pada pasien ini sering
dimulai pada awal praktik klinis sehari-hari.31, 32
Pasien di SCAST diterapi dengan oral angiotensin receptor blocker candesartan dan
percobaan sebelumnya telah terlalu kecil untuk memungkinkan penilaian yang dapat
diandalkan dari kelas efek potensial obat. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa
ada efek kelas obat pada variasi antar individu dan intraindividual dalam tekanan darah, yang
tampaknya memperhitungkan perbedaan dalam efek obat antihipertensi pada risiko stroke
7

secara independen dari efek pada tekanan darah rata-rata.33 Dibandingkan dengan obat lain,
variasi tekanan darah sistolik dikurangi dengan calcium channel blockers dan diuretik
nonloop dan meningkat oleh angiotensin-converting enzyme inhibitor, angiotensin receptor
blocker, dan -blocker. Hal ini dimungkinkan, setidaknya dalam teori, bahwa hasil SCAST
ditentukan sebagian oleh efek dari candesartan pada variabilitas tekanan darah. Penelitian
lebih lanjut diperlukan pada apakah variabilitas tekanan darah berhubungan dengan hasil
pada stroke akut. Jika demikian, obat lain mungkin perlu dipelajari dalam percobaan acak di
masa depan.

Penanganan Tekanan Darah dan Trombolisis


The SCAST percobaan menyarankan bahwa mungkin ada efek samping pengobatan dengan
candesartan pada hasil fungsional dan perkembangan stroke. Namun, pada pasien dengan
stroke akut trombolisis, adalah praktek umum untuk menghindari tekanan darah sistolik> 185
mm Hg.18 Hasil dari SCAST sebaiknya tidak menghentikan dokter dari menurunkan tekanan
darah pada calon trombolisis. Rekanalisasi adalah prediktor modifikasi paling penting dari
hasil pada pasien dengan stroke akut, 34 dan data pengamatan menunjukkan bahwa penurun
tekanan darah sebelum terapi jaringan aktivator plasminogen intravena, walau menggunakan
langkah-langkah agresif, tidak dapat dikaitkan dengan hasil yang buruk. 35 Namun, percobaan
lanjutan diperlukan untuk menjawab pertanyaan ini dengan lebih andal. Sementara itu,
trombolisis sebaiknya tidak ditahan karena tekanan darah tinggi, jika dapat diturunkan
menjadi 185 mm Hg, karena potensi kerusakan dari penurunan tekanan darah moderat
mungkin lebih kecil daripada menahan trombolisis.
Kesimpulannya, hasil trial SCAST menunjukkan bahwa sepertinya tidak akan ada manfaat
dari memulai terapi penurun tekanan darah oral dengan candesartan dalam minggu pertama
stroke. Apakah subkelompok tertentu pada pasien stroke mungkin mendapat manfaat dari
pengobatan dini dan apakah obat lain yang efektif masih belum ditentukan.
Implikasi bagi Penelitian Masa Depan
Mengingat banyak pertanyaan yang belum terjawab mengenai terapi antihipertensi sekalipun
SCAST dan pada saat yang sama menunggu hasil dari percobaan acak yang sedang
berlangsung (INTERACT 2, Keberhasilan Nitric Oxide dalam Stroke [ENOS]),

22,36

penelitian lebih lanjut diperlukan pada mekanisme hipertensi pasca stroke. Dalam dunia yang
8

ideal, percobaan terkontrol acak di masa depan menilai dampak penurun tekanan darah pada
hasil pada pasien dengan stroke akut akan memperhitungkan keparahan stroke, etiologi,
tingkat tekanan darah premorbid, dan temuan pencitraan seperti adanya penumbra dan
stenosis intra dan ekstrakranial, meskipun kekuatan statistik akan selalu dibatasi dalam
beberapa sub kelompok. Apakah kelas yang berbeda dari obat antihipertensi harus diselidiki
juga terbuka untuk dipertanyakan.