Anda di halaman 1dari 23

KIMIA BAHAN ALAM DALAM

PERSPEKTIF PERKEMBANGN ABAD-21


YANA MAOLANA SYAH, ITB

Seminar Nasional Kimia Dan Pembelajarannya


(SNKP) 2014
Fakultas Matematika Dan Ilmu Pengetahuan Alam
Universitas Negeri Malang
06 September 2014
1.

Pendahuluan
Ilmu Kimia secara sederhananya adalah ilmu berkaitan dengan struktur dan sifat (fisika

dan kimia) dari berbagai zat, baik zat anorganik ataupun organik. Unit terkecil zat atau senyawa
organik adalah molekul organik, sehingga struktur senyawa organik diwakili oleh struktur
molekulnya. Struktur molekul bukan saja berkaitan dengan komposisi dan perbandingan atomatom yang menyusun suatu molekul, melainkan juga susunan atau posisi atom-atom tersebut
dalam ruang melalui ikatan kimia. Struktur molekul suatu zat atau senyawa (kimia) memegang
peranan yang sangat penting dan dan sangat menentukan, karena sifat-sifat fisika dan kimia
pada akhirnya harus dapat dijelaskan atas dasar struktur molekul-molekul yang membentuk zat
tersebut. Setelah teori atom dan molekul Dalton, yang dicetuskan pada awal abad ke-18,
diterima oleh para ahli, maka pencarian atau pembuatan unsur-unsur atau senyawa-senyawa
murni merupakan kegiatan para ahli yang merupakan tindak lanjut dalam rangka membuktikan
teori tersebut. Pada sisi lain, pengembangan teori struktur atom dan molekul juga merupakan
implikasi dari penerimaan teori tersebut, terutama yang dilakukan oleh para ahli fisika, yang
puncaknya adalah teori atom dan struktur molekul berdasarkan teori mekanika kuantum pada
kurun waktu pertengahan abad-19. Karena struktur atom dan molekul merupakan objek
teoritis, masalah terberat yang dihadapi oleh para ilmuwan kimia adalah mencari pendekatan-

pendekatan (metodologi) dalam menentukan struktur molekul. Sesulit apakah menentukan


struktur molekul?
Untuk memulai mencari jawaban kepada pertanyaan tersebut, marilah kita berpaling
kepada objek senyawa-senyawa organik alam, sebagaimana dicontohkan pada Gambar 1. Pada
gambar tersebut diberikan tiga contoh struktur molekul senyawa alam, yaitu aspirin (1),1 asam
giberelat (GA3) (2),2 dan yesetoksin (3).3 Apabila melihat struktur aspirin, tampak struktur
molekulnya relatif sederhana, yaitu hanya dibentuk oleh satu cincin benzena dan dua gugus
fungsi (asam karboksilat, CO2H, dan asetiloksi OC(O)CH3). Struktur molekul asam giberelat
(2) tampak jauh lebih rumit dengan adanya tiga kerangka karbon melingkar dan lebih dari dua
gugus fungsi, sementara struktur yesetoksin (3) jauh lebih rumit lagi (sebelas kerangka karbon
melingkar dan banyak gugus fungsi). Ketika melihat struktur molekul asam giberelat (2) dan
yesetoksin (3), barangkali dapat dimaklumi mengapa banyak siswa yang tidak menyukai
kimia, atau kalaupun sudah menjadi mahasiswa kimia atau sarjana kimia, banyak yang menjadi
takut kepada struktur kimia hanya untuk menghindari dari kerumitan tersebut.
O
O

OH

OH

OC

O
HO

O
Struktur molekul aspirin (1)
(obat penghilang nyeri)

CO2H

Struktur molekul asam giberelat (GA3) (2)


(zat pengatur pertumbuhan tanaman)
HO
H
O
H

NaO3SO
H
O
H

O H
H
O H

NaO3SO

H
HO

H H
O

H O
H
H O
H

O
H

O H
H OH

Struktur molekul yesetoksin (3)


(zat racun organisme laut, Perna canaliculus)

Gambar 1.

Contoh tiga struktur senyawa organik alam dengan berbagai tingkat


kerumitan.

Contoh di atas baru setetes dari air lautan keragaman struktur molekul alam dengan
berbagai tingkat kerumitan strukturnya. Dari objek tumbuh-tumbuhan saja jumlah senyawa
alam yang diproduksinya dapat mencapai bilangan yang tidak terbayangkan. Karena besarnya
cakupan yang dihadapi, maka kajian senyawa-senyawa alam mengkristal dalam satu disiplin,
yang disebut kimia organik bahan alam, untuk membedakan dari kajian sejenis dalam ruang
lingkup disiplin biokimia. Istilah kimia bahan seringkali disinonimkan dengan fitokimia,
yaitu kajian kimia organik tumbuh-tumbuhan, walaupun dalam kenyataannya juga meliputi
kajian kimiawi dari organisme-organisme lain, seperti mikroorganisme dan hewan. Selanjutnya,
senyawa-senyawa alam seringkali disinonimkan dengan istilah metabolit sekunder untuk
membedakan dari kajian biokimia yang berurusan dengan proses kimiawi metabolisme primer.
Kajian fitokimia berawal dari isolasi senyawa alam, yaitu memisahkan-misahkan
campuran senyawa alam menjadi sekelompok satu jenis senyawa, yang dilanjutkan dengan
penentuan struktur molekul senyawa hasil isolasi tersebut. Kegiatan ini, dari awal kelahirannya
sampai dewasa sekarang ini, selalu mendapat penghargaan dari masyarakat ilmiah atau
masyarakat pada umumnya. Dari sisi keilmuan, kajian fitokimia telah berperan dalam
mendewasakan keilmuan lainnya, antara lain ilmu kimia sintesis organik, farmakognosi,
farmakologi, biokimia, dan spektroskopi, yang merupakan bagian dari wilayah ilmu fisika.
Masyarakat luas menghargai kajian fitokimia karena berbagai terapan yang ditimbulkannya,
terutama pada bidang kesehatan dan pertanian. Contoh yang paling umum adalah penemuan
dan penentuan struktur molekul aspirin (1) yang memiliki khasiat penghilang rasa nyeri dan
merupakan salah satu obat yang banyak dikonsumsi di dunia, penemuan obat antibiotik
penisilin yang mampu menyelamatkan banyak manusia dari serangan bakteri, dan penemuan
asam giberelat (GA3) (2) yang telah mengubah wajah cara-cara pertanian dalam peningkatan
produksi pangan dunia.
Pada makalah ini, penulis akan memfokuskan pada sajian bagaimana perjalanan
penentuan struktur senyawa alam telah berlangsung, sehingga dapat terlihat bagaimana
dampaknya pada perkembangan kajian fitokimia itu sendiri, terutama pada kurun waktu
setengah abad terakhir ini. Termasuk pada sajian ini

pengalaman penulis dalam

mengembangkan ilmu fitokimia tumbuhan Indonesia, sebagai salah satu wilayah dengan
keragaman tumbuh-tumbuhan terbesar dunia. Sajian ini juga berusaha memaparkan prospek ke
depan kajian fitokimia di era abad ke-21, dimana teknologi informasi telah berjalan begitu

sangat cepat, sehingga pengaruh kepada proses penentuan struktur dan ilmu fitokimia juga
terasa sangat signifikan. Dalam keterbatasan waktu yang diberikan, penulis berusaha
memberikan sajian ini selengkap mungkin, tetapi tentu saja banyak hal yang tidak mungkin
dapat dipaparkan pada kesempatan ini.

2.

Penentuan struktur molekul senyawa alam pada era pertama (cara kimia)
Kajian berkaitan struktur molekul senyawa-senyawa alam tidak dapat dipisahkan dari

perkembangan kimia organik secara keseluruhan dan juga dampak dari penemuan-penemuan
tersebut kepada bidang-bidang ilmu yang lain. Sebagaimana telah disinggung sebelumnya,
pada awal perkembangannya, yaitu di awal abad-19, tugas yang terpenting pada kajian
fitokimia adalah penentuan struktur molekul senyawa-senyawa alam. Pada era awal tersebut,
hingga pertengahan abad-19, struktur molekul ditetapkan hanya berdasarkan sifat-sifat kimia
(cara kimia), yang meliputi pemecahan molekul (degradasi) dan pembuatan turunan-turunan
kimiawi. Semua perubahan-perubahan kimiawi yang terjadi selanjutnya dipadukan dengan
perubahan-perubahan rumus molekul yang ditentukan dengan cara analisis unsur. Berdasarkan
produk-produk reaksi kimia tersebut, bersama-sama dengan logika struktur, maka struktur
molekul dapat disarankan.
Penentuan struktur molekul dengan cara kimia ini tentu saja memerlukan tahapan
pekerjaan laboratorium yang relatif sangat panjang, sehingga memakan waktu yang relatif lama,
perlu bahan yang tidak sedikit dalam jumlah gram atau puluhan gram, serta memerlukan
pereaksi-pereaksi kimia yang tidak sedikit jumlahnya. Sebagai contoh, zingiberen (4), yaitu
suatu zat berupa minyak dari rimpang jahe (Zingiber officinale Roscoe) yang berhasiat sebagai
antiulser, berhasil

CO2H
O

Zingiberen (4)
(C15H24)

Na

reduksi

Dihidrozingiberen
(C15H26)

O3

ozonolisis

aseton

CO2H

asam laevulinat
+ asam

RCO3H
Isozingiberen
(C15H24)
epoksidasi

Isozingiberendiepoksida
(C15H24O2)

CH3MgI

metilasi

C17H32O2
- dehidrasi
- dehidrogenasi

C17H22
t.l. 96 - 97 oC

struktur molekul
zingiberen (4)
Gambar 2. Reaksi-reaksi kimia yang digunakan pada penentuan struktur zingiberen (4).
diisolasi dalam keadaan murni pada tahun 1880 (1 paper), dan dimulai penelaahan struktur
molekulnya pada tahun 1900 dan 1901 (2 paper), tetapi struktur molekulnya baru dapat
disarankan pada tahun 1929 oleh Ruzicka dan van Veen. 4 Struktur zingiberen (4) pada akhirnya
mendapat konfirmasi melalui sintesis penuh senyawa ini oleh Mukherji dan Bhattacharyya pada
tahun 1952.5
Menurut ukuran senyawa alam, struktur molekul zingiberen (1) masih relatif sederhana,
namun dengan menggunakan metoda kimia menunggu hampir setengah abad sehingga
struktur molekulnya dapat disarankan. Ini menggambarkan betapa sulitnya menentukan
struktur molekul senyawa alam. Walaupun demikian, salah satu penemuan penting pada era ini
adalah reaksi reduksi menggunakan selenium, yang disebut sebagai dehidrogenasi selenium,
yang dapat mempreteli semua gugus samping pada molekul terpen sehingga menyisakan
kerangka molekul sebagai turunan aromatik, yang mudah diidentifikasi dari titik lelehnya.
Kegiatan penentuan struktur molekul senyawa alam pada era ini bukan saja ia telah
turut berperan dalam mengembangkan reaksi-reaksi kimia organik, tetapi juga melahirkan teori
asal-usul (biogenesis) senyawa-senyawa alam. Misalnya saja, teori isopren dimunculkan oleh
Ruzicka pada tahun 1953 untuk menjelaskan asal-usul pembentukan kerangka dasar senyawa-

senyawa terpenoid.6 Teori biogenesis senyawa alam ini pada gilirannya digunakan sebagai
working hipotesis dalam menentukan struktur molekul senyawa alam lain yang sejenis. Dengan
adanya pegangan tersebut, penentuan struktur molekul senyawa alam menjadi lebih terarah
sehingga, untuk kasus-kasus tertentu, dapat berlangsung relatif lebih cepat. Tambahan lagi,
pada era pertengahan abad ke-20, telah lahir dua instrumentasi kimia yang dapat memberikan
informasi struktural pada bagian tertentu suatu struktur molekul. Kedua instrumen tersebut
adalah spektrometer ultra violet (UV) untuk sistem ikatan rangkap terkonjugasi (aromatik) dan
dan spektrometer infra merah (IR) untuk mendapatkan data gugus fungsi.
Walaupun demikian, karena struktur molekul senyawa-senyawa alam pada prinsipnya
adalah rumit, terutama untuk molekul dengan banyak gugus fungsi yang terikat kepadanya,
penentuan struktur molekul senyawa alam tetap saja merupakan suatu tantangan berat. Sebagai
contoh, struktur molekul senyawa alam yang kemudian dikenal sebagai hormon pertumbuhan
tanaman, yaitu asam giberelat (GA3) (2), dapat diselesaikan dalam kurun waktu 20 tahun
dengan melibatkan 43 peneliti, memerlukan jumlah bahan puluhan gram, melibatkan sekitar
100 reaksi kimia (!), dua spektrometer (UV dan IR), dan dituangkan ke dalam 33 paper. 2
Kulminasi dari era ini adalah terbentuknya metodologi penentuan struktur molekul
senyawa alam, sebagai berikut: 1) menentukan kerangka dasar molekul, 2) mengidentifikasi
gugus-gugus fungsi yang ada atau terikat pada kerangka, 3) menentukan posisi dari masingmasing gugus fungsi, dan 4) menentukan hubungan ruang antar gugus fungsi (stereokimia).
Tampak pada metodologi ini, semakin rumit kerangka dan semakin banyak gugus fungsi,
seperti pada struktur asam giberelat (2), tahapan penentuan strukturnya semakin panjang dan
konsekuensinya perlu waktu kajian yang lebih lama. Selain itu, metodologi ini memiliki
kelemahan, yaitu sangat tergantung kepada teori-teori biogenesis. Untuk golongan senyawa
dimana teori biogenesisnya belum terungkap, para ahli fitokimia tidak memiliki pegangan
untuk memilih reaksi kimia yang tepat, dan akibatnya beberapa golongan senyawa tertentu
belum dapat diungkapkan struktur molekulnya. Contoh untuk kasus ini adalah pada senyawa
aromatik hopeafenol (5), yang berhasil diisolasi dalam keadaan murni dari tumbuhan kayu
tropika Hopea odorata pada tahun 1951. Usaha untuk menentukan struktur molekulnya dengan
cara-cara kimia yang ada pada waktu itu tidak membuahkan hasil. Struktur molekul senyawa
ini baru berhasil ditetapkan pada tahun 1970 melalui kajian kristalografi sinar-x kristal tunggal.7
Hopeafenol (5) ternyata merupakan contoh pertama dari golongan senyawa yang terbentuk dari
oligomerisasi senyawa aromatik stilben yang dikenal dengan nama resveratrol. Kajian struktural

terhadap golongan senyawa ini pun baru dapat terlaksana dengan baik setelah alat spektometer
lain, yaitu Nuclear Magnetic Resonance (NMR), telah sampai pada kematangannya, yaitu sekitar
tahun 1980-an.

Hopeafenol (5)
(C56H42O12)

cara-cara kimia

Tidak menghasilkan
data struktural yang berarti
Br

kristalografi sinar-x

Br
OH

HO

HO

OH
H

HO

H
OH
OH

HO

OH
H
HO

OH

HO

HO

OH

HO

oligomer resveratrol
(oligostilben)

3.

OH

HO

OH
OH

HO

OH
HO
Gambar 3. Struktur molekul hopeafenol (5) tidak dapat ditentukan
dengan
caracara kimia.
Penentuan struktur molekul senyawa alam pada era spektroskopi NMR

Spektrometer NMR (Nuclear Magnetic Resonance) adalah alat sejenis spektrometer UV dan
IR, tetapi beroperasi pada gelombang radio, yaitu daerah radiasi elektromagnetik yang juga
dimanfaatkan pada komunikasi (TV, radio, HP, dsb). Namun demikian terdapat kekhususan
dari alat NMR, yaitu untuk mendapatkan resonansi yang dapat diukur, sampel harus berada
dalam pengaruh medan magnet yang kuat. Pada saat bahan atau sampel dalam pengaruh
medan magnet kuat, maka inti-inti atom yang menyusun molekul bahan tersebut berperan
sebagai pemancar siaran atom-atom. Apabila molekul-molekul bahan mengandung C dan H,
pemancar siaran yang dibentuk adalah 1H dan 13C pada masing-masing rentang frekuensinya.
Bagian alat NMR lainnya selanjutnya bertindak sebagai penerima (receiver) resonansi inti-inti
atom tersebut dan direkam oleh komputer sebagai spektrum NMR berupa sinyal-sinyal 1H dan
C. Karena prinsip pembentukan sinyal-sinyal inti atom seperti ini, dan bekerja di daerah

13

gelombang radio, maka NMR dapat disebut sebagai bentuk komunikasi atom-atom pada
molekul yang berada di bawah pengaruh medan magnet (Gambar 4).8

Fenomena resonansi inti atom pertama kali ditemukan oleh ahli fisika Felix Bloch
(Stanford University) dan Edward Purcell (Havard University) pada tahun 1945, dan penerapan
pada bidang kimia baru
resonansi

inti atom dalam


medan magnet Bo
spektrometer NMR

Gambar 4. Peralatan spektrometer NMR, prinsip kerjanya mirip dengan proses


komunikasi dua hand phone.

terwujud pada tahun 1950-an melalui alat NMR yang relatif sederhana. Perkembangan pesatnya
baru dimulai setelah manusia bisa membuat medan magnet kuat dan stabil menggunakan kabel
superkonduktor, serta kejeniusan para ahli fisika dalam merancang penangkapan sinyal inti
atom (1H atau

C, atau yang lainnya) dengan cara induksi listrik yang berisikan totalitas

13

frekuensi (disebut FID), dan memisah-misahkan masing-masing frekuensi melalui transformasi


Fourier. Dengan metoda pengukuran seperti ini, bukan saja dimungkinkan untuk dapat
mengukur sinyal inti-inti atom yang berkelimpahan rendah (seperti

C), tetapi juga

13

dimungkinkan adanya manipulasi atau interaksi antar spin inti sehingga dapat diekstraksi
informasi-informasi tertentu yang berkaitan dengan hubungan antar gugus (memalui ikatan

kimia atau melalui ruang), baik dengan metoda pengukuran 1D (satu jenis informasi dari satu
pengukuran) atau 2D (total informasi dari hanya satu pengukuran). Metoda NMR 2D ini baru
ditemukan pada tahun 1971 oleh Jean Jeneer dan kemudian disempurnakan oleh Richard Ernst
(Tabel 1).

Tabel 1. Sejarah singkat perkembangan spektrometer NMR8


1945:

Pertamakali sinyal NMR dapat dideteksi oleh Felix Bloch dan Edward Purcell,
keduanya menerima hadiah Nobel Fisika pada tahun 1952.

1949:

Penemuan teknik gema pada NMR oleh Erwin Hahn.

1951:

Penemuan besaran geseran kimia () oleh J. T. Arnold dan F. C. Yu.

1951:

Penemuan fenomena kopling spin inti oleh W. G. Proctor.

1966:

Pengembangan NMR menggunakan teknik transformasi Fourier oleh Richard Ernst,


yang mendapat hadiah Nobel Kimia pada tahun 1991.

1971:

Pengembangan NMR dua-dimensi oleh J. Jeener dan Richard Ernst.

1975:

Teknik NMR multi-quantum oleh T. Hashi, A. Pines, dan R. Enrst.

1979:

Pengembangan NMR 2D untuk penerapan pada analisis protein oleh Kurt Wutrich
(Nobel Kimia pada tahun 2002).
Mengapa alat ini menjadi sangat penting bagi kajian struktural molekul-molekul? Atom-

atom 1H dan

C pada suatu molekul adalah berupa gugus-gugus, baik gugus-gugus yang

13

dibentuk oleh C-H saja, ataupun gugus-gugus H atau C dengan atom-atom lain seperti O, N,
halogen, dan lainnya. Keberadaan dari gugus-gugus tersebut dengan mudah teridentifikasi dan
dapat ditentukan jumlahnya. Data atau informasi yang terakhir ini tidak dapat diberikan oleh
dua alat spektrometer sebelumnya, yaitu spektrometer UV dan IR, yang sifatnya hanya
kualitatif saja. Selanjutnya, spin inti-inti atom antar gugus ternyata dapat berinteraksi secara
magnetik, baik melalui ikatan kimia atau kedekatan ruang, yang dapat direkam dengan akurat
oleh alat ini sehingga memungkinkan untuk melihat tetangga-tetangga dari suatu gugus
tertentu. Parameter-parameter spektrometer NMR tersebut, sebagaimana tertuang pada Tabel 2,
merupakan informasi yang memang diperlukan supaya struktur molekul dapat ditetapkan,
sehingga setelah penemuan alat ini, spektrometer NMR merupakan instrumen kimia yang
pantas untuk kajian struktural kimia bahan.
Sebagai contoh, senyawa alam yang diperoleh (diisolasi) dari daun Macaranga trichocarpa
(Muel.) Arg. asal Kalimantan, yaitu 4-metoksifloretin (6), dapat ditentukan struktur molekulnya
dari jumlah bahan hanya sekitar 5 mg, pengukuran spektrum selama 2 jam 10 menit (10 menit

untuk spektrum 1H dan 2 jam untuk spektrum NOESY) (Gambar 5, hanya menampilkan
spektrum 1H NMR saja), dan interprestasi tidak lebih dari 30 menit.
Tabel 2. Percobaan NMR yang rutin digunakan pada penentuan struktur
Spektrum

Informasi struktur yang diperoleh

Waktu ukur

Jumlah total atom hidrogen, jumlah gugus hidrogen, gugus


fungsi yang ada dalam molekul, hubungan antar gugus atau
unit struktur.

10 menit

13

Jumlah total atom karbon, jenis dan jumlah gugus fungsi yang
terdapat dalam molekul.

1 12 jam

DEPT APT

Jenis gugus karbon sesuai dengan jumlah hidrogen yang terikat


(C, CH, CH2, dan CH3)

15 menit 3
jam

COSY

Identifikasi unit-unit struktur melalui hubungan kopling 1H-1H

15 menit

HMQC

Identifikasi sinyal-sinyal karbon yang mengikat hidrogen

1 2 jam

HMBC

Identifikasi sinyal-sinyal karbon kuarterner (tidak mengikat


hidrogen) berdasarkan hubungan ikatan jarak jauh (dua atau
tiga ikatan); digunakan untuk menggabungkan unit-unit
struktur.

2 4 jam

NOESY
ROESY

Hubungan ruang antar gugus hidrogen atau stereokimia

4 jam

pelarut

-OCH3
OCH3
HO

OH
HO

OH

OH

4-metoksifloretin (6)

OH

H2O

-OH
-CH22 -OH
Gambar
5. Spektrum 1H NMR 4-metoksifloretin (5).

4.

-CH2-

Kajian kimia bahan alam di Institut Teknologi Bandung


Penulis aktif dalam mengembangkan metodologi isolasi dan penentuan struktur

senyawa alam hampir dalam kurun waktu tiga dekade. Pada proses isolasi, metodologi

sederhana

telah

dikembangkan

dengan

menggunakan

cara-cara

konvensional,

yaitu

kromatografi cair vakum dan kromatografi putar, keduanya menggunakan adsorben silika gel
yang relatif murah. Pengembangan metoda ini telah melahirkan cara-cara isolasi dengan
tahapan relatif ringkas, sehingga berjalan dalam kurun waktu yang relatif singkat (sekitar 3
bulan untuk satu ekstrak tumbuhan) dengan hasil isolasi relatif tinggi. Pada penentuan struktur,
metodologi yang digunakan tetap mengadopsi metodologi cara kimia, tetapi dengan
menggunakan data NMR, yang dibantu dengan data spektrum UV, IR dan massa, sebagai alat
identifikasi kerangka, gugus fungsi dan penempatan gugus pada kerangka. Pengembangan
yang dilakukan adalah penggunaan data NMR 1D dalam menyarankan struktur molekul,
sementara data spektrum NMR 2D untuk tujuan konfirmasi struktur.
Selama kurun waktu 10 tahun terakhir, laboratorium KOBA telah mengkhususkan pada
kajian fitokimia tumbuhan tropika Indonesia dari famili Moraceae (genus Artocarpus dan
Morus), Dipterocarapaceae (genus Anisoptera, Dipterocarpus, Dryobalanops, Hopea, Shorea, dan
Vatica), Lauraceae (genus Cryptocarya, Lindera, dan Litsea), Euphorbiaceae (genus Croton,
Macaranga dan Phyllanthus) dan beberapa tumbuhan dari famili Zingiberaceae (tumbuhan dari
genus Alpinia, Curcuma, dan Kaempferia). Dari kajian-kajian tersebut, sekitar 200 senyawasenyawa alam berhasil diisolasi dan ditetapkan strukturnya, 75 diantaranya merupakan
senyawa baru.9 Beberapa contoh struktur molekul dari hasil kajian fitokimia tersebut dinyatakan
pada Gambar 6. Berikut ini akan dibahas kajian struktural senyawa-senyawa yang berasal dari
tumbuhan Artocarpus.
Artocarpus adalah kelompok tumbuhan nangka-nangkaan yang pusat penyebarannya
adalah India, Indonesia-Malaysia, dan negara-negara wilayah pasifik. Kajian struktur senyawasenyawa aromatik dari tumbuhan Artocarpus untuk pertamakali dimulai oleh peneliti Inggris,
yaitu A. G. Perkin dari Yorkshire College, pada tahun 1895-1896 dan 1905 menggunakan bahan
yang berasal dari India, tetapi tidak berhasil

OH

H3C

HO

H3C

OH

H3C
O

H3C

OH

OH

HO

CH3
OH

CH3

H3C

CH3

OH

CH2
OH

OH

OH

OH

H3C

artonin E (7)
Artocarpus lanceifolius
(Sumatera Barat)

OH

OH

CH3

HO

OH

andalasin A (9)
Morus macroura
(Sumatera Barat)

artoindonesianin V (8)
Artocarpus champeden
(Jawa Barat)
O
H

OH

HO

OH

H3C

HO

H
HO

massoialakton (11)
Cryptocarya massoy
(Papua)

OH

OH

kriptokarion (10)
Cryptocarya konishii
(Jawa Barat)

O
HO

OH
OH
HO

HO

O
OH

OH
OH

diptoindonesin E (12)
Dipterocarpus hasseltii
(Kalimantan)
OH

O
O

HO

OH

OH

OH

makagigantin (13)
Macaranga gigantea
(Kalimantan)

artoindonesianin Y (14)
Artocarpus fretesii
(Sulawesi Selatan)
makapruinosin A (15)
Macaranga pruinosa
(Kalimantan)

Gambar 6. Beberapa contoh struktur molekul senyawa alam dari tumbuhan tropika
Indonesia, yang menggambarkan berbagai tingkat kerumitan struktur
molekulnya.
menghasilkan suatu informasi struktural yang berarti.10 Penelitian dalam bidang ini kemudian
dilanjutkan oleh K. G. Dave dan K. Venkataraman dari Bombay University, India, dan berhasil
menentukan struktur dasarnya, yaitu suatu flavonoid (2,4,5-trihidroksi-7-metoksiflavone),
tetapi tidak mampu menetapkan posisi dua gugus isoprenil pada kerangka dasar tersebut. 11
Pada paper yang diterbitkan pada tahun 1961, barulah kedua peneliti tersebut berhasil
menentukan struktur artokarpin (1) sebagai suatu senyawa golongan flavonoid yang unik
karena memiliki gugus isoprenil di karbon nomor 3 (C-3) dan tambahan gugus yang sama di
cincin aromatik A.12 Dengan berbekal model struktur molekul artokarpin (1) tersebut, secara

perlahan-lahan senyawa-senyawa baru sejenis berhasil diungkapkan struktur molekulnya oleh


para peneliti India hingga tahun 1980-an, ini berkat spektrometer NMR mulai memegang
peranannya. Pada penghujung tahun 1980-an kajian kimiawi tumbuhan Artocarpus Indonesia
mulai dilakukan oleh peneliti Jepang, yaitu kelompok Y. Fujimoto dari Institute of Physical and
Chemical Research, Jepang, terhadap sampel daun Sukun. Kelompok ini berhasil mendapatkan
senyawa dihidrocalkon yang tergeranilasi, yang memiliki efek antiinflamasi yang sangat kuat,
dan mematenkan kegunaan ini, sebagai antitumor, serta cara sintesisnya. Kajian struktur
senyawa-senyawa dari tumbuhan nangka asal Indonesia, kemudian dilanjutkan oleh
kelompok T. Nomura, dan berhasil mengungkapkan lebih banyak lagi keragaman struktur
molekul, dan hasilnya dirangkum dalam tiga paper review pada kurun waktu 1988 1998.14
Karena keunikan struktur dasarnya, yaitu struktur flavon yang termodifikasi, dan karena
kemungkinan sifat biologisnya yang unik pula, peneliti dari laboratorium Kimia Bahan Alam ITB masuk kepada kajian kelompok tumbuhan ini sejak sekitar pertengahan tahun 1990-an
sampai tahun 2009, terhadap tiga belas spesies tumbuhan Artocarpus Indonesia.9 Selain dari
peneliti ITB, beberapa peneliti dari China dan Eropa juga ikut terlibat dalam mengembangkan
fitokimia tumbuhan Artocarpus. Dari kajian-kajian yang telah dilakukan tersebut, ternyata
kelompok tumbuhan ini mampu menghasilkan sepuluh jenis kerangka dasar flavon yang tidak
lazim, yaitu 3-prenilflavon, oksepinoflavon, piranoflavon, dihidrobenzosanton, furanodihidrobenzosanton,

piranodihidrobenzosanton,

kuinosanton,

siklopeneteno-santon,

siklopentenokromon, dihidrosanton, dan santonolida (Gambar 7). Identifikasi kerangkakerangka dasar tersebut dengan cara-cara kimia, itu pun apabila dapat ditemukan metodologi
percobaannya, tentulah akan sangat melelahkan.
Dari rangkaian historis di atas, tampak bahwa adanya perubahan metoda penentuan
struktur kimia dari cara-cara kimia ke penggunaan data spektrum NMR sangat menentukan
arah kajian fitokimia senyawa alam. Perkembangan fitokimia tumbuhan Artocarpus menjadi
sangat cepat setelah para ahli kimia dapat memanfaatkan perkembangan teknologi pengukuran
spektrum NMR juga berkembang pesat, terutama ketika hubungan antar gugus dapat dideteksi
dari perubahan sinyal-sinyal 1H (yang berkelimpahan tinggi secara alamiahnya) oleh resonansi
sinyal 13C yang dapat dituangkan kedalam percobaan NMR dua-dimensi (misalnya percobaan
HMQC dan HMBC). Dengan menggunakan spektrum 1H NMR, kerangka dasar tersebut dapat
dengan mudah diidentifikasi. Sebagai contoh, kerangka dasar

HO

O
O
HO

HO

CO2CH3
O

OH

OH

Xanthonolide

Cyclopenetenochromone

O
HO

OH

HO

HO
HO

OH

Dihydroxanthone

Cyclopentenoxanthone

OH

CO2CH3
OH

O
HO

OH

HO
HO

OH

O
OH

OH

OH

Furanodihydrobenzoxanthone

OH

Quininoxanthone

Pyranoihydrobenzoxanthone

OH
HO
HO

HO

OH

OH

OH

OH
HO

O
O

OH

OH

OOH

Dihydrobenzoxanthone

Oxepinoflavone

Pyranoflavone

HO
HO

OH

OH

3-Prenylflavone

Gambar 7. Keragaman kerangka dasar turunan flavonoid pada tumbuhan nangka-nangkaan


(Artocarpus).

artoindonesianin T

Gambar 8. Posisi dan pola puncak-puncak sinyal pada nilai geseran kimia 2,2 4,0 ppm
menunjukkan ciri dari kerangka dihidrobenzosanton pada artoindonesianin T.

Gambar 9. Korelasi ikatan 1H-13C jarak jauh memastikan posisi gugus metoksil pada karbon
nomor 2 dan 4.
dihidrobenzosanton pada artoindonesianin T yang diisolasi dari A. champeden, dengan mudah
dikenali dari sinyal-sinyal alifatik di daerah 2,2 4,0 ppm, yang khas pola puncak-puncaknya
(Gambar 8). Sementara itu, posisi gugus metoksil (-OCH3) pada turunan flavon yang juga
diisolasi dari A. chempeden, yaitu artoindonesianin R, dapat dengan mudah ditentukan dengan
menggunakan spektrum HMBC (Gambar 9).

Tantangan serupa juga dialami pada kajian struktur molekul dari tumbuh-tumbuhan
Dipterocarpaceae dan genus Macaranga dari famili Euphorbiaceae. Namun demikian, mengingat
terbatasnya ruang untuk mendiskusikan permasalahan penentuan struktur dari kedua
kelompok tumbuhan tersebut, secara sepintas dapat dikemukakan bahwa metoda spektroskopi
NMR telah memberikan jalan bagi pengungkapan keragaman struktur molekul yang dihasilkan
dari tumbuh-tumbuhan tersebut.
Selain kajian struktur, telah juga dilakukan uji biologis terhadap senyawa-senyawa hasil
isolasi, sebagai antitumor (menggunakan sel uji murin leukemia P-388), antimalaria
(mengunakan sel Plasmodium), dan antimikroba. Dari berbagai pengujian tersebut, maka dapat
dihasilkan kandidat senyawa yang sangat potensial sebagai antitumor dan antimalaria, antara
lain yaitu artonin E (7) dan kriptokarion (10). Metoda sintesis artonin E telah dilakukan oleh Dr.
Didin Mujahidin, dengan bantuan pendanaan dari SPIN KNAW, Belanda. Apabila metoda
sintesis artonin E telah berhasil ditetapkan, maka metoda ini akan digunakan dalam membuat
berbagai turunan senyawa ini sehingga dapat disarankan hubungan struktur dan aktivitas
antitumornya, serta diperoleh turunan yang berkeaktifan antitumor dan antimalaria lebih baik
dari artonin E (7) itu sendiri.

6.

Arah ke depan kajian senyawa alam

Bidang Kesehatan
Keragaman struktur molekul yang tinggi yang diperlihatkan oleh senyawa-senyawa
alam telah menjadikan tumbuh-tumbuhan atau mikroorganisme sebagai sumber pencarian
obat-obat baru. Kenyataannya penjualan obat-obatan dengan nilai trilyunan rupian, salah
satunya adalah obat-obat yang berasal dari alam atau turunan analog semisintesik dari senyawa
alam tertentu.15 Berikut ini beberapa contoh obat-obat penting yang langsung diisolasi dari
alam.
Eritromisin A (Erythromycin A) (16) merupakan obat antibiotik yang telah beredar sejak
tahun 1950-an. Senyawa ini adalah jenis makrolida dan ditemukan dari bakteri tanah
Saccharopolyspora erythrea. Obat antibiotik ini sangat sesuai untuk infeksi jenis bagian atas
(misalnya infeksi tenggorokan) dan jangkauannya sedikit lebih besar dari penisilin. Obat ini
juga sesuai untuk penderita infeksi yang alergi terhadap penisilin. Mekanisme kerja obat ini

adalah kemampuannya menghambat sintesis protein pada bakteri melalui pengikatan ke


ribosoma 50S.
Taksol (Taxol) (17) merupakan senyawa turunan diterpenoid yang diisolasi dari
tumbuhan Pasifik Taxus brevifolia. Senyawa ini mampu menghambat pertumbuhan sel kanker
dengan cara yang unik, yaitu stabilisasi mikrotubula, sehingga menjadi kanidat obat antikanker
yang menjanjikan. Taksol dijual di pasaran dengan nama Paclitaxel, yang sesuai untuk
penyembuhan beberapa jenis kanker, seperti kanker tenggorokan, kanker rahim, kanker
payudara, dan kanker di leher. Penyediaan obat ini sekarang dilakukan melalui pengembangan
sel kultur tumbuhan Taxus tertentu yang dapat memproduksi taksol. Taksol yang diproduksi
dengan cara ini diekstraksi dan dimurnikan dengan kromatografi serta kristalisasi.
Obat-obat yang lain yang langsung diturunkan dari senyawa alam adalah kuinin (18)
dan artemisin (19) untuk pengobatan penyakit malaria, turunan asam betulinat (20) sebagai antiHIV, dan kalanolida A (21) sebagai anti-HIV dan antibiotik untuk penyakit TBC.16 Informasi
lengkap berkaitan dengan senyawa-senyawa alam yang berpotensi sebagai obat dalam bidang
kesehatan untuk berbagai macam penyakit dapat dilihat pada Review oleh Newman dan
Cragg.17 Karena strukturnya yang unik dan seringkali sulit untuk dibuat dengan cara sintesisi,
senyawa alam sebagai sumber obat untuk kesehatan akan tetap menjadi pilihan pada abad-20
ini.

O
O
OH

OH

AcO
O

OH

OH

HO

N(CH3)2

NH

OAc
O

OCH3

OH

O
OH

OH
O

H
N

Kuinin (18)

Taksol (17)
H3CO
OH

Eritromisin A (16)
O
H
O

COOH
O

HOOC

O
O

O
O

Turunan asam betulinat (20)

OH

Kalanolida A (21)

Artemisinin (19)

Bidang Pertanian
Penerapan bidang ini pada pertanian memiliki arah yang berbeda dengan yang terjadi
pada bidang kesehatan. Penerapan langsung senyawa-senyawa alam pada bidang pertanian
barangkali akan lebih sulit karena kebutuhan bahan aktif pertanian memerlukan jumlah yang
sangat besar, yang tidak mungkin dapat disediakan dari alam secara langsung. Namun
demikian, peran kimia bahan alam pada bidang pertanian tidak dapat dianggap kecil, salah
satunya adalah penemuan kelompok senyawa giberelin sebagaimana telah disinggung pada
bagian sebelumnya.
Giberelin (atau disingkat menjadi GA) merupakan kelompok senyawa alam khusus
dari golongan diterpenoid, yang sekarang kurang lebih terdiri dari sekitar 130 jenis, salah
satunya aalah asam giberelat (2).18 Senyawa ini tersebar luas pada Kerajaan tumbuhtumbuhan, yang berperan sebagai hormon tumbuh-tumbuhan. Fenomena penemuan giberelin
merupakan contoh yang baik dari penerapan metoda ilmiah dalam suatu penemuan tertentu.
Penemuan giberelin bermula dari suatu fenomena pada pertanian padi di Jepang yang
dilaporkan pertamakali pada tahun 1828, yaitu adanya sekumpulan tanaman padi yang
berpenyakit aneh tumbuh terus-menerus tanpa menghasilkan biji padi (gabah atau beras).
Baru pada tahun 1898 terungkap bahwa penuyakit ini berkaitan dengan adanya infeksi jamur

Gibberella fujikoroi, yang dikonfirmasi oleh Sawada (1912) dan Kurosawa (1926) bahwa ekstrak
jamur ini memberikan efek penyakit yang dimaksud. Dengan demikian dapat dipastikan bahwa
komponen dari ekstrak jamur tersebut adalah penyebab penyakit, dan pada tahun 1938 Yabuta
dan Sumiki melaporkan bahan kimia berupa kristal yang apabila diberikan ke tanaman padi
menghasilkan efek pertumbuhan yang terus-menerus yang tidak terkendali. Struktur molekul
salah satu dari giberelin, yaitu asam giberelat (2), dapat disarankan pada tahun 1956 oleh
penelitit Jepang dan Inggris melalui penekatan penentuan struktur cara kimia, namun baru
tahun 1958 struktur lengkap asam giberelat tersebut dapat diungkapkan, dan dikonfirmasi
dengan metoda kritalografi sinar-X pada tahun 1962.18
Efek biologis giberelin ternyata meliputi hampir semua aspek pertumbuhan dan
perkembangan tumbuh-tumbuhan, tetapi yang paling menonjol adalah penguatan pada
pertumbuhan batang dan ranting. Keberadaan giberelin ternyata merupakan pembeda antara
tanaman kerdil dan tinggi kacang polong pada percobaan Mendel. Giberelin juga terlibat pada
tahapan proses pembungaan tumbuh-tumbuhan, yaitu suatu tahapan yang penting dari
pertumbuhan vegetatif ke generatif. Selain itu, giberelin juga berpengaruh pada aspek germinasi
dan pematangan buah. Buah anggur yang tidak berbiji merupakan salah satu penerapan dari
hormon giberelin ini. Giberelin juga dapat menghambat kematangan buah sehingga tidak
mudah terinfeksi oleh mikroba pembusuk. Giberelin komersial sekarang ini diproduksi dari
hasil fermentasi G. Fujikuroi, yang dapat menghasilkan sediaan giberelin dalam jumlah ton.18
Contoh lain yang akan disajikan pada makalah ini adalah penemuan obat antijamur
untuk pertanian. Kajian fitokimia terhadap jamur Strobilurus tenacellus dan Oudemansiella mucida
berhasil mendapatkan dua senyawa yang mirip, berturut-turut, yaitu strobilurin A (21) dan
oudesmansin A (22). Secara kimia dapat diperkirakan bahwa senyawa 22 berasal dari senyawa
21, melalui reaksi hidrasi dan metilasi. Kedua senaywa tersebut memberikan efek antijamur
yang kuat terhadap beragam jamur patogen. Mekanisme kerja senyawa ini adalah berkaitan
dengan kemapuannya menghambat secara selektif respirasi eukariotik. Penerapan langsung
pada bidang pertanian tidak dapat dilakukan karena kurang stabil atau cepat rusak teroksidasi
oleh udara. Para ahli kemudian mencari analog yang dapat diterapkan di bidang pertanian,
tetapi dengan kestabilan yang cukup tinggi. Melalui dengan kajian hubungan struktur-aktivitas
dapat terungkap bagian molekul yang paling penting untuk aktivitas antijamur adalah bagian
ester metil 3-metoksiakrilat, dan dengan membuat berbagai turunan senyawa ini diperoleh
kandidat yang potensial, yaitu senyawa yang diberinama Amistar (23) oleh perusahan Zeneca.

Struktur molekul Amistar lebih sederhana dan dapat dibuat dalam skala besar melalui cara
sintesis sebagaimana pada Gambar 10. Contoh ini menggambarkan bahwa kajian kimia bahan
alam, yang diikuti oleh kajian biologis, dan kajian hubungan struktur-aktivitas, dapat
menghsilkan suatu produk komersial yang potensial secara ekonomi.

CH3

CH3
O

CH3
O

CH3

H3C

H3C

Strobilurin A (21)

CH3

Ouesmansin A (22)

1. NaH/HCO2CH3
O

H2/Pd
O

2. K2CO3, (CH3)SO4

HO

COOCH3

OCH3

OCH3

N
Cl

N
Cl

Cl

OCH3

CN

N
O

OCH3
OCH3

ONa

OCH3

CN

O
O

Amistar (23)

OCH3
OCH3

Gambar 10. Pembuatan skala industri obat antijamur amistar (23) sebagai analog strobilurin A
(21).
Bidang Biokimia dan Biologi Molekular
Pengetahuan senyawa alam dalam konteks struktur molekul dan uji biologis merupakan
kegiatan awal dalam menggali potensi ekonomi sumber daya alam. Tetapi pertanyaan
bagaimana senyawa aktif tersebut dibuat juga sangat penting karena memungkinkan untuk
dilakukan pengaturan produksinya di alam. Pada kurun waktu sebelum akhir abad-20,
pendekatan untuk mendapatkan kearah itu adalah melalui penelaahan biokimia (pada tingkat
enzim atau biosintesis), atau biosintesis. Namun demikian, dengan lahirnya pendekatan biologi
molekular (pada tingkat genetika), kajian-kajian bagaimana senyawa aktif dibuat secara biologis

dapat merambah hingga ke pengaturan tingkat genetika. Pada bagian ini akan dibicarakan
biosintesis giberelin dan perkembangan reaksi enzimatik oleh enzim poliketida sintase (PKS).
Jalur biosintesis giberelin pada tumbuh-tumbuhan dan jamur telah dieludasi dengan
lengkap. Gambar 11 memperlihatkan jalur pembentukan giberelin pada tumbuh-tumbuhan,
yang dapat dibagi kedalam empat tahap:
1.

Pengubahan prekursor geranilgeranil difosfat (GGDP) menjadi kerangka dasar ent-kauren,


yang melibatkan dua enzim (CPS dan KS).

2.

Serangkaian reaksi oksidasi terhadap ent-kauren menjadi asam ent-kaurenoat oleh enzim
KO.

3.

Oksidasi lebih lanjut asam ent-kaurenoat oleh enzim KAO menjadi giberelin yang pertama,
yaitu GA12. Pada tahap ini juga disertai dengan kontraksi cincin dari cincin C6 menjadi
cincin C5.

4.

Pengubahan GA12 menjadi berbagai jenis giberelin sebagaimana dinyatakan pada gambar.
Berbagai enzim yang terlibat pada tahap ini adalah enzim 2ox, 20ox, dan 3ox.

Walaupun pada tahap dihasilkan banyak jenis giberelin, hanya beberapa saja yang bersifat
bioaktif, yaitu GA1, GA3, dan GA4.

7.

Kesimpulan
Kajian kimia bahan alam tidak terpisahkan dari keingintahuan manusia terhadap

komposisi dan struktur materi, termasuk komposisi dan struktur senyawa-senyawa yang
diproduksi oleh organisme (tumbuhan dan mikroba). Pengetahuan terhadap senyawa alam
telah memberikan gambaran molekular bagaimana organisme merekayasa senyawa kimia
primer (glukosa) menjadi beragam yang luas senyawa-senyawa metabolit sekunder. Pada
gilirannya pengetahuan tersebut memberi arahan kepada para ahli untuk mencari kegunaan
dari senyawa-senyawa alam tersebut, terutama untuk kesehatan dan pertanian. Pengetahuan
struktur molekul dan sifat biologis senyawa alam juga telah menginspirasi para ahli yang lain
dalam merancang senyawa analog sejenis untuk mendapatkan senyawa bioaktif baru.
Apabila ditengok sejarah kemajuan negara-negara maju, seperti negara Eropa, Amerika,
dan Jepang, dalam perspektif penciptaan bahan-bahan kimiawi, tampak berawal dari
kemampuan mereka mampu mengungkapkan struktur materi kedalam terminologi struktur
molekul, sehingga sifat-sifat fisik dan biologis dari bahan-bahan tersebut dapat dipelajari dan
diterapkan pada peningkatan kualitas kehidupan.

Kimia bahan akan tetap menjadi bagian dari kegiatan kimia ke depan dengan tantangan
yang berbeda, terutama dalam bidang kesehatan dan pertanian. Perkembangan yang pesat pada
genetika molekular akan banyak membantu pada penelitian senyawa alam dari sisi genetika
dan biokimia enzim. Dampak dari perkembangan yang pesat pada genetika molekular tersebut
akan memberikan pengetahuan yang lebih mendalam terhadap aspek kehidupan makhluk
hidup dan dapat dimanfaatkan untuk kehidupan manusia yang lebih baik lagi.

DAFTAR PUSTAKA
1.

Rainsford KD. Dalam: KD Rainsford, Aspirin and Related Drugs, CRC Press, Taylor &
Francis, London, 2004, hal. 1-23.

2.

Brian PW, Grove JF, MacMillan J. Prog. Chem. Nat. Prod., 1960, 18, 351-433.

3.

Faulkner DJ. Marine natural products, Nat. Prod. Rep., 1999, 16, 155-198.

4.

Simonsen J, Barton DHR. The Terpenes, Vol. III, Cambridge University Press, 1952, hal. 1218.

5.

Mukherjii SM, Bhattacharyya NK. J. Am. Chem. Soc., 1953, 75, 4698-4700.

6.

Ruzicka L. Experientia, 1953, 9, 357.

7.

Coggon P, janes NF, King FE, Molyneux RJ, Morgan JWW, Sellars K. J. Chem. Soc., 1965,
406-409; Coggon P, McPhail AT, Wallwork SC. J. Chem. Soc. (B), 1970, 884-897.

8.

Blumich B. Essential NMR, Springer-Verlag, Berlin, 2005, hal. 16-55.

9.

Lihat pustaka nomor 1 38 pada bagian Daftar Publikasi Penulis.

10.

Perkin AG, Frank C. Perkin AG. J. Chem. Soc. Trans., 1895, 67, 934-944; J. Chem. Soc. Trans.,
1897, 69, 186-191; 1905, 77, 715-722.

11.

Dave KG, Venkataraman K. J. Sci. Ind. Res., 1956, 15B, 183-190.

12.

Dave KG, Mani R, Venkantaraman K. J. Sci. Ind. Res., 1961, 20B, 112-121.

13.

Koshihara Y, Fujimoto Y, Inoue H. Biochem. Pharmacol., 1988, 37, 2161-2165; Fujimoto Y,


Koshihara Y, Sumatera M, Agustin S. Jpn. Kokai Tokkyo Toho, 1988, 5 halaman (JKXXAF JP
63023816 A 198801201 Showa); Fujimoto Y, Agustin S, Sumatera M. Jpn. Kokai Tokkyo
Toho, 1987, 5 halaman (JKXXAF JP 62270544 A 19871124 Showa); Koshihara Y, Fujimoto
Y, Inoue H. Ensho, 1988, 8, 543-546; Nakano J, Uchida K, Fujimoto Y. Heterocycles, 1989, 29,
427-430.

14.

Nomura T. Fortschr. Chem. Org. Naturst., 1988, 53, 7-201; Nomura T, Hano Y. Nat. Prod.
Rep., 1994, 11, 201-218; Nomura T, Hano Y, Aida M. Heterocycles, 1998, 1179-1205.

15.

Myles DC. Curr. Op. Biotechnol., 2003, 14, 627-633.

16.

Butler MS. Nat. Prod. Rep., 2005, 22, 162-195.

17.

Newman DJ and Cragg GM. J. Nat. Prod., 2007, 70, 461-477.

18.

Mander LN. Nat. Prod. Rep., 2003, 20, 49-69.

Anda mungkin juga menyukai