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Mieloma mltiple

El mieloma mltiple es una


neoplasia
de
clulas
plasmticas
que
se
caracteriza por la afectacin
multifocal
del
esqueleto.
Aunque
predomina
la
enfermedad sea, se puede
diseminar en etapas finales de
su evolucin hacia ganglios
linfticos
y
lugares
extraganglionares, como la
piel. El mieloma mltiple
causa el 1% de todas las
muertes por cncer en pases occidentales. Su incidencia es mayor en
varones y en personas de ascendencia africana. Principalmente, se
trata de una enfermedad de la tercera edad, con una incidencia
mxima a los 65-70 aos.

Patogenia molecular
Los genes de Ig en las clulas del mieloma siempre muestran signos
de hipermutacin somtica. A partir de aqu, se considera que el
origen de la clula es un linfocito B poscentro germinal que se aloja
en la mdula sea y se ha diferenciado a clula plasmtica. Es
interesante que en algunos estudios se indicara que el tumor se
origina y mantiene a partir de clulas similares a las clulas
germinativas, que se parecen a los linfocitos B pequeos que
responden a seales generadas por la va hedgehog para la
autorrenovacin.
La proliferacin y supervivencia de las clulas del mieloma dependen
de varias citocinas, principalmente IL-6. La IL-6 es un importante
factor de crecimiento para las clulas plasmticas que producen las
propias clulas tumorales y las clulas del estroma residentes en la
mdula. Se encuentran concentraciones sricas altas de IL-6 en
pacientes con enfermedad activa, y su presencia se asocia a un mal
pronstico. El crecimiento y la supervivencia de las clulas del
mieloma tambin aumentan gracias a las interacciones fsicas
directas con las clulas del estroma de la mdula sea, que se han
convertido en el objetivo de nuevos abordajes teraputicos. Los
factores producidos por las clulas plasmticas neoplsicas median
en la destruccin sea, la principal caracterstica patolgica del
mieloma mltiple.

Particularmente importante es que la protena MIP1 alfa derivada del


mieloma estimula la expresin del activador del receptor del ligando
NF- k B (RANKL) por las clulas del estroma de la mdula sea, lo
cual, a su vez, activa los osteoclastos. Otros factores liberados desde
las clulas tumorales, como los moduladores de la va Wnt, son
inhibidores potentes de la funcin de los osteoblastos. El efecto neto
es un importante descenso de la reabsorcin sea, lo que provoca
hipercalcemia y fracturas patolgicas.

Morfologa
El mieloma mltiple normalmente
se
presenta
como
tumores
destructivos de clulas plasmticas
(plasmacitomas) que afectan al
esqueleto axial. Los huesos ms
afectados (en orden descendente
de frecuencia) son la columna
vertebral, costillas, crneo, pelvis,
fmur, clavcula y escpula. Las
lesiones comienzan en la cavidad
medular,
erosionan
el
hueso
esponjoso
y
destruyen
progresivamente la corteza sea,
causando fracturas patolgicas,
que son ms frecuentes en la
columna
vertebral,
pero
que
pueden afectar a cualquier hueso.
En el estudio radiolgico, las lesiones oseas aparecen como defectos
en sacabocados, normalmente de 1-4 cm de dimetro y
macroscpicamente consisten en masas tumorales blandas, de
aspecto gelatinoso y color rojo. Con menor frecuencia, la
diseminacin de la enfermedad sea mielomatosa produce
desmineralizacin difusa (osteopenia) en lugar de defectos focales.
La mdula contiene un
nmero elevado de clulas
plasmticas, incluso lejos de
las
masas
tumorales
evidentes, que normalmente
constituyen ms del 30% de
la celularidad. Las clulas
plasmticas pueden infiltrar
el intersticio o se presentan
en sbanas que remplazan
por completo los elementos
normales.
Al igual que sus homlogos benignos, las clulas plasmticas
malignas tienen una zona clara perinuclear debido al aparato de Golgi

prominente y un ncleo en posicin excntrica. Pueden predominar


las clulas plasmticas de aspecto relativamente normal,
plasmablastos con cromatina nuclear vesicular y un nuclolo nico
prominente, o las clulas multinucleadas de aspecto extrao.
Otras variantes citolgicas derivan de las alteraciones de la sntesis y
secrecin de Ig, que a menudo provocan la acumulacin intracelular
de protenas intactas o parcialmente degradadas. Estas variantes son
las clulas flameas con citoplasma rojo brillante, las clulas de Mott
con mltiples gotculas citoplasmticas en racimo de uvas y clulas
que contienen otras inclusiones, como fibrillas y bastones y glbulos
cristalinos. Las inclusiones globulares se denominan cuerpos de
Russell (si son citoplasmticas) o cuerpos de Dutcher (si son
nucleares). En la enfermedad avanzada pueden verse infiltrados de
clulas plasmticas en el bazo, hgado, riones, pulmones, ganglios
linfticos y otras partes blandas. Normalmente, las concentraciones
altas de protenas M hacen que los eritrocitos en frotis de sangre
perifrica se peguen entre s en series lineales, un signo que se
denomina formacin de pilas de monedas. Se trata de un signo
caracterstico, pero no especfico, ya que puede verse en otras
afecciones en las cuales tambin estn elevadas las Ig, como el lupus
eritematoso y las primeras etapas de la infeccin por el VIH. Ms
raramente, las clulas tumorales inundan la sangre perifrica, dando
lugar a la leucemia de clulas plasmticas. Las protenas de Bence
Jones se excretan por el rin y contribuyen a la afeccin renal
conocida como rin del mieloma.

Caractersticas clnicas
Las caractersticas clnicas del mieloma mltiple se deben a:

Los
efectos
del
crecimiento de clulas
plasmticas
en
los
tejidos, en particular los
huesos;
La produccin de una
cantidad excesiva de Ig,
que a menudo tiene
propiedades
fisicoqumicas anormales
La
supresin
de
la
inmunidad
humoral
normal.

La reabsorcin del hueso provoca fracturas patolgicas y dolor


crnico. La hipercalcemia consecuente da lugar a manifestaciones
neurolgicas, como confusin, debilidad, letargo, estreimiento y
poliuria, y contribuye a la disfuncin renal. El descenso de la
produccin de las Ig normales sienta las bases para las infecciones
bacterianas recurrentes. La afectacin de la inmunidad celular no es

muy intensa. La insuficiencia renal tiene un gran significado, que es la


segunda causa de muerte despus de las infecciones. La patogenia
de la insuficiencia renal que se presenta hasta en el 50% de los
pacientes, es multifactorial. No obstante, el factor aislado ms
importante parece ser la proteinuria de Bence Jones, ya que las
cadenas ligeras excretadas son txicas para las clulas epiteliales de
los tbulos renales.
Algunas cadenas ligeras (en particular, las de las familias Lambda 6 y
3) tienen tendencia a causar amiloidosis del tipo AL, que a su vez
exacerban la disfuncin renal y se depositan tambin en otros tejidos.
En el 99% de los casos, la analtica revela valores elevados de Ig en
sangre o cadenas ligeras (protenas
de Bence Jones) en orina. Las Ig
monoclonales se detectan primero
como picos de protenas anormales
en la electroforesis de suero u orina,
y despus se identifican ms
concretamente mediante fijacin. La
mayora de los mielomas se asocian a
ms de 3 g/dl de Ig en suero o ms
de 6 g/dl de protenas de Bence Jones
en orina. La Ig monoclonal ms
frecuente (protena M) es IgG
(~55% de los pacientes), seguida por
IgA (~25% de los casos). Tambin
hay mielomas que expresan IgM, IgD
o IgE, pero son raros. El exceso de
produccin y agregacin de protenas
M, normalmente del subtipo IgA y o
IgG, provoca sntomas relacionados
con la hiperviscosidad (que se describe al hablar del linfoma
linfoplasmocitario) en el 7% de los casos. Tanto las cadenas ligeras
libres como la protena M srica se observan simultneamente en el
60-70% de los casos. No obstante, aproximadamente en el 20% de los
pacientes slo hay cadenas ligeras libres. En torno al 1% de los
mielomas son no secretores, por tanto, la ausencia de protenas M
detectables no excluye completamente el diagnstico.
El diagnstico clnico-patolgico de mieloma mltiple se basa en los
resultados radiolgicos y analticos. Se sospecha en presencia de
cambios radiolgicos distintivos, pero el diagnstico definitivo
requiere el estudio de la mdula sea. La afectacin medular da lugar
a una anemia normoctica normocrmica, acompaada a veces por
leucopenia y trombocitopenia moderadas. El pronstico es variable,
pero es malo en general. La mediana de la supervivencia es de 4-6
aos, y an no se han conseguido curaciones. Los pacientes con
mltiples lesiones seas raramente sobreviven sin tratamiento
durante ms de 6-12 meses, mientras que los pacientes con
mieloma quiescente pueden estar asintomticos durante aos.

Distinguir de macroglobulinemia de Waldenstrm pico M = IgM


(Sntomas de hiperviscosidad); ninguna lesin sea ltica. La
macroglobulinemia de Waldenstrm es un sndrome en el que los
niveles altos de IgM provocan sntomas relacionados con la
hiperviscosidad de la sangre. Se presenta en adultos mayores,
principalmente asociado a un linfoma linfoplasmocitario.
Los frmacos citotxicos inducen la remisin en el 50-70% de los
casos, y los nuevos abordajes teraputicos aumentan la esperanza.
Las clulas del mieloma son sensibles a los inhibidores del
proteasoma, un orgnulo celular que degrada las protenas no
deseadas y mal plegadas.
Las clulas del mieloma tienden a
acumular las cadenas de Ig mal plegadas y desemparejadas. Los
inhibidores inducen la muerte celular al exacerbar esta tendencia
inherente y tambin parecen retrasar la reabsorcin sea mediante
sus efectos en las clulas del estroma. La talidomida y compuestos
relacionados tambin son activos frente al mieloma, aparentemente
alterando las interacciones entre las clulas del mieloma y las clulas
del estroma de la mdula sea, e inhibiendo la angiogenia. Los
bisfosfonatos, unos frmacos que inhiben la reabsorcin sea,
reducen las fracturas patolgicas y limitan la hipercalcemia. El
trasplante de mdula sea prolonga la vida, pero no ha demostrado
efectos curativos.

Pruebas y exmenes
Los exmenes de sangre pueden ayudar a diagnosticar esta
enfermedad y algunos abarcan:

Nivel
albmina

Nivel de calcio

Nivel
de protena total

Exmenes
de
sangre
para
la actividad
renal

Hemograma
o
conteo sanguneo completo (CSC)

Exmenes de sangre y orina para verificar e identificar


protenas o anticuerpos (inmunofijacin)

de

Exmenes de sangre para medir de manera rpida y precisa el


nivel
especfico
de
determinadas
protenas
llamadas
inmunoglobulinas (nefelometra)

Las radiografas de los huesos pueden mostrar fracturas o reas de


hueso huecas. Si el mdico sospecha que usted puede tener este tipo
de cncer, se llevar a cabo una biopsia de mdula sea. Las pruebas
de la densidad sea pueden mostrar prdida de hueso.

Tratamiento
A las personas con casos leves de la enfermedad o con un diagnstico
dudoso por lo general se las vigila cuidadosamente sin hacer
tratamiento. Algunas personas presentan una forma de mieloma
mltiple de desarrollo lento que tarda aos en causar sntomas.
Los medicamentos
comprenden:

para

el

tratamiento

del

mieloma

mltiple

Se pueden usar dexametasona, melfaln, ciclofosfamida,


doxorubicina, talidomida, lenalidomida (Revlimid) y bortezomib
(Velcade) solos o combinados.

Los bisfosfonatos (pamidronato o cido zoledrnico) para


reducir el dolor seo y prevenir fracturas.

La radioterapia se puede realizar para aliviar el dolor seo o tratar un


tumor seo.
Se pueden ensayar dos tipos de trasplante de mdula sea:

El autotrasplante de mdula sea o de clulas madre hace uso


de las clulas madre propias.

El alotransplante hace uso de las clulas madre de otra


persona. Este tratamiento conlleva riesgos serios, pero ofrece la
posibilidad de mejorar la sobrevida.

Las personas con mieloma mltiple deben beber mucho lquido para
evitar la deshidratacin y ayudar a mantener una actividad renal
apropiada. Tambin deben ser cautelosas cuando se someten a
exmenes radiogrficos que utilizan medio de contraste.

Aportes actuales
Se han estado realizando investigaciones importantes sobre el
mieloma mltiple en muchos hospitales universitarios, centros
mdicos y otras instituciones en todo el mundo. Cada ao, los

cientficos averiguan ms
acerca de lo que produce
la enfermedad y las
formas de mejorar los
tratamientos.
Actualmente se estn
probando
muchos
medicamentos
nuevos.
Los investigadores han
descubierto
recientemente que los tejidos de apoyo de la mdula sea y las
clulas seas producen factores de crecimiento que aumentan el
crecimiento de clulas de mieloma.
A su vez, las clulas de mieloma producen sustancias que causan que
las clulas seas experimenten cambios que debilitan a los huesos.
Estos descubrimientos estn ayudando a los investigadores a
desarrollar nuevos medicamentos para bloquear a estos factores de
crecimiento, desacelerar el cncer y reducir la destruccin de los
huesos. Por ejemplo, las clulas estromales de la mdula sea
producen interleucina 6 (IL-6). Debido a que la IL-6 es un potente
factor de crecimiento para las clulas del mieloma mltiple y
eventualmente destruye el hueso, una parte de los esfuerzos de
investigacin actuales se centra en crear formas de bloquear la
funcin de la IL-6.
Se ha descubierto otro factor de crecimiento llamado RANKL. Este
factor de crecimiento estimula las clulas que son responsables de
disolver los huesos. El RANKL parece que es producido en cantidades
mayores de lo normal en la mdula sea de las personas con mieloma
mltiple. En pacientes con mieloma mltiple, se estuvo estudiando un
medicamento llamado denosumab que bloquea el RANKL.
Aunque los estudios preliminares eran promisorios, los estudios
posteriores realizados en pacientes con mieloma mltiple tratados
con denosumab encontraron que estos tenan una mayor probabilidad
de morir que aquellos tratados con bifosfonatos. Adems, una forma
de arsnico, trixido de arsnico, se est estudiando como un
tratamiento para el mieloma. Asimismo, en pacientes con mieloma
se estn estudiando medicamentos que bloquea el crecimiento de
vasos sanguneos.
Otro tipo de medicamento que se est probando en el mieloma
bloquea una importante molcula, llamada farnesil transferasas, en el
crecimiento del tumor. La investigacin tambin ha estado dirigida a
mejorar los trasplantes. Un mtodo nuevo consiste en hacer un
autotrasplante (propio) seguido de un alotrasplante (donante). Hasta
el momento, los resultados han sido mixtos. Se necesitan hacer ms
estudios sobre este mtodo. Una prueba completamente nueva,
llamada perfiles de expresin gentica, se ha desarrollado en los
ltimos aos. Esta prueba pudiera indicar si y cuando un paciente con
mieloma mltiple necesitar recibir quimioterapia. Sin embargo, ser

necesario trabajar mucho ms con esta prueba antes de que se


pueda utilizar rutinariamente.

Bibliografa
http://www.cancer.org/espanol/cancer/mielomamultiple/guiadetallada/
mieloma-multiple-whats-new-new-research
Libro Patologa estructural y funcional 8 ed. Robbins y Cotran
http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000583.htm