Referat-Antikoagulan Pada Gagal Jantung-revisi

[REFERAT ANTIKOAGULAN PADA GAGAL
JANTUNG DAN ATRIAL FIBRILASI] IPD-Kudus_UNTAR
PENDAHULUAN
Gagal jantung merupakan istilah yang sering digunakan sehari-hari pada pusat-pusat
pendidikan yang dimana semuanya bermaksud untuk menggambarkan suatu sindrom klinis
dimana jantung gagal bekerja secara normal sehingga timbul gejala-gejala dan petanda-petanda
akibat kelainan pada jantung tersebut, baik kelainan katup maupun pada otot jantung.
Selain gagal jantung dipakai sebagai istilah,masih banyak lagi istilah yang dipakai untuk
menggambarkan kondisi tersebut seperti kegagalan jantung, payah jantung, dekompensasio
cordis (dekom), heart failure, congestive heart failure, gagal jantung kongestif,ventricular failure
(left or right), pumping failure, congestive cardiomiopathia.
Keadaan dimana jantung tidak mampu lagi memompakan darah secukupnya dalam
memenuhi kebutuhan sirkulasi untuk keperluan metabolisme jaringan tubuh pada keadaan
tertentu juga dapat dijadikan sebagai arti gagal jantung.
Heart failure ( HF ) merupakan salah satu penyakit dengan epidemiologi
yang
mempengaruhi 5 juta penduduk amerika dan sebagian besar jumlah penderita memiliki masalah
pada fraksi ejeksi ventricular kiri tanpa HF. Pada pasien dengan usia 65 tahun, HF merupakan
alas an paling umum menginap di rumah sakit, dan meskipun insiden HF tetap stabil dalam 20
tahun, prevalensi dan infeksi seperti meningkat seiring dengan pertambahan usia. Etiologi HF
bervariasi, infark miokardial dan hipertensi merupakan penyebab paling sering di Negara
Negara berkembang dan Penyakit jantung reumatik, penyakit kelainan katup seperti Chagas
Disease yang prevalensinya lebih besar pada Negara Negara berkembang. Di Amerika pada
tahun 2001, > 57.000 pasien meninggal akibat komplikasi HF.Biarpun dengan terapi farmakologi
yang optimal dan dengan menggunakan alat bantu, tingkat mortalitas pasien dengan HF yang
berat masih tetap tinggi. Penelitian otopsi yang lampau menemukan tingginya insiden dari
tromboemboli, termasuk emboli cerebral, sistemik, dan pulmo pada pasien dengan HF.
Fakuktas Kedokteran Universitas Tarumagara

Rumah Sakit Umum Daerah Kudus
Periode 17 Juni 2013 24 Agustus 2013|

Atrial Fibrilasi (AF) adalah aritmia yang paling umum terjadi pada HF, dan
meningkatkan resiko terjadinya komplikasi tromboemboli (terutama stroke) dan menyebabkan
perburukan gejala. Penanganan pasien AF perlu memperhatikan kemungkinan faktor penyebab
(hipertiroidisme, gangguan elektrolit, hipertensi tidak terkontrol, kelainan katup), fakto pencetus
(infeksi dada atau eksaserbasi penyakit paru kronis, iskemi miokard), dan profilaksis terjadinya
tromboemboli. Prevalensi AF saat ini di negara maju adalah sekitar 1,5-2% pada populasi umum
di dunia dengan rata-rata usia antara 75 hingga 85 tahun. Aritmia ini dikaitkan dengan
peningkatan resiko stroke 5 kali lipat dan gagal jantung sebanyak 3 kali lipat. Hospitalisasi
pasien AF adalah hal yang umum,dan dalam beberapa tahun trakhir ini penanganan yang
bermakna telah dirancang dan diharapkan mampu menjadi solusi dalam mengatasi AF,
diantaranya dengan penggunaan antikoagulan oral Novel, yaitu Dabigatran, Rivaroxaban, dan
Apixaban.


BAB I
GAGAL JANTUNG
I. 1. DEFINISI
1) Menurut ESC (Europe Society of Cardiology),1
Gagal jantung merupakan suatu sindrom dimana pada pasien terdapat:
a. Gejala
(nafas yang pendek saat istirahat atau selama aktivitas, fatigue, kelelahan)
b. Tanda
(takikardi, takipneu, efusi pleura, peningkatan JVP, oedem perifer, hepatomegaly)
c. Serta ada data objektif dari kelainan struktur atau fungsi pada jantung saat isitirahat
(kardiomegali, bunyi jantung III, murmur, echocardiogram yang abnormal,
peningkatan konsentrasi dari natriuretic peptide)
2) Menurut Braunwald,2
Suatu keadaan patologis adanya kelainan fungsi jantung berakibat jantung gagal memompa
darah untuk memenuhi kebutuhan metabolisme jaringan dan atau kemampuannya hanya
ada kalau disertai peninggian tekanan pengisian ventrikel kiri.


I.2. PATOFISIOLOGI 2


BAB II
Indikasi Antikoagulan pada Gagal Jantung
American College of Chest Physicians (ACCP), European Society of Cardiology (ESC),

American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA), and Heart Failure
Society of America (HFSA) telah mengeluarkan pedoman independen mengenai antikoagulan
pada pasien dengan HF kronis.3


BAB III
Tromboemboli Pada Gagal Jantung
III.1. Trombo-Emboli Pada Pasien Gagal Jantung

Kejadian trombotik(trombosis koroner, tromboemboli vena, trombosisintraventrikular,
intrakranialdansistemiktromboemboli) sering terjadipada pasien dengangagal jantung. Menurut
triad faktor predisposisi trombosis intavaskular yang di deskripsikan oleh Rudolph Virchow
(Trias Virchow) lebih dari 150 tahun yang lalu, resiko terjadinya tromboemboli meningkat pada
pasien dengan HF, diantaranya: 3
Hiperkoagulabilitas/ Perubahan pada konstitusi darah
Melalui peningkatanreaksiprokoagulan, penurunanproteinCjalur, proteasediaktifkan
reseptor(PAR) aktivasi, trombosisadenosin-dimediasi, atau aktivasineurohormonal
Trombosit dalam jumlah yang lebih banyak akan lebih memudahkan terbentuknya
trombus karena trombosit lebih mudah berlekatan satu sama lain.
Stasis/ perubahan aliran darah
Darah stasis pada ruang jantung yang hipokinetik dan berdilatasi menyebabkan
pembentukan thrombus yang kaya fibrin (Sebagai lawan dari thrombus
platelet ).Ketika aliran darah melambat maka trombosit akan menepi sehingga
mudah melekat pada dinding pembuluh darah.
Disfungsi endoteldari aktivasineurohormonalatau peradangansistemik
Jika terjadi kerusakan pada jaringan endotel, maka akan terjadi perubahan potensial
listrik pada permukaan sel endothelium. Perubahan potensial listrik ini
menyebabkan trombosit mudah melekat pada endotel.






Bab IV
Atrial Fibrilasi Pada Gagal Jantung
IV.1 Definisi
Fibrilasi atrium (atrial fibrillation = AF) merupakan gangguan irama jantung yang paling
sering terjadi. AF ditandai dengan aktivasi atrial yang tak terorganisir, cepat, dan irregular.
Respons ventrikel juga irregular. Pada pasien yang tidak diterapi, detak ventrikel berkisar antara
120 160 x/menit, bahkan dapat mencapai >200 x/menit. Pada kasus lain, karena peningkatan
tonus vagal atau konduksi intrinsic AV node, respons ventrikel berkisar <100 x/menit.4
AF penting secara klinis karena berhubungan dengan hilangnya kontraktilitas atrial,
respons cepat ventrikel yang tak sesuai, dan hilangnya kemampuan pengosongan atrial yang
menyebabkan pembentukan clot dan tromboemboli.4 Dikarenakan komplikasi yang sangat serius
terhadap terjadinya thrombosis dan emboli serebral, maka fibrilasi atrium semakin banyak
dipelajari untuk mengetahui secara detail mekanisme yang mendasarinya sehingga dapat
diberikan pencegahan dan pengobatan yang tepat.
Fibrilasi atrium dikenal sebagai suatu takiaritmia supraventrikular yang ditandai oleh
adanya aktivasi tidak terkoordinasi atrium yang akan mengakibatkan perburukan pada fungsi

mekanis atrium. Pada EKG, fibrilasi digambarkan dengan berubahnya gelombang P menjadi
gelombang osilasi cepat atau fibrilasi dengan berbagai derajat, ukuran, bentuk, dan waktu,
berhubungan dengan suatu respons ventrikel yang irregular dan cepat pada sistem konduksi AV
yang utuh.
AF juga dapat memberatkan ACS, terlebih STEMI akut. AF dilaporkan telah
memperberat kejadian AMI pada 6-21% pasien rawat inap. Faktor presipitasi yang
memungkinkan adalah iskemia atau infark atrium, infark ventrikel kanan, inflamasi perikardia,
hipoksemia atau hipokalemia akut dan gangguan hemodinamik akibat disfungsi ventrikel kiri
serta katekolamin. 5
III.2. Klasifikasi Fibrilasi Atrium

Berdasarkan episode terhentinya gelombang fibrilasi atrium : 5
First detected episode : AF pertama kali terjadi

Recurrent AF : terjadi 2 atau lebih episode AF
Paroxysmal AF : episode AF yang self- terminating, terjadi <7 hari (biasanya <24 jam)
Persistent AF : episode AF yang berlangsung >7 hari dan membutuhkan terapi
medikamentosa atau kardioversi untuk mengembalikannya ke irama normal

Permanent AF : episode AF tidak berhenti dengan kardioversi.
Berdasarkan etiologi : 6
Structural AF : terdapat penyakit jantung atau sistemik yang mendasari AF

Lone AF : tidak ditemukan penyakit yang mendasari terjadinya AF.
Berdasarkan bentuk gelombang P :
Coarse AF
Fine AF
IV.3. Etiologi 6
10

Sebagian besar pasien AF memiliki hipertensi (biasanya dengan LVH) atau bentuk lain
gangguan stuktur jantung. Penyakit abnormalitas jantung lainnya yang berhubungan dengan AF
adalah penyakit jantung iskemik (IHD), kelainan katup mitral, kardiomiopati hipertrofi dan
kardiomiopati dilatasi. Penyebab lain yang lebih jarang adalah kardiomiopati restriktif
(amyloidosis, perikarditis konstriktif, dan tumor kardiak).
Penyebab AF dapat berupa keadaan temporer sepertiintake alcohol berlebihan (holiday
heart), bedah terbuka jantung atau toraks, infark miokard, perikarditis, miokarditis, dan emboli
pulmonal. Penyebab yang paling dapat diterapi adalah hipertiroidisme.
IV.4. Patogenesis Fibrilasi Atrium

11

Ditemukan bahwa lapisan muscular vena pulmonalis dapat menjadi fokus ektopik AF. 6 Daerah
ini dalam lingkungan yang normal memiliki aktifitas listrik yang sinkron namun pada regangan
akut dan aktivitas impuls yang cepat dapat menyebabkan timbulnya slow afterdepolarization dan
triggering activity. Gelombang ini akan dijalarkan ke dalam miokard atrium dan menyebabkan
inisiasi lingkaran- lingkaran gelombang reentry yang pendek (wavelets of reentry) dan multiple
sehingga menghasilkan gelombang P yang banyak dalam berbagai ukuran dengan amplitude
yang rendah (microreentrant tachycardias). 4
B. Triggered activity due to early afterdepolarizations (EADs) during phase 3 of the action potential due to alteration of plateau currents, or
delayed afterdepolarizations (DADs) during phase 4 of the action potential due to intracellular calcium accumulation.

12

\
C. Reentry with basic requirements of two pathways that have heterogeneous electrophysiologic properties which allows conduction to block in
one pathway and to propagate slowly in the other, allowing for sufficient delay so that the blocked site has time for recovery to allow for reentry
or circus movement tachycardia. Shown is typical schema for reentry in the AV node.
Setelah AF timbul secara kontinu maka akan terjadi remodeling listrik (electrical
remodeling) yang selanjutnya dapat menyebabkan AF permanen. Perubahan ini pada awalnya
reversible dan dapat dikonversi menjadi irama sinus namun akan menjadi permanen seiring
terjadinya perubahan struktur bila AF berlangsung lama.
AF sering terjadi pada pasien dengan HF, terutama di kalanganlansia, terjadi hingga 25%
dari kasus. Terdapatnya HF dan AF akan meningkatkan sekitar dua kali lipat risiko
stroke dan emboli sistemik dan HF merupakan faktor risiko independen untukthrombo-emboli
pada pasien dengan AF. Ada beberapa bukti yang menunjukkan, bahwa di antara pasien dengan
AF dengan HF atau gangguan fungsi ventrikel kiri lebih berperan pada risiko thrombo-emboli
dari faktor co-morbiditas lainnya seperti usia lanjut(75 tahun), hipertensi, atau diabetes mellitus.
Meskipun dalam studi berbasis populasi seperti Framingham Heart Study yang dilakukan lebih
dari satu generasi yang lalu, sebuah peningkatan risiko stroke dilaporkan dalam hubungan
dengangagal jantung (OR 4,1 pada pria dan 2,8 pada wanita), yang kejadian thrombo-emboli
pada pasien dengan HF dalamketiadaan AF tidak diketahui.
IV.5 Hemodinamik pada Atrial Fibrilasi 1

13

Kelainan yang terjadi pada AF berkaitan dengan gangguan koordinasi kontraksi atrium,
peningkatan irama vantrikel, respon ventrikel yang ireguler, dan penurunan aliran darah miokard.
Gangguan koordinasi fungsi atrium secara mekanik menurunkan cardiac output sebesar 5-15%.
Ritme ventrikel yang tinggi menyebabkan pengisian ventrikel tidak optimal berkaitan dengan
pendeknya masa diastolik. Selain itu, irama ventrikel yang ireguler dapat menurunkan cardiac
output. Peningkatan irama ventrikel yang persisten di atas 120-300bpm dapat menimbulkan
takikardiomiopati. Pengurangan denyut jantung dapat mengembalikan fungsi ventrikel normal
dan mencegah dilatasi lebih lanjut dan kerusakan atrium.
IV.6 Tromboemboli pada Atrial Fibrilasi 1
Resiko stroke dan tromboemboli sistemik pada pasien AF berkaitan dengan beberapa
mekanisme patofisiologi yang mendasari. Abnormalitas aliran pada AF dibuktikan dengan
aanya stasis dalam atrium kiri, dengan penurunan kecepatan aliran left atrial appendage (LAA)
dan tampak sebagai echo-contrast spontan pada echocardiogaphy transesofageal (TOE).
Abnormalitas endokardium meliputi dilatasi atrium progresif, denudasi endokardium, dan
edema/infiltrasi fibroelastik dari matriks ekstraselular. LAA adalah sumber emboli dominan
(90%) pada AF non valvular. Abnormalitas komposisi darah meliputi aktivasi hemostasis dan
platelet, serta inflamasi dan abnormalitas growth factor.
IV.7 Antikoagulan pada Atrial Fibrilasi
1,3
Profilaksis tromboembolisme pada pasien dengan HF dan AF harus didasarkan pada

kegagalan jantung, hipertensi, usia 75 tahun, dan jenis kelamin (peremuan), yang disebut juga
dengan CHA2DS2-VASc score,sesuai dengan pedoman AF ESC 2010. Sampai saat ini, skor
resiko CHADS2 merupakan penilaian yang terbaik dan telah divalidasi pada beberapa populasi
yang berbeda. Keuntungan utama skor CHADS2 dibandingkan dengan model resiko yang lain
adalah kesederhanaannya. Selain itu, hipertensi, gangguan fungsi hati/ginjal, stroke, riwayat
perdarahan, INR labil, usia tua (>65 tahun), penggunaan obat/alkohol atau yang disebut dengan
skor HAS-BLED diperlukan untuk menilai resiko perdarahan. Sebagian besar pasien dengan HF
akan memiliki skor 3, dan menunjukkan pentingnya pertimbangan awal sebelum pemberian
antikoagulan oral dan bahwa pemantauan rutin diperlukan apabila antikoagulan oral diberikan. 1
14


15

BAB V
Anti-Koagulan
V.1. Hemostasis : Blood coagulation 7

16

Hemostasis
adalah
penghentian
kehilangan
darah
dari
kerusakan
pembuluh
darah.Pertama, platelet melekat pada makromolekul di daerah subendothelial dari pembuluh

darah yang luka, dimana mereka menjadi teraktivasi.Platelet yang melekat melepaskan substansi
yang mengaktifkan platelet platelet di sekitar, dan memanggil mereka ke tempat yang terjadi
luka.Aktivasi platelet kemudian beragregrasi untuk membentuk sumbatan primer hemostatik.
Untuk mencetuskan aktivasi dan adhesi platelet, dinding pembuluh darah yang luka akan
mengeluarkan tissue factor (TF), dimana akan menginisiasi system koagulasi darah. Platelet akan
mensupport dan memperkuat aktivasi system koagulan dengan menyediakan tempat dimana
faktor pembekuan dapat dibentuk dan sebagai tempat untuk melepaskan faktor pembekuan.
Hasilnya adalah terjadi pengeluaran thrombin ( Faktor IIa).
Thrombin lalu mengkonversi
fibrinogen menjadi fibrin, dimana membantu agregrasi platelet dan sebagai pengait ke dinding
pembuluh darah.Selain itu, karena thrombin merupakan agonis platelet potent, thrombin juga
dapat menggandakan aktivasi dan agregrasi platelet.
Setelah luka sembuh, agregrat platelet dan bekuan fibrin terdegradasi. Proses agregrasi
platelet dan koagulasi dapat di lihat di gambar 1 dan 2. Sedangkan alur pelebasan bekuan,
fibrinolisis dapat di lihat di gambar 3 dengan tempat dimana agen fibrinolitik bekerja.

17

Gambar1 Adhesi dan agregrasi platelet.

GPIa/IIa dan GP Ib adalah reseptor platelet yang mengikat collagen dan von
Wilebrand factor ( vWF) yang menyebabkan platelet akan melekat ke subendothelium dari
pembuluh darah yang rusak. PAR1 dan PAR4 adalah Protease activated reseptor yang berrespon
kepada thrombin ( iia ); P2Y1 dan P2Y12 adalah resepotor ADP; dimana distimulasi oleh agonis,
Reseptor reseptor ini akan mengaktivasi fibrinogen-binding protein
GPIIb/IIIa dan
cycloxygenase-1 ( COX-1) untuk merangsang agregrasi dan sekresi platelet. Thromboxane A2

( TXA2) merupakan produk utama dari COX -1 yang telibat dalam aktivasi platelet.
Prostaglandin I2 ( Prostacyclin PGI2) disintesis oleh sel endothelial untuk menghambat aktivasi
platelet.

18

Gambar 2.Reaksi Koagulasi darah.

Terlihat interaksi diantara protein ekstrinsik ( tissue factor dan factor VII), intrinsic ( faktro IX
dan VIII) dan common ( factor X, V, dan II) dalam jalur koagulasi secara in vivo. Gambar
berbentuk kotak menunjukkan faktor koagulasi zymogen ( angka romawi ); kotak bundar
menunjukkan protease aktif. TF; Tissue faktor. Faktor koagulasi yang teraktivasi di tunjukkan
dengan angka a: II, prothrombin : IIa, thrombin.

19

Gambar 3 Fibrinolisis
Sel endothelial mensekresi tissue plasminogen activator (t-PA) pada tempat yang injury.TPA mengikat fibrin dan mengkonversi plasminogen menjadi plasmin, dimana mencerna fibrin.
Plasminogen activator inhibitors 1 dan 2 ( PAI-1, PAI-2) me-non-aktifkan T-PA; 2-antiplasmin (2AP) me-non-aktifkan plasmin

20

V.2. Pedoman Penggunaan Antikoagulan pada Gagal Jantung 7

V.2.1 Warfarin
Mekanisme Kerja
Antikoagulan oral merupakan antagonis vitamin K. dimana Vitamin K merupakan
kofaktor yang berperan dalam aktivasi faktor pembekuan darah II, VII, IX, X yaitu dalam
mengubah residu asam glutamate menjadi residu asam gama- karboksiglutamat.Untuk
berfungsivitamin K mengalami siklus oksidasi dan reduksi di hati.
Antikoagulan oral merupakann antagonis vitamin K. Faktor koagulasi II, VII, IX,X dan
Protein antikoagulan C dan S di sintesis utama di Hati dan secara biologi tidak aktif sampai 9-13
residu asam glutamate berkarboksilasi untuk membentuk the residu gama-karboksiglutamat.
Reaksi dekarbosi precursor protein ini membutuhkan CO2, O2 , penurunan vitamin K dan di
katalisasi oleh glutanyl carboxylase . Karboksilasi secara langsung bergabung dengan oksidasi
epoxide vitamin K.
Siklus Vitamin K dan mekanisme kerja warfarin

21

Warfarin terdiri dari R warfarin dan S warfarin, dimana S warfarin lebih aktif. Dengan
memblok reduktase epoxide vitamin K yang di lakukan oleh gen VKORC1 (Vitamin K epoxide
reductase complex subunit 1), warfarin menghambat konversi oksidasi epoxide vitamin K
menjadi bentuk terreduksi, vitamin K hydroquinone. Penghambatan vitamin K ini terjadi karena
penurunan vitamin K menjadi cofactor dari glutamyl carboxylase yang mengkatalisis proses
karboksilasi, dimana menconversi prozymogen menjadi zymogen sehingga dapat mengikat
Ca2+ dan dapat berinteraksi dengan permukaan anion phospolipid. S Warfarin di metabolism
oleh CYP2C9.Polimorphishm genetic umum pada enzim ini dapat mempengaruhi metabolism
warfarin. Polimorf di C1 subunit of vitamin K reductase ( VKORC1) juga dapat mempengaruhi
kepekaan inhibisi yang di lakukan warfarin, sehingga memerlukan peningkatan dosis warfarin.
Farmakokinetik :
Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1 jam setelah pemberian.
Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.
Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.
Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M atau IV.
Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di hati dan ginjal.
Ekskresi: melalui urine clan feses.
Farmakodinamik :
99% terikat pada protein plasma terutama albumin.

Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.
Indikasi :
Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang dihubungkan dengan
fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai profilaksis terjadinya emboli
sistemik setelah infark miokard (FDA approved). Profilaksis TIA atau stroke berulang yang
tidak jelas berasal dari problem jantung.
Kontraindikasi .
22

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari keuntungan yang
diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan, kecenderungan perdarahan atau
blood dyscrasias dll.
Interaksi obat :
Warfarin berinteraksi dengan sangat banyak obat lain seperti asetaminofen, beta bloker,
kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil,
hidantoin, glukagon, kuinolon,
sulfonamid, kloramfenikol, simetidin, metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin,

sefalosporin, anti inflamasi non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat,
karbamazepin dll.
Efek samping
Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain, alopesia, urtikaria,
dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas dan priapismus.
Hati -hati :
Untuk usia di bawah 18 tahun belum terbukti keamanan dan efektifitasnya. Hati- hati
bila digunakan pada orang tua.Tidak boleh diberikan pada wanita hamil karena dapat melewati
plasenta sehingga bisa menyebabkan perdarahan yang fatal pada janinnya.Dijumpai pada ASI
dalam bentuk inaktif, sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui.
Dosis :
Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10 mg/hari. Obat
diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum sebelum tidur agar dapat
dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya. Lamanya terapi sangat tergantung pada
kasusnya.Secara umum, terapi anti koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli
dan trombosis sudah tidak ada.Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap hari begitu
dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas terapeutik.Setelah
23

tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung pada penilaian dokter dan respon
penderita terhadap obat.Interval yang dianjurkan adalah 1-4 minggu.
V.2.2. Heparin 7
Biokimiawi
Heparin, glycosaminoglycan ditemukan pada granulasi sel mast, disintesis dari prekursor
UDP-sugar sebagai polimer pengganti dari asam D-glukuronik dan N-asetil-D-Glukosamin
residual (Sugahara dan Kitagawa, 2002). Sekitar 10-15 rantai glycosaminoglycan, masingmasing berisi 200-300 unit sakarida, yang melekat pada inti protein dan menghasilkan
proteoglycan dengan massa molekul 750-1000 kDa. Glycosaminoglycan kemudian mengalami
serangkaian modifikasi, yang meliputi berikut ini: N-deacetylation dan N-sulfation dari residu
glukosamin, epimerization dari asam D-glukuronat sampai asam L-iduronic, O-sulfation dari
iduronic dan asam glukuronat residual pada posisi C2 dan O-sulfation dari glukosamin residual
pada posisi C3 dan C6. Setiap dari modifikasi ini lengkap, menghasilkan berbagai struktur
oligosakarida.Setelah transportasi proteoglycan heparin untuk granulasi sel mast, endo--Dglucuronidase secara perlahan-lahan mendegradasi rantai glycosaminoglycan untuk fragmen 530 kDa (berarti, 15 kDa, sesuai dengan 40 unit sakarida).
Sumber
Heparin umumnya diekstrak dari mukosa usus babi, yang banyak terdapat dalam sel
mast, dan mungkin berisi sedikit glikosaminoglikan lainnya. Meskipun heterogenitas dalam
komposisi antara preparat heparin berbeda, aktivitas biologisnya tetaplah sama (150 USP
unit/mg). A USP unit mencerminkan kuantitas dari heparin yang dapat mencegah 1 mL bekuan
dari plasma citrate yang diambil dari domba selama 1 jam setelah penambahan 0,2 Ml dari 1%%
CaCl2. Meskipun di Amerika Utara secara tradisional potensi heparin telah diukur di unit USP.Di
Eropa potensi heparin diukur dengan menggunakan anti-factor Xa assay. Assay ini memonitoring
aktivitas dari faktor Xa yang ditambahkan ke plasma citrate manusia dengan mensintetis faktor
24

Xa-directed substrat yang berubah warna ketika diurai oleh enzim. Semakin tinggi konsentrasi
heparin dalam sampel, semakin berkurang factor Xa residual yang dapat dideteksi.Untuk
menentukan potensi heparin, aktivitas faktor Xa residual dalam sampel dibandingkan dengan
yang terdeteksi di kontrol yang mengandung konsentrasi yang dikenal sebagai standar heparin
internasional. Ketika dinilai dengan cara ini, potensi heparin dinyatakan dalam satuan
internasional per mg.
Pada tanggal 1 Oktober 2009, dosis unit USP yang baru telah diselaraskan dengan dosis
satuan internasional. Kontaminasi dari heparin dengan oversulfated kondroitin sulfat,
glycosaminoglycan non-heparin, mendorong pergeseran ini karena kontaminan ini tidak
terdeteksi dengan USP assay tetapi tidak dengan anti-factor Xa assay. Sebagai akibatnya, dosis
unit USP yang baru kurang kuat dibandingkan dengan dosis unit USP yang lama dengan dosis
sekitar 10%, dan dosis heparin dengan menggunakan unit USP baru akan ada sedikit peningkatan
untuk dapat mencapai tingkat yang sama dari antikoagulan. Ini mungkin terdapat sedikit atau
bahkan tidak ada konsekuensi klinis untuk administrasi subkutan, karena rendahnya
bioavailability variabel dari heparin ketika diberikan melalui jalur ini.Namun, untuk pemberian
secara intravena, penyesuaian dosis dan monitoring frekuensi APTT yang lebih sering mungkin
diperlukan.
V.2.3. Derivate Heparin 7

25

Derivative heparin yang sekarang digunakan meliputi low-molecular-weight heparins
(LMWHs) dan fondaparinux.Gambaran yang membedakan derivatif ini dari heparin diuraikan
dalam tabel 30-1. Beberapa preparat LMWH telah ada dipasaran (misalnya, daltaparin
[FRAGMIN], enoxaparin [LOVENOX], tinzaparin [INNOHEP]), tetapi semua berat molekul
fragmen heparin berkisar antara 1-10 kDa (dengan rata-rata 5 kDa, 17 unit sakarida). Preparat
LMWH berbeda dari heparin dan, pada tingkat yang lebih rendah, satu sama lain berdasarkan
sifat-sifat pharmacokinetic mereka. Potensi LMWH dinilai dengan anti-factor Xa assays, yang
mana menggunakan standar LMWH internasional untuk tujuan referensi.
Berbeda dengan heparin dan LMWHs, yang mana derivate biologicalnya berasal dari
jaringan hewan, fondaparinux (ARIXTRA) adalah sintetik five-saccharide analog dari
pentasaccharide alami yang ditemukan dalam heparin dan LMWHs dan memediase interaksi
mereka dengan antithrombin. Fondaparinux memiliki sifat pharmacokinetic yang unik yang
membedakannya dari LMWH.Potensi dari fondaparinux juga dinilai dengan anti-Xa assay.
Mekanisme
26

Heparin,
LMWHs
dan
fondaparinux
tidak
memiliki
aktivitas
antikoagulan
intrinsik.Sebaliknya, agen ini mengikat antithrombin dan mempercepat laju yang mana itu
menghambat berbagai koagulasi protease.Antithrombin adalah glikosilasi, satu rantai polipeptida
terdiri dari 432 asam amino residual (Olson dan Chuang, 2002). Disintesis di hati, sirkulasi
antithrombin dalam plasma berkisar antara 2,6 M. Antithrombin menghambat dari aktivasi faktor
koagulasi yang terlibat dalam jalur intrinsik dan jalur umum tetapi memiliki sedikit aktivitas
terhadap faktor VIIa. Antithrombin adalah suicide substrate untuk protease ini; inhibisi terjadi
ketika protease menyerang ikatan Arg-Ser peptide dalam lingkaran pusat reaktif dari
antithrombin dan menjadi stabil 1:1 kompleks.
Heparin berikatan dengan antithrombin melalui pentasaccharide spesifik yang terdiri dari
3-O-sulfated glukosamin residual (gambar 30-4). Struktur ini terjadi pada 30% molekul heparin
dan berkurang di endogen heparan sulfate molekul. Glikosaminoglikan lain (misalnya, dermatan
sulfat, kondroitin-4-sulfate, and kondroitin-6-sulfate) kurangnya ikatan sktruktur antithrombin ini
tidak dapat mengaktifkan antithrombin.
Pentasaccharide mengikat antithrombin sehingga menginduksi perubahan konformasi pada

antithrombin yang menjadikan situs reaktif lebih mudah diakses oleh protease target (gambar 305).

27

Perubahan konformasi ini mempercepat laju dari inhibisi faktor Xa setidaknya dua kali
lipat tetapi tidak berpengaruh pada tingkat inhibisi trombin.Untuk meningkatkan tingkat inhibisi
trombin dengan antithrombin, heparin berfungsi sebagai catalytic template dimana keduanya
baik sebagai inhibitor dan mengikat protease.Hanya molekul heparin terdiri dari 18 atau lebih
unit sakarida (berat molekul > 5400 Da) yang cukup panjang untuk menjembatani antithrombin
dan trombin secara bersamaan.Dengan berat molekul 15.000 Da, sebagian besar rantai heparin
cukup lama untuk menjalani peran ini. Akibatnya, katalisis heparin pada tingkat faktor Xa dan
trombin ke tingkat yang sama, seperti yang diungkapkan oleh anti-factor Xa-anti-factor IIa
(trombin) rasio 1:1. Sebaliknya, setidaknya setengah dari molekul LMWH (berat molecular 5000
Da, 17 unit sakarida) terlalu pendek untuk menjembatani fungsi dan tidak mempunyai efek pada
tingkat inhibisi trombin oleh antithrombin. Karena molekul-molekul yang pendek ini masih
menginduksi perubahan konformasi pada antithrombin yang mempercepat inhibisi dari faktor
Xa, LMWHs memiliki aktivitas anti-factor Xa yang lebih besar daripada aktivitas anti-IIa, dan
tingkat rasio berkisar antara 3:1-2:1 tergantung pada preparat. Fondaparinux, analog dari
pentasaccharide pada heparin atau LMWHs yang memediasi interaksi mereka dengan
antithrombin, hanya memiliki aktivitas anti-factor Xa karena terlalu pendek untuk menjembatani
antithrombin dengan trombin (gambar 30-5).
Heparin, LMWHs dan fondaparinux berperan dalam mode katalitik. Setelah mengikat
antithrombin dan melakukan pembentukan kompleks kovalen antara antithrombin dan target
protease, heparin, LMWH, atau fondaparinux berdisosiasi dari kompleks dan kemudian dapat
mengkatalisasi molekul-molekul antithrombin lainnya.
Ketika konsentrasi heparin dalam plasma adalah 0.1-1 unit/mL, trombin, faktor IXa, dan
faktor Xa dapat terhambat dengan cepat (t1/2 < 0.1s) oleh antithrombin.Efek ini memperpanjang
masa APTT (telah dibahas sebelumnya) dan thrombin time (yaitu, waktu yang dibutuhkan
plasma untuk membeku ketika eksogen trombin ditambahkan); PT dipengaruhi ke tingkat yang
lebih rendah.Faktor Xa berikatan dengan trombosit pada kompleks prothrombinase dan trombin
berikatan dengan fibrin yang keduanya dilindungi dari inhibisi oleh antithrombin yang ada
didalam heparin atau LMWH.Dengan demikian, heparin dan LMWHs dapat menginduksi
28

terjadinya inhibisi dari faktor Xa dan trombin hanya setelah mereka telah berdifusi dari ikatanikatan ini.
Platelet faktor 4, protein kationik dilepaskan dari granular selama aktivasi platelet,
mengikat heparin dan mencegah berinteraksi dengan antithrombin. Fenomena ini mungkin
membatasi aktivitas dari heparin di sekitar platelet yang kaya akan thrombin. Karena LMWH
dan fondaparinux memiliki afinitas yang lebih rendah terhadap platelet faktor 4, agen ini
mungkin menyimpan aktivitas mereka di sekitar thrombin untuk tingkat yang lebih besar
daripada heparin.

29

V.3. Pedoman Antikoagulan oral Novel (NOACs) pada Atrial Fibrilasi 1
Antikoagulan baru seperti penghambat langsung trombin dan faktor Xa dikontraindikasikan pada
pasien dengan gangguan ginjal berat (klirens kreatinin 30ml/min), sehingga apabila obat-obatan
tersebut digunakan, maka monitoring rutin terhadap fungsi ginjal harus dilakukan.
Terapi NOACs untuk pencegahan stroke pada AF terdiri dari 2 kelas, yaitu :
-
Inhibitor trombin langsung oral (e.g dabigatran)
inhibitor faktor Xa langsung oral (e.g rivaroxaban, apixaban, etc.).
Berbeda dengan VKA, yang menghambat pembentukan beberapa faktor pembekuan darah
yang vitamin K-dependent (faktor II,VII,IX,dan X), obat-obatan ini menghambat satu langkah
pada proses koagulasi. Terapi penghambat faktor Xa lain,yaitu edoxaban sedang dalam
percobaan fase III, yang mungkin akan dipublikasikan pada tahun 2013.
1. Dabigatran etexilate 1
Percobaan RELY (Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapy
with dabigatran etexilate) merupakan seuatu percobaan prospektif, random, terbuka, fase
III yang membandingkan 2 dosis dabigatran etexilate secara blind [110 mg b.i.d. (D110)
atau 150 mg b.i.d.(D150)] dengan warfarin dengan penyesuaian dosis, dengan tujuan INR
2.0-3.0.Untuk kemanjurannya dalam mencegah stroke dan emboli sistemik, D150 lebih
baik dibandingkan dengan warfarin, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan pada
tingkat keamanan perdarahan. D110 tidak lebih buruk dibandingkan warfarin, dengan
kejadian perdarahan mayor 20% lebih rendah. Tingkat kejadian stroke hemoragik dan
perdarahan inrakranial pada kedua dosis dabigatran lebih rendah dibandingkan warfarin,
namun perdarahan saluran cerna meningkat secara signifikan pada penggunaan D150.
Terdapat peningkatan yang tidak signifikan (28 %) pada infark miokard dengan
penggunaan kedua dosis dabigatran. Terdapat penurunan signifikan kejadian stroke
iskemik, serta penurunan semua penyebab kematian lainnya dengan D150 (p-value
30

0,051) dan penurunan yang signifikan pada kematian akibat penyakit vaskular (p-value
0,04). Sebuah analisis post-hoc melaporkan adanya pengaruh usia, dimana pasien dengan
usia 75 tahun memiliki tingkat perdarahan yang sama dengan penggunaan warfarin
maupun D110, dengan kecenderungan perdarahan yang lebih tinggi dengan D150,
bagaimanapun juga, perdarahan intrakranial lebih rendah dengan penggunaan kedua dosis
dabigatran.
Tingkat keamanan dan kemanjuran dabigatran konsisten pada semua tingkatan
resiko
menurut
CHADS2.Penggunaan
VKA sebelumnya
tidak
mempengaruhi
keuntungan kedua dosis dabigatran dibandingkan dengan Warfarin. Kekhawatiran akan

sedikit peningkatan kejadian MI karena penggunaan dabigatran telah mendorong analisis
lebih lanjut dimana tidak ada keuntungan pada pasien rawat inap angina atau
revaskularisasi dengan penggunaan dabigatran. Sebuah meta analisis dari 7 studi
mengenai dabigatran terhadap lebih dari 30.000 pasien menunjukkan peningkatan
signifikan (33%) kejadian MI, tapi penurunan 11% pada semua penyebab kematian
ketika dabigatran dibandingkan dengan warfarin. Bagaimanapun juga, ini menunjukkan
efek protektif warfarin terhadap MI yang lebih baik.
Sesuai dengan hasil RELY, dabigatran etexilate telah disetujui oleh Food and
Drug Administration (FDA) dan the European Medicines Agency (EMA), serta di banyak
negara di seluruh dunia untuk pencegahan stroke dan emboli sistemikO
2. Rivaroxaban 1
Percobaan double-blind ROCKET-AF3 menguji secara acak 14,264 pasien AF
dengan resiko tinggi dengan pengobatan rivaroxaban 20mg o.d (15mg/hari pada pasien
dengan klirens kreatinin 30-49mL/min) atau warfarin. Populasi pada percobaan adalah
pasien dengan resiko stroke yang lebih tinggi dibandingkan dengan percobaan NOACs
lainnya.
Rivaroxaban tidak lebih buruk dibandingkan warfarin untuk tujuan primer
pencegahan stroke dan emboli sistemik, dan analisis perprotokol saat penatalaksanaan
menunjukkan kelebihan secara statistik (Penurunan RR 21%, p-value 0,015), namun
dengan menggunakan analisa konvensional, rivaoxaban tidak lebih baik (p-value 0,12).
Tidak ada penurunan tingkat kematian akibat stroke iskemik, melainkan
penurunan signifikan stroke hemoragik dan perdarahan intrakranial. Faktor keamanan
31

adalah gabungan antara peradarahan mayor dan perdarahan klinis non-mayor, dimana
tidak ada perbedaan yang siginifikan antara penggunaan rivaroxaban dan warfarin,
namun rivaroxaban mampu menurunkan angka perdarahan yang fatal akibat perdarahan
saluran cerna dan perdarahan yang membutuhkan tranfusi.
Penghentian dini pengobatan lebih sering pada rivaroxaban (23,9%) dibandingkan
warfarin (22,4%). Rivaroxaban telah disetujui oleh FDA dan EMA untuk pencegahan
stroke pada AF non-valvular.
3. Apixaban 1
Percobaan AVERROES menguji secara acak 5599 pasien AF yang merupakan
kandidat yang tidak cocok atau menolak penggunaan terapi VKA. Percobaan dilakukan
secara doble-blind menggunakan apixaban [5mg b.i.d dengan penyesuaian dosis hingga
2,5mg b.i.d untuk pasien 80 tahun, berat 60kg, atau dengan kreatinin serum 1,5mg/dL
(133mmol/L)] atau aspirin (81-324mg/hari, dengan 91% mengkonsumsi 162mg/hari).
Setelah followup selama 1,1 tahun, percobaan dihentikan lebih awal karena penurunan
signifikan (55%) pada pencegahan stroke dan emboli sistemik dengan apixaban
dibandingkan aspirin, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan pada kejadian
perdarahan atau perdarahan intrakranial.
Apixaban sedikit lebih baik ditoleransi, dengan angka penghentian permanen pada
studi terapi sebanyak 20,5%/tahun pada grup aspirin , dan 17,9%/tahun pada grup
apixaban selama 2 tahun (p-value 0,03).
Percobaan ARISTOTLE dilakukan secara random, double-blind,fase III, membandingkan
apixaban [5mg b.i.d dengan penyesuaian dosis hingga 2,5mg b.i.d untuk pasien 80
tahun, berat 60kg, atau dengan kreatinin serum 1,5mg/dL (133mmol/L) dan warfarin
dengan penyesuaian dosis untuk tujuan INR 2.0-3.0 pada 18.201 pasien AF non-valvular.
Terdapat penurunan signfikan pada kejadian stroke dan emboli sistemik, yaitu
21% dengan apixaban dibandingkan dengan warfarin, dengan penurunan perdarahan
mayor sebesar 31%dan penurunan signifikan 11% pada semua penyebab kematian
(namun bukan kematian akibat kardiovaskular). Tingkat stroke perdarahan dan
perdarahan intrakranial lebih rendah dengan penggunaan apixaban. Kejadian perdarahan
saluran cerna hampir sama pada kedua terapi. Apixaban memiliki toleransi lebih baik

32

dibandingkan warfarain dengan penghentian sedikit lebih awal (25,3% vc 27,5%).
Penggunaan apixaban belum mendapatkan persetujuan dari FDA maupun EMA.
Pertimbangan Penggunaan Klinis 1

Sejauh ini, uji coba NOACs menunjukkan efek yang tidak lebih buruk dibandingkan
VKAs, dengan keamanan yang lebih baik, dan secara konsisten menurunkan angka kejadian
perdarahan intrakranial.Berdasarkan hal ini, pedoman ini kini menyarankan penggunaan
NOACs dibandingkan VKAs untuk pasien AF non-valvular. Karena pengalaman penggunaan
obat-obat ini masih terbatas, kepatuhan yang ketat terhadapa dosis yang dianjurkan dan
pengawasan pasca penjualan obat ini sangat dianjrukan.
Dengan tidak adanya percobaan dari orang ke orang, maka tidak pantas untuk
menentukan NOAcs mana yang paling baik, mengingat heterogenitas dari beberapa macam
percobaan.Analisis perbandingan tidak langsung tidak menunjukkan perbedaan yang
mendalam pada tingkat kemanjuran masing-masing NOACs, namun perdarahan didapatkan
lebih sedikit pada penggunaan dabigatran 110mg b.i.d dan apixaban.Karakteristik pasien,
toleransi obat, dan harga menjadi hal yang patut dipertimbangkan.
Beberapa data mengenai harga obat telah dipublikasikan pada sarana kesehatan, dan
dabigatran memiliki harga yang paling sesuai pada hampir seluruh pasien, kecuali pada
mereka yang sangat terkontrol INRnya. Selain itu masih ada kekhawatiran untuk penggunaan
NOACs pada pasien usia lanjut dengan berbagai penyulit, polifarmasi, masalah
kepatuhan,dll.
Tidak ada NOACs yang memiliki antidote spesifik.Dabigatran dan apixaban digunakan
sehari 2 kali, dan beberapa interaksi obat telah dibuktikan.Pasien dengan gangguan ginjal
berat dieksklusi dari percobaan, dan secara spesifik, dabigatran memiliki klirens tinggi
melalui ginjal.
Pada CHA2DS2-vasc 1, apixaban dan kedua dosis dabigatran memiliki keuntungan
klinis,sementara pada pasien dengan CHA2DS2-vasc 2, ketiga NOACs lebih baik
dibandingkan warfarin, terlepas dari resiko perdarahan. Ketika beralih dari VKA menjadi
NOACs, INR harus dibiarkan pada angka 2.0 sebelum memulai NOAC, yang semuanya
memiliki efek antikoagulan yang cepat . Ketika beralih dari NOAC ke VKA, VKA harus
33

dimulai setelah periode sesuai dengan fungsi ginjal, sebagai contoh pada penggunaan
dabigatran, overlaping selama 2-3 hari diperlukan, karena VKA membutuhkan beberapa hari
untuk mencapai efek terapeutik.
Kepatuhan terhadap pengobatan sangatlah penting, terutama karena obat-obat ini
memiliki waktu paruh yang singkat, sehingga pasien akan berada pada keadaan tanpa
perlindungan antikoagulasi jika satu dosis obat terlewat.
Semua obat ini dikeksresikan melalui ginjal, terutama dabigatran.Dengan demikian,
penilaian terhadap fungsi ginjal adalah wajib bagi semua pasien yang mengkonsumsi
NOACs, terutama yang mengkonsumsi dabigatran.Normalnya, penilaian fungsi ginjal harus
dilakukan setiap tahun pada pasien dengan fungsi ginjal normal (CrCl 80 mL/min), atau
gangguan ginjal ringan (CrCl 50-79 mL/min), dan mungkin 2-3 kali pertahun pada pasien
dengan gangguan ginjal moderate (i.e. creatinine clearance 3049 mL/min).Darbigatran juga
dapat menyebabkan dyspepsia, yang mungkin dapat diatasi dengan mengkonsumsi obat
bersama makanan atau dengan penggunaan bersama poton pump inhibitor.
Pasien yang mengkonsumsi NOACs tidak memerlukan penyesuaian dosis berdasar
uji koagulasi tertentu (berbeda dengan INR pada VKAs). Tidak terdapat test koagulasi
spesifik yang dapat digunakan untuk memeriksan adanya efek antikoagulan. Untuk
dabigatran, waktu pembekuan ecarin dan waktu pembekuan trombin merupakan tes yang
bermanfaat, dan secara langsung mencerminkan refleks inhibisi trombin. Bagaimanapun
juga, activated partial thromboplastin time (aPTT) dapat juga digunakan meskipun
korelasinya tidak linear, terutama pada konsentrasi tinggi, dan ini dapat digunakan sebagai
perkiraan kasar dari efek entikoagulan. Sebuah estimasi yang lebih baik akan efek
antikoagulan untuk penghambat faktor Xa oral adalah anti-Xa assay.
NOAC tidak memiliki antidote spesifik, sehingga penanganan perdarahan diperlukan,
mengingat waktu paruh obat yang singkat (5-7jam). Suatu studi menyarankan normalisasi
test koagulasi dengan konsentrat kompleks protrombin non-aktif yang diberikan kepada
individu sehat dan muda yang mengkonsumsi rivaroxaban, namun tidak ada efek pada
dabigatran. Studi lain menemukan bahwa dosis rendah FEIBA membalikkan aktivitas
antikoagulan dari rivaroxaban dan dabigatran. Bagaimanapun juga, kurangnya normalisasi
dari tes koagulasi tidak selalu berkorelasi dengan tidak adanya efek anti hemoragik, yang
tampak pada model percobaan hewan. Manajemen perioperatif adalah pertimbangan lain
34

yang penting. Mengingat onset dan offset yang cepat dari dabigatran etexilate, tidak ada
terapi antara dengan LMWH heparin yang diperlukan pada sebagian besar tindakan,
meskipun hal ini tergantung pada pertimbangan
resiko stroke/tromboembolisme vs
perdarahan . Setelah operasi,NOAC dapat digunakan sesaat setelah hemostasis efektif telah
tercapai. Efek NOAC akan tampak pada beberapa jam setelah dosis pertama.
Data yang ada menunjukkan bahwa kardioversi eletif dapat dilakukan dengan aman
pada dabigatran dengan persyaratan pengobatan antiokagulan prekardioversi selama 3
minggu, selama kardioversi, dan 4 minggu setelah kardioversi dilakukan. Kepatuhan minum
obat sangat penting pada penggunaan antikoagulan di sekitar waktu kardioversi, tidak seperti
INR pada VKA, tidak ada cara yang mudah untuk menilai efek terapeutik antikoagulan. Pada
pasien dengan resiko stroke atau resiko tinggi terjadi rekurensi, OAC harus dilanjutkan,
apakah dengan VKA atau NOAC.Belum ada data yang dipublikasikan mengenai kardioversi
dengan rivaroxaban atau apixaban.
Pasien yang mengkonsumsi NOAC dapat timbul dengan sindrom koroner akut (ACS)
dan atau menjalani intervensi koroner perkutan (PCI).Seiring penggunaan terapi antiplatelet
dengan NOAC meningkatkan resiko perdarahan, seperti pada kasus yang mengkombinasikan
OAC dengan antiplatelet.Pada pasien AF dengan resiko stroke, dan terlepas dari skor HASBLED, OAC masih memberikan manfaat (menurunkan kematian dan peristiwa kegagalan
jantung) namun dengan perdarahan yang meningkat.Dengan tidak adanya data yang kuat,
pada pasien AF dengan ACS atau PCI, rekomendasi berdasarkan konsensus pada pengelolaan
pasien harus diikuti, seperti yang ditemukan dalam pedoman ESC tahun 2010. Dengan
demikian, dibutuhkan 3 periode terapi (OAC + aspirin + klopidogrel), diikuti dengan
kombinasi OAC ditambah dengan obat antiplatelet tunggal, dan setelah 1 tahun, pengelolaan
dapat menggunakan OAC tunggal pada pasien stabil, dimana OAC dapat berupa VKA
dengan dosis yang disesuaikan atau NOAC. Yang perlu dicatat, bahwa satu-satunya
percobaan dimana klopidogrel bukan merupakan kontraindikasi adalah RE-LY, sehingga data
tentang terapi triple dengan NOAC (ketika diberikan pada dosis pencegahan stroke) sangat
terbatas.
Pasien yang mengkonsumsi darbigatran dapat tampak dengan ACS, dan terdapat
sedikit peningkatan pada kejadian MI dengan penggunaan dabigatran dibandingkan
warfarin.Klinisi yan bersangkutan mempertimbangkan penggunaan VKA atau alternatif
35

NOAC.Terdapat suatu bukti yang mendukung hal ini, karena efek relatif dabigatran vs
walfarin pada MI konsisten pada pasien dengan atau tanpa riwayat MI atau CAD.Meskipun
penggunaan rivaroxaban dosis rendah (2,5mg atau 5mg b.i.d) telah menunjukkan beberapa
keuntungan pada ACS, tidak ada data tentang ACS yang berkaitan dengan dosis rivaroxaban
untuk antikoagulan pada pasien AF. Apixaban digunakan dengan dosis pencegahan stroke
(5mg b.id) pada kasus ACS , dikombinasikan dengan aspirin plus klopidogrel, berkaitan
dengan tidak adanya penurunan pada kejadian kardiovaskular namun suatu perdarahan
mayor. Pasien dengan AF dan keadaan vaskular yang stabil (tidak ada revaskularisasu selama
12 bulan,baik arteri koroner maupun perifer), dapat dikelola dengan OAC tunggal, baik
berupa VKA dengan dosis yang diseusiakn ataupun NOAC. Pada pasien stable, tidak
dibutuhkan penggunaan aspirin secara bersamaan, dimana dapat meningkatkan resiko
perdarahan berat, termasuk ICH.
Pasien yang mengkonsumsi dapat pula merupakan pasien stroke iskemik akut. Jika
aPTT memanjang pad a pasien yang mengkonsumsi dabigatran (atau PT pada rivaroxaban),
maka dapat diasumsikan pasien tersebut memiliki daya antikoagulasi dan trombolisis tidak
dimulai. Mengingat bahwa darbigatran 150mg b.i.d memiliki efek signifikan dalam
menurunkan stroke iskemik maupun hemoragik, pasien stroke iskemik akut yang seharusnya
diberikan rivaroxaban atau apixaban (tidak ada data yang melaporkan mana yang lebih
menurunkan stroke iskemik,dibandingkan dengan warfarin), klinisi dapat mempertimbangan
pemberian dabigatran 150mg b.i.d sebagai gantinya. Algoritme pemilihan terapi
antotrombotik dan pengelolaan perdarahan pada pasien AF yang mengkonsumsi NOAC
tarlampir pada gambar.Meskipun NOAC lebih dipilih atas dasar klinis, klinisi tetap
menyadari bahwa pengalaman klinis dengan agen ini masih sangat terbatas, dan informasi
lebih lanjut mengenai keefektifan obat ini dalam aplikasi klinis masih dibutuhkan.

36


37


38

BAB VI
Kesimpulan
Gagal Jantung adalah suatu keadaan patologis adanya kelainan fungsi jantung berakibat
jantung gagal memompa darah untuk memenuhi kebutuhan metabolisme jaringan dan atau
kemampuannya hanya ada kalau disertai peninggian tekanan pengisian ventrikel kiri
(Braunwald).
Atrial Fibrilasi adalah supraventrikular takiaritmia ditandai dengan aktivasi atrium yang
tidak terkoordinasi dengan akibat gangguan fungsi mekanis atrium sering terjadi pada pasien
dengan HF, terutama pada usia lanjut, yaitu sekitar 25% kasus, dan keberadaan HF dan AF ini
meningkatkan resiko stroke dan emboli sistemik 2 kali lipat
Kegagalan jantung ini menyebabkan peningkatan resiko tromboemboli sesuai dengan
trias Virchow, yaitu :
Hiperkoagulabilitas/ Perubahan pada konstitusi darah
Stasis/ perubahan aliran darah
Disfungsi endotel dari aktivasi neuro hormonalatau peradangan sistemik.
Indikasi pemberian antikoagulan pada gagal jantung, diantaranya adalah gagal jantung
yang disertai dengn atrial fibrilasi, resiko tromboemboli, thrombus ventrikel kiri yang mobile,
ejection fraction < 35%.
Berdasarkan pedoman ESC 2012, pencegahan tromboemboli pada pasien HF (NYHA IIIV) dan AF paroksismal/persisten adalah :

39

-
Penggunaan CHA2DS2-VASc dan HAS-BLED direkomendasikan untuk menilai

keuntungan dan resiko (pencegahan tromboemboli vs resiko perdarahan) pada
penggunaan antikoagulasi oral

Antikoagulasi oral direkomendasikan pada pasien dengan AF paroksismal /persisten
dan CHA2DS2-VASc 1 tanpa kontraindikasi

Pada pasien dengan AF 48 jam , atau bila durasinya tidak diketahui, antikoagulasi
oral direkomendasikan pada dosis terapeutik untuk 3 minggu sebelum kardioversi

Heparin intravena atau LMWH direkomendasikan pada pasien yang belum pernah
mendapat terapi antikoagulan apapun dan membutuhkan kardioversi elektrikal atau
farmakologi segera
Kombinasi antioagulasi oral dan antiplatelet tidak direkomendasikan pada pasien
dengan penyakit arteri koroner karena resiko tinggi terjadinya perdarahan. Terapi
tunggal antikoagulan oral lebih dipilih setelah 12 bulan.

Pada disfungsi ventrikel kiri, dengan fraksi ejeksi <35% yang disertai dengan
kejadian emboli sebelumnya, atrial fibrilasi, post MI dan trombus mural, protuberan
atau trombus intrakardiak mobile, , maka penggunaan Warfarin dianjurkan dengan
target INR (2-3), dan katup jantung mekanik INR 2,5-3,5, sementara pada disfungsi
ventrikel kiri tanpa hal-hal tersebut di atas, maka dilakukan penilaian ada tidaknya
penyakit arteri koroner, apabila ada, maka direkomendasikan penggunaan Warfarin
(INR 2-3) atau asprin (81-325mg/hari).
Daftar Pustaka

40

1. McMurray JV, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Dickstein K, Falk
V, et al. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and
chronic heart failure 2012. European Heart Journal. [updated 2012;
cited 2013 july 19]. Available from: http://www.escardio.org/guidelinessurveys/esc-guidelines/GuidelinesDocuments/Guidelines-Acute%20and
%20Chronic-HF-FT.pdf.
2. Man DL. Heart Failure and Cor Pulmonale. In: Fauci SA, Braunwald E,
Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JL, et al. Harrisons principles
of internal medicine, 17th ed. United States: The Mackgraw-Hill
Company, 2008: 1443-1453.
3. Nair A, Sealove B, Halperin JL, Webber G,and Fuster V. Anticoagulation
in patients with heart failure: who,when, and why?. European Heart
Journal.
[updated
2006;
cited
2013
July
20].
Available
from:
http://eurheartjsupp.oxfordjournals.org/content/8/suppl_E/E32.full
4. Marchlinski F. Atrial Fibrillation. In: Braunwald, Fauci, Kasper, Hauser,
Longo, Jameson, Eds. Harrisons Principless of Internal Medicine. 17 th
ed. Volume 2. McGraw-Hill. USA. 2008. 1427-31.
5. Fuster V, Walsh RA. Atrial Fibrillation, Atrial Flutter, and Atrial
Tachycardia. In : Fuster V, Walsh RA, O'Rourke RA, Poole-Wilson P, eds.
Hursts the Heart. 12th ed. McGraw-Hill. USA. 2008.
6. Morady F, Zipes DP. Atrial Fibrillation : Clinical Features, Mechanisms,
and Management. In : Bonow RO, Mann DL, Pipes DP, Libby P.
41

Braunwalds Heart Disease : A Textbook of Cardiovascular Medicine. 9 th
ed. Volume 1. Elsevier : USA. 2012.
7. Weitz JI. Blood Coagulation and AntiCoagulant, Fibrinolytic and
AntiPlatelet Drugs. In: Brunton L, Chabner B, Knollman B. Goodman
and Gilmans the Pharmacologicals Basic of Therapeutic, 12 TH eds.
United States: The Mackgraw-Hill Company, 2011: 849-876.

42

Bahasa

Selamat datang di Scribd!

Referat-Antikoagulan Pada Gagal Jantung-revisi

Diunggah oleh

Informasi Dokumen

Deskripsi:

Hak Cipta

Format Tersedia

Bagikan dokumen Ini

Bagikan atau Tanam Dokumen

Opsi Berbagi

Apakah menurut Anda dokumen ini bermanfaat?

Apakah konten ini tidak pantas?

Deskripsi:

Hak Cipta:

Format Tersedia

Referat-Antikoagulan Pada Gagal Jantung-revisi

Diunggah oleh

Deskripsi:

Hak Cipta:

Format Tersedia

Judul terkait

[REFERAT ANTIKOAGULAN PADA GAGAL

JANTUNG DAN ATRIAL FIBRILASI] IPD-Kudus_UNTAR

Fakuktas Kedokteran Universitas Tarumagara