Anda di halaman 1dari 10

1.

Definisi Demam
Demam adalah peninggian suhu tubuh dari variasi suhu normal sehari-hari
yang berhubungan dengan peningkatan titik patokan suhu di hipotalamus. Suhu
tubuh normal berkisar antara 36,5-37,2C. Derajat suhu yang dapat dikatakan
demam adalah rectal temperature 38,0C atau oral temperature 37,5C atau
axillary temperature 37,2C (Kaneshiro & Zieve, 2010). Istilah lain yang
berhubungan dengan demam adalah hiperpireksia. Hiperpireksia adalah suatu
keadaan demam dengan suhu >41,5C yang dapat terjadi pada pasien dengan
infeksi yang parah tetapi paling sering terjadi pada pasien dengan perdarahan
sistem saraf pusat (Dinarello & Gelfand, 2005).
2. Etiologi Demam
Demam dapat disebabkan oleh faktor infeksi ataupun faktor non infeksi.
Demam akibat infeksi bisa disebabkan oleh infeksi bakteri, virus, jamur, ataupun
parasit. Infeksi bakteri yang pada umumnya menimbulkan demam antara lain
pneumonia, bronkitis, osteomyelitis, appendisitis, tuberculosis, bakteremia, sepsis,
bakterial gastroenteritis, meningitis, ensefalitis, selulitis, otitis media, infeksi saluran
kemih, dan lain-lain (Graneto, 2010). Infeksi virus yang pada umumnya
menimbulkan demam antara lain viral pneumonia, influenza, demam berdarah
dengue, demam chikungunya, dan virus-virus umum seperti H1N1. Infeksi jamur
yang pada umumnya menimbulkan demam antara lain coccidioides imitis,
criptococcosis, dan lain-lain. Infeksi parasit yang pada umumnya menimbulkan
demam antara lain malaria, toksoplasmosis, dan helmintiasis (Davis, 2011).
Demam akibat faktor non infeksi dapat disebabkan oleh beberapa hal antara
lain faktor lingkungan (suhu lingkungan eksternal yang terlalu tinggi, keadaan
tumbuh gigi, dll), penyakit autoimun (arthritis, systemic lupus erythematosus,
vaskulitis, dll), keganasan (penyakit hodgkin, limfoma non-hodgkin, leukemia, dll),
dan pemakaian obat-obatan (antibiotik, difenilhidantoin, dan antihistamin). Hal lain
yang juga berperan sebagai faktor non infeksi penyebab demam adalah gangguan
sistem saraf pusat seperti perdarahan otak, status epileptikus, koma, cedera
hipotalamus, atau gangguan lainnya (Nelwan, 2009).

3. Tipe Demam

Demam septik : suhu badan berangsur naik ke tingkat yang tinggi sekali pada

malam hari dan turun kembali ke tingkat di atas normal pada pagi hari.
Demam hektik : suhu badan berangsur naik ke tingkat yang tinggi sekali pada

malam hari dan turun kembali ke tingkat yang normal pada pagi hari
Demam remiten : suhu badan dapat turun setiap hari tetapi tidak pernah

mencapai suhu normal


Demam intermiten : suhu badan turun ke tingkat yang normal selama

beberapa jam dalam satu hari.


Demam kontinyu : terdapat variasi suhu sepanjang hari yang tidak berbeda

lebih dari satu derajat.


Demam siklik : kenaikan suhu badan selama beberapa hari yang diikuti oleh
periode bebas demam untuk beberapa hari yang kemudian diikuti oleh
kenaikan suhu seperti semula (Nelwan, 2009).

4. Patofisiologi Demam
Tanpa memandang etiologinya, jalur akhir penyebab demam yang paling
sering adalah adanya pirogen, yang kemudian secara langsung mengubah set-point
di hipotalamus, menghasilkan pembentukan panas dan konversi panas. Pirogen
adalah suatu zat yang menyebabkan demam, terdapat 2 jenis pirogen yaitu pirogen
eksogen dan pirogen endogen. Pirogen eksogen berasal dari luar tubuh seperti
toksin, produk-produk bakteri dan bakteri itu sendiri mempunyai kemampuan untuk
merangsang pelepasan pirogen endogen yang disebut dengan sitokin yang
diantaranya yaitu interleukin-1 (IL-1), Tumor Necrosis Factor (TNF), interferon (INF),
interleukin-6 (IL-6) dan interleukin-11 (IL-11). Sebagian besar sitokin ini dihasilkan
oleh makrofag yang merupakan akibat reaksi terhadap pirogen eksogen. Dimana
sitokin-sitokin ini merangsang hipotalamus untuk meningkatkan sekresi
prostaglandin, yang kemudian dapat menyebabkan peningkatan suhu tubuh.
4.1. Pirogen Eksogen
Pirogen eksogen biasanya merangsang demam dalam 2 jam setelah
terpapar. Umumnya, pirogen berinteraksi dengan sel fagosit, makrofag atau monosit,
untuk merangsang sintesis interleukin-1 (IL-1). Mekanisme lain yang mungkin
berperan sebagai pirogen eksogen, misalnya endotoksin, bekerja langsung pada

hipotalamus untuk mengubah pengatur suhu. Radiasi, racun DDT dan racun
kalajengking dapat pula menghasilkan demam dengan efek langsung terhadap
hipotalamus. Beberapa bakteri memproduksi eksotoksin yang akan merangsang
secara langsung makrofag dan monosit untuk melepas IL-1. Mekanisme ini dijumpai
pada scarlet fever dan toxin shock syndrome. Pirogen eksogen dapat berasal dari
mikroba dan non-mikroba.
4.1.1. Pirogen eksogen mikrobial

Bakteri Gram Negatif


Pirogenitas bakteri gram-negatif (misalnya Escherichia coli, Salmonela)
disebabkan adanya heat-stable factor yaitu endotoksin, yaitu suatu pirogen
eksogen yang pertama kali ditemukan. Komponen aktif endotoksin berupa
lapisan luar bakteri yaitu lipopolisakarida (LPS). Endotoksin menyebabkan
peningkatan suhu yang progresif tergantung dari dosis (dose-related). Apabila
bakteri atau hasil pemecahan bakteri terdapat dalam jaringan atau dalam
darah, keduanya akan difagositosis oleh leukosit, makrofag jaringan dan
natural killer cell (NK cell). Seluruh sel ini selanjutnya mencerna hasil
pemecahan bakteri dan melepaskan interleukin-1, kemudian interleukin-1
tersebut mencapai hipotalamus sehingga segera menimbulkan demam

(Jawetz, 2003).
Bakteri Gram Positif
Pirogen utama bakteri gram-positif (misalnya stafilokokus) adalah
peptidoglikan dinding sel. Bakteri gram-positif mengeluarkan eksotoksin,
dimana eksotoksin ini dapat menyebabkan pelepasan daripada sitokin yang
berasal dari T-helper dan makrofag yang dapat menginduksi demam. Per unit
berat, endotoksin lebih aktif daripada peptidoglikan. Hal ini menerangkan
perbedaan prognosis yang lebih buruk berhubungan dengan infeksi bakteri
gram-negatif. Mekanisme yang bertanggung jawab terjadinya demam yang
disebabkan infeksi pneumokokus diduga proses imunologik. Penyakit yang
melibatkan produksi eksotoksin oleh basil gram-positif (misalnya difteri,
tetanus, dan botulinum) pada umumnya demam yang ditimbulkan tidak begitu
tinggi dibandingkan dengan gram-positif piogenik atau bakteri gram-negatif
lainnya (Jawetz, 2003).

Virus

Telah diketahui secara klinis bahwa virus dapat menyebabkan demam. Pada
tahun 1958, dibuktikan adanya pirogen yang beredar dalam serum kelinci
yang mengalami demam setelah disuntik virus influenza. Mekanisme virus
memproduksi demam antara lain dengan cara melakukan invasi secara
langsung ke dalam makrofag, reaksi imunologis terjadi terhadap komponen
virus yang termasuk diantaranya yaitu pembentukan antibodi, induksi oleh

interferon dan nekrosis sel akibat virus (Jawetz, 2003).


Jamur
Produk jamur baik yang mati maupun yang hidup, memproduksi pirogen
eksogen yang akan merangsang terjadinya demam. Demam pada umumnya
timbul ketika produk jamur berada dalam peredaran darah. Anak yang
menderita penyakit keganasan (misalnya leukemia) disertai demam yang
berhubungan dengan neutropenia sehingga mempunyai resiko tnggi untuk
terserang infeksi jamur invasif (Jawetz, 2003).

4.1.2. Pirogen eksogen non-mikrobial

Fagositosis
Fagositosis antigen non-mikrobial kemungkinan sangat bertanggung jawab
untuk terjadinya demam, seperti dalam proses transfusi darah dan anemia

hemolitik imun (immune hemolytic anemia).


Kompleks antigen-antibodi
Demam yang disebabkan oleh reaksi hipersensitif dapat timbul baik sebagai
akibat reaksi antigen terhadap antibodi yang beredar, yang tersensitisasi
(immune fever) atau oleh antigen yang teraktivasi sel-T untuk memproduksi
limfokin, dan kemudian akan merangsang monosit dan makrofag untuk
melepas interleukin-1 (IL-1). Contoh demam yang disebabkan oleh
immunologically mediated diantaranya lupus eritematosus sistemik (SLE) dan
reaksi obat yang berat. Demam yang berhubungan dengan hipersensitif
terhadap penisilin lebih mungkin disebabkan oleh akibat interaksi kompleks
antigen-antibodi dengan leukosit dibandingkan dengan pelepasan IL-1.

Steroid
Steroid tertentu bersifat pirogenik bagi manusia. Ethiocholanolon dan
metabolik androgen diketahui sebagai perangsang pelepasan interleukin-1
(IL-1). Ethiocholanolon dapat menyebabkan demam hanya bila disuntikan

secara intramuskular (IM), maka diduga demam tersebut disebabkan oleh


pelepasan interleukin-1 (IL-1) oleh jaringan subkutis pada tempat suntikan.
Steroid ini diduga bertanggung jawab terhadap terjadinya demam pada
pasien dengan sindrom adrogenital dan demam yang tidak diketahui

sebabnya atau Fever of Unknown Origin (Brahmer, 2001).


Sistem Monosit-Makrofag
Sel mononuklear bertanggung jawab terhadap produksi interleukin-1 (IL-1)
dan terjadinya demam. Granulosit polimorfonuklear tidak lagi diduga sebagai
penanggung jawab dalam memproduksi interleukin-1 (IL-1) oleh karena
demam dapat timbul dalam keadaan agranulositosis. Sel mononuklear selain
merupakan monosit yang beredar dalam darah perifer juga tersebar di dalam
organ seperti paru (makrofag alveolar), nodus limfatik, plasenta, rongga
peritoneum dan jaringan subkutan. Monosit dan makrofag berasal dari
granulocyte-monocyte colony-forming unit (GM-CFU) dalam sumsum tulang,
kemudian memasuki peredaran darah untuk tinggal selama beberapa hari
sebagai monosit yang beredar atau bermigrasi ke jaringan yang akan
berubah fungsi dan morfologi menjadi makrofag yang berumur beberapa
bulan. Sel-sel ini berperan penting dalam pertahanan tubuh termasuk
diantaranya merusak dan mengeliminasi mikroba, mengenal antigen dan
mempresentasikannya untuk menempel pada limfosit, aktivasi limfosit-T dan
destruksi sel tumor (Brahmer, 2001).

5.2. Pirogen Endogen


5.2.1 Interleukin-1
Interleukin-1 (IL-1) disimpan dalam bentuk inaktif dalam sitoplasma sel
sekretori, dengan bantuan enzim diubah menjadi bentuk aktif sebelum dilepas
melalui membran sel kedalam sirkulasi. Interleukin-1 (IL-1) dianggap sebagai
hormon oleh karena mempengaruhi organ-organ yang jauh. Penghancuran
interleukin-1 (IL-1) terutama dilakukan di ginjal. Interleukin-1 (IL-1) terdiri atas 3
struktur polipeptida yang saling berhubungan, yaitu 2 agonis (IL-1 dan IL-1) dan
sebuah antagonis (IL-1 reseptor antagonis). Reseptor antagonis IL-1 ini berkompetisi
dengan IL-1 dan IL-1 untuk berikatan dengan reseptor IL-1. Jumlah relatif IL-1 dan
reseptor antagonis IL-1 dalam suatu keadaan sakit akan mempengaruhi reaksi
inflamasi menjadi aktif atau ditekan. Selain makrofag sebagai sumber utama

produksi IL-1, sel kupfer di hati, keratinosit, sel langerhans pankreas serta astrosit
juga memproduksi IL-1. Pada jaringan otak, produksi IL-1 oleh astrosit diduga
berperan dalam respon imun dalam susunan saraf pusat (SSP) dan demam
sekunder terhadap perdarahan SSP (Peterson, 2002).
Interleukin-1 mempunyai banyak fungsi, fungsi primernya yaitu menginduksi
demam pada hipotalamus untuk menaikkan suhu. Peran IL-1 diperlukan untuk
proliferasi sel-T serta aktivasi sel-B, maka sebelumnya IL-1 dikenal sebagai
lymphocyte activating factor (LAF) dan B-cell activating factor (BAF). Interleukin-1
merangsang beberapa protein tertentu di hati, seperti protein fase akut misalnya
fibrinogen, haptoglobin, seruloplasmin dan CRP, sedangkan sintesis albumin dan
transferin menurun. Secara karakteristik akan terlihat penurunan konsentrasi zat
besi (Fe) serta seng (Zn) dan peningkatan konsentrasi tembaga (Cu). Keadaan
hipoferimia terjadi sebagai akibat penurunan asimilasi zat besi pada usus dan
peningkatan cadangan zat besi dalam hati. Perubahan ini mempengaruhi daya
tahan tubuh hospes oleh karena menurunkan daya serang mikroorganisme dengan
mengurangi nutrisi esensialnya, seperti zat besi dan seng. Dapat timbul leukositosis,
peningkatan kortisol dan laju endap darah (Peterson, 2002).
5.2.2 Tumor Necrosis Factor
Tumor necrosis factor ditemukan pada tahun 1968. Sitokin ini selain
dihasilkan oleh monosit dan makrofag, limfosit, natural killer cells (sel NK), sel
kupffer juga oleh astrosit otak, sebagai respon tubuh terhadap rangsang atau luka
yang invasif. Sitokin dalam jumlah yang sedikit mempunyai efek biologik yang
menguntungkan. Berbeda dengan IL-1 yang mempunyai aktivitas anti tumor yang
rendah, TNF mempunyai efek langsung terhadap sel tumor. Ia mengubah
pertahanan tubuh terhadap infeksi dan merangsang pemulihan jaringan menjadi
normal, termasuk penyembuhan luka. Tumor necrosis factor juga mempunyai efek
untuk merangsang produksi IL-1, menambah aktivitas kemotaksis makrofag dan
neutrofil serta meningkatkan fagositosis dan sitotoksik. Meskipun TNF mempunyai
efek biologis yang serupa dengan IL-1, TNF tidak mempunyai efek langsung pada
aktivasi stem cell dan limfosit. Seperti IL-1, TNF dianggap sebagai pirogen endogen
oleh karena efeknya pada hipotalamus dalam menginduksi demam. Tumor necrosis
factor identik dengan cachectin, yang menghambat aktivitas lipase lipoprotein dan

menyebabkan hipertrigliseridemia serta cachexia, petanda adanya hubungan


dengan infeksi kronik. Tingginya kadar TNF dalam serum mempunyai hubungan
dengan aktivitas atau prognosis berbagai penyakit infeksi, seperti meningitis
bakterialis, leismaniasis, infeksi virus HIV, malaria dan penyakit peradangan usus.
Tumor necrosis factor juga diduga berperan dalam kelainan klinis lain, seperti artritis
reumatoid dan autoimmune disease (Peterson, 2002).
5.2.3 Limfosit yang Teraktivasi
Dalam sistem imun, limfosit merupakan sel antigen spesifik dan terdiri atas 2
jenis yaitu sel-B yang bertanggung jawab terhadap produksi antibodi dan sel-T yang
mengatur sintesis antibodi dan secara tidak langsung berfungsi sebagai sitotoksik,
serta memproduksi respon inflamasi hipersensitivit tipe lambat. Interleukin-1
berperan penting dalam aktivasi limfosit (dahulu disebut sebagai LAF). Sel limfosit
hanya mengenal antigen dan menjadi aktif setelah antigen diproses dan
dipresentasikan kepadanya oleh makrofag. Efek stimulasi IL-1 pada hipotalamus
(seperti pirogen endogen menginduksi demam) dan pada limfosit-T (sebagai LAF)
merupakan bukti kuat dari manfaat demam. Sebagai jawaban stimulasi IL-1, limfositT akan menghasilkan berbagai zat yang mempengaruhi patogenesis demam.
5.2.4 Interferon
Interferon dikenal oleh karena kemampuan untuk menekan replikasi virus di
dalam sel yang terinfeksi. Berbeda dengan IL-1 dan TNF, interferon diproduksi oleh
limfosit-T yang teraktivasi. Terdapat 3 jenis molekul yang berbeda dalam aktivitas
biologik dan urutan asam aminonya, yaitu interferon- (INF alfa), interferon- (INF
beta) dan interferon-gama (ITNF gama). Interferon alfa dan beta diproduksi oleh
hampir semua sel (seperti leukosit, fibroblas dan makrofag) sebagai respon terhadap
infeksi virus, sedangkan sintesis interferon gama dibatasi oleh limfosit-T. Meski
fungsi sel limfosit-T pada neonatus normal sama efektifnya dengan dewasa, namun
interferon (khususnya interferon gama) fungsinya belum memadai, sehingga diduga
menyababkan makin beratnya infeksi virus pada bayi baru lahir. Interferon gama
dikenal sebagai penginduksi makrofag yang poten dan menstimulasi sel-B untuk
meningkatkan produksi antibodi. Fungsi interferon gama sebagai pirogen endogen
dapat secara tidak langsung merangsang makrofag untuk melepaskan interleukin-1

(macrophage-activating factor) atau secara langsung pada pusat pengatur suhu di


hipotalamus.
Interferon mungkin mempengaruhi aktivitas antivirus dan sitolitik TNF, serta
meningkatkan efisiensi natural killer cell. Aktivitas antivirus disebabkan penyesuaian
dari sistem interferon dengan berbagai jalur biokimia yang mempunyai efek anti virus
dan beraksi pada berbagai fase siklus replekasi virus. Interferon juga
memperlihatkan aktivitas antitumor baik secara langsung dengan cara mencegah
pembelahan sel melalui pemanjangan jalur siklus multiplikasi sel atau secara tidak
langsung dengan mengubah respon imun. Aktivitas antivirus dan antitumor interferon
terpengaruhi oleh meningkatnya suhu. Interleukin-4 (IL-4), yang menginduksi
sintesis imunoglobulin IgE dan IgG4 oleh sel polimorfonuklear, tonsil atau sel limpa
dari manusia sehat dan pasien alergi, dihalangi oleh interferon gama dan interferon
alfa, berarti limfokin ini beraksi sebagai antagonis IL-4.
Interferon melalui kemampuan biologiknya, dapat digunakan sebagai obat
pada berbagai penyakit. Interferon alfa semakin sering dipakai dalam pengobatan
berbagai infeksi virus, seperti hepatitis B, C dan delta. Efek toksik preparat interferon
diantaranya demam, rasa dingin, nyeri sendi, nyeri otot, nyeri kepala yang berat,
somnolen dan muntah. Demam dapat muncul pada separuh pasien yang mendapat
interferon, dan dapat mencapai 40C. Efek samping ini dapat diatasi dengan
pemberian parasetamol dan prednisolon. Efek samping berat diantaranya gagal hati,
gagal jantung, neuropati dan pansitopenia (Bellig, 2005).
5.2.5 Interleukin-2
Interleukin-2 merupakan limfokin penting kedua (setelah interferon) yang
dilepas oleh limfosit-T yang terakivasi sebagai respons stimulasi IL-1. Interleukin-2
mempunyai efek penting pada pertumbuhan dan fungsi sel-T, Natural killer cell (sel
NK) dan sel-B. Interleukin-2 memperlihatkan efek sitotoksik antitumor (terhadap
melanoma ginjal, usus besar dan paru) sebagai hasil aktivasi spesifik dari natural
killer cell (lymphokine-activated killer cell atau LAK), yang memiliki aktivitas
sototoksik terhadap proliferasi sel tumor. Uji klinis dengan IL-2 sedang dilakukan
saat ini pada tumor tertentu pada anak. Efek samping IL-2 di antaranya adalah
lemah badan, demam, anoreksia dan nyeri otot. Gejala ini dapat dikontrol dengan
parasetamol. Interleukin-2 menstimulasi pelepasan sitokin lain, seperti IL-1, TNF dan

INF alfa, yang akan menginduksi aktivitas sel endotel, mendahului bocornya
pembuluh darah, sehingga dapat menyebabkan oedem (Peterson, 2002).
5.2.6 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF)
Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) adalah limfokin
lain yang diproduksi terutama oleh limfosit, meskipun makrofag dan sel mast juga
mempunyai kemampuan untuk memproduksinya. Fungsi utama GM-CSF adalah
menstimulasi sel progenitor hemopoetik untuk berproliferasi dan berdeferensiasi
menjadi granulosit dan makrofag serta mengatur kematangan fungsinya.
Penggunaan dalam pengobatan diantaranya digunakan untuk pengobatan
mielodisplasia, anemia aplastik dan efek mielotoksik pada pengobatan keganasan
serta transplantasi. Pemberian GM-CSF dapat disertai dengan terjadinya demam,
yang dapat dihambat dengan pemberian obat anti inflamasi non steroid (Non Steriod
Anti Inflamation Drug = NSAID) seperti ibuprofen (Bellig, 2005).

DAFTAR PUSTAKA
Bellig L.L. 2005. Fever. Viewed at http://www.eMedicine.com.Inc/fever/topic359.htm
Brahmer J., Sande A.M. 2001. Fever of Unknown Origin. In : Walter R.W., Merle S.A.
Current Diagnosis & Treatment in Infectious Disease. 7th edition. San Francisco.
Lange Medical Book Mc Graw Hill. 240-246.
Dinarello, C.A., and Gelfand, J.A., 2005. Fever and Hyperthermia. In: Kasper, D.L.,
et. al., ed. Harrisons Principles of Internal Medicine. 16th ed. Singapore: The
McGraw-Hill Company, p: 104-108.
Davis, C.P., 2011. Fever in Adults. University of Texas Health Science Center at San
Antonio. Available from http://www.emedicinehealth.com
Graneto, J.W., 2010. Pediatric Fever. Chicago College of Osteopathic Medicine of
Midwestern University. Available from: http://emedicine.medscape.com
Jawetz E. 2003. Toxin Production. In : Warren L., Ernest J. Medical Microbiology &
Immunology. 7th edition. San Francisco. Lange Medical Book Mc Graw Hill. 35-44.
Kaneshiro, N.K., and Zieve, D. 2010. Fever. University of Washington. Available
from: http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/
Nelwan, R.H., 2009. Demam: Tipe dan Pendekatan. Dalam: Sudoyo, A.W.,
Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M., dan Setiati, S., ed. Buku Ajar Ilmu Penyakit
Dalam. Jilid III. Edisi 5. Jakarta: Interna Publishing.
Peterson J.C. 2002. Interleukin-1. Available from http:/www.rndsystem.com/imag