BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2. 1 Definisi
2. 1. 1 Definisi NSAID
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) dapat diartikan secara harfiah sebagai
golongan obat-obatan anti inflamasi yang tidak termasuk golongan steroid. Obat-obat
jenis ini memiliki beragam jenis sediaan dan formulasi kimia dan secara khusus
memiliki suatu kesamaan satu sama lain yaitu efek samping dan efek terapinya
berhubungan dengan mekanisme kerja sediaan ini pada enzim cyclooxygenase
(COX). NSAID telah secara luas digunakan pada dunia medis lewat kemampuannya
secara efektif mengurangi nyeri dengan intensitas ringan sampai sedang. NSAID
memiliki efek analgesik pada nyeri yang berasal dari integument bukan yang berasal
dari viscera, seperti sakit kepala,myalgia dan abralgia.1 Penggunaan nsaid sebagai
analgesik bersifat simptomatik sehingga jika simptom sudah hilang, pemberiannya
harus dihentikan.4

2.1.2 Definisi Enzim Cyclooxygenase

Enzim cyclooxygenase (COX), yang pada awalnya dikenal sebagai prostaglandin H
synthase (PGHS), adalah enzim utama yang berperan dalam oksidasi dari asam
arakidonik (AA) menjadi prostaglandin G2 (PGG2) and prostaglandin H2 (PGH2).
Isoform dari enzim COX adalah enzim-enzim ber-heme yang memiliki karakterkarakter spesifik dan peran dalam berbagai proses fisiologis dalam tubuh manusia.2
Secara umum terdapat tiga jenis isoform dari enzim COX, yaitu:
COX-1
o Dianggap sebagai suatu enzim konstitutif (permanent enzyme) dengan
prostaglandin yang diproduksi memiliki kegunaan-kegunaan sangat
3

penting dalam menjaga fungsi homeostasis tubuh. COX-1 secara

berkelanjutan diekspresikan dalam kadar yang tinggi dan teregulasi
pada sel-sel dan jaringan seperti endothelium, monosit, platelet, tubulus
kolektif ginjal dan vesika seminalis.2 Lewat suatu stimulus fisiologis,
COX-1 berperan penting di lambung untuk mengurangi sekresi asam
lambung, menjaga aliran darah ginjal, serta mengefektifkan proses
agregasi platelet.4 Struktur primer COX-1 terdiri dari 602 asam amino.2
COX-2
o COX-2 merupakan enzim indusibel yang umumnya tidak terpantau di
kebanyakan jaringan, tapi akan meningkat pada keadaan inflamasi atau
patologik.1 COX-2 memproduksi jenis khusus prostaglandin yang
efeknya berujung pada suatu respon inflamasi, seperti misalnya
bengkak, kemerahan, dan

nyeri.4

Enzim COX-2 dirangsang oleh

mediator-mediator inflamasi seperti liposakarida (LPS), interleukin-1

(IL-1), dan tumor nekrosis faktor alfa (TNF-). Studi terbaru
mengindikasikan bahwa ekspresi berkelanjutan COX-2 ini turut
memiliki peran spesifik dalam reproduksi, fisiologi ginjal, resorpsi
tulang, dan neurotransmisi. Struktur primer COX-2 terdiri dari 604
asam amino.2
COX-3
o Enzim ini umumnya terdapat pada sistem saraf pusat dan umumnya
diinhibisi oleh parasetamol (acetaminophen). 4

2.1.3 Definisi Prostaglandin

Prostaglandin (PG) adalah produk akhir dari metabolism asam lemak yang diproduksi
pada jalur fisiologi enzim COX. PG telah lama diketahui sebagai mediator fisiologi
dan patologi penting dalam berbagai kondisi. Kondisi-kondisi yang di dalamnya
terdapat peran PG antara lain inflamasi, nyeri, pireksia, kanker, glaukoma, disfungsi
seksual pria, osteoporosis, penyakit kardiovaskular, proses bersalin, dan asma.2 Secara
4

in vitro terbukti bahwa prostaglandin E2 (PGE2) dan prostasiklin (PGI2) dalam

jumlah nanogram, menimbulkan eritema, vasodilatasi dan peningkatan aliran darah
lokal.8

2. 2 Mekanisme Kerja NSAID

Ketika terjadi suatu kerusakan sel ataupun juga suatu infeksi yang dapat berujung
pada kerusakan sel, suatu proses inflamasi khusus akan terjadi. Proses ini diinisiasi
oleh tubuh manusia sebagai bentuk perlindungan, koreksi, dan penanganan terhadap
kerusakan-kerusakan yang terjadi. Salah satu mekanisme awal yang terjadi adalah
pelepasan mediator inlfamasi oleh leukosit seperti misalnya sitokin dan eicosanoid.5
Eicosanoid adalah suatu metabolit dari asam arakidonik dan disintesis secara perifer
saat terjadi inflamasi. Efek yang ditimbulkan dari eicosanoid adalah peningkatan
proses inflamasi yang terlihat sebagai tanda kemerahan, bengkak, nyeri, dan bahkan
demam. Nyeri timbul akibat adanya aktivasi serabut saraf sensoris yang berujung
pada sensasi nyeri. Beberapa proses inflamasi dan infeksi juga akan diikuti oleh
timbulnya demam (pireksia) yang terjadi akibat adanya peningkatan sintesis
prostaglandin di thalamus sebagai pusat termoregulator di sistem saraf pusat.5
Eicosanoid memiliki berbagai subfamilia seperti misalnya thromboxane,
prostaglandin, dan leukotriene. Sub kelas penting dari eicosanoid adalah prostanoid
yang di dalamnya termasuk berbagai jenis prostaglandin dan thromboxane.
Prostanoid dibentuk oleh enzim cyclooxygenase (COX) melalui proses oksigenasi
asam lemak. Salah satu jenis utama thromboxane, yaitu thromboxane A2 (TxA2)
umumnya terdapat di platelet dan berguna dalam mengefektifkan agregasi platelet
yang penting dalam mengendalikan luka dan menghentikan perdarahan lewat
pembekuan darah. Prostaglandin penting tidak hanya dalam proses inflamasi tapi
juga dalam mempertahankan homeostasis tubuh sehingga penting untuk diingat
bahwa penghambatan sintesis prostaglandin dalam beberapa hal tidaklah baik.

Terdapat berbagai jenis prostaglandin dengan mekanisme aksi berbeda-beda seperti

misalnya PGI2 (prostacyclin), PGE2, PGD2, dan PGF2 alpha.4
Selama terjadinya proses inflamasi, COX-1 mRNA dan aktivitas protein-protein tidak
mengalami perubahan sedangakan pada COX-2 terjadi peningkatan kadar yang
mengakibatkan meningkatnya pula produksi prostaglandin proinflamasi. Obat-obatan
NSAID tidak mempengaruhi proses kerusakan jaringan pada suatu penyakit namun
hanya mencegah gejala-gejala yang timbul akibat peningkatan produksi prostaglandin
ini.2
NSAID menghambat enzim cyclooxygenase (COX) sehingga konversi asam
arakidonat menjadi prostaglandin terganggu. Setiap obat menghambat
cyclooxysigenase dengan cara yang berbeda. NSAID yang bekerja sebagai penyekat
COX akan berikatan pada bagian aktif enzim, pada COX-1 dan atau COX -2,
sehingga enzim ini menjadi tidak berfungsi dan tidak mampu merubah asam
arakidonat menjadi mediator inflamasi prostaglandin (Gambar 1).1

"
Gambar 1. Skema pembentukan mediator inflamasi dan hubungannya dengan
mekanisme kerja NSAID.5
6

Selain memiliki efek anti-inflamasi, NSAID juga menjadi pilihan utama obat antinyeri dalam praktek medis sehari-hari. Efek anti-nyeri atau juga disebut analgesik
pada NSAID hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang,
misalnya sakit kepala, mialgia, artralgia, dismenorea dan juga efektif terhadap nyeri
yang berkaitan dengan inflamasi atau kerusakan jaringan. Efek analgesiknya jauh
lebih lemah daripada efek analgesik opioat, tetapi NSAID tidak menimbulkan
ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang merugikan. Saat terjadi
inflamasi, nyeri dapat timbul akibat adanya peningkatan sensitisasi perifer sehingga
mengakibatkan respon nosiseptor terhadap stimulus yang seharusnya tidaklah nyeri.
Secara khusus, inflamasi juga dapat menurunkan ambang batas nyeri dari noiseptor
polimodal. Untuk menimbulkan efek analgesik, NSAID bekerja pada hipotalamus,
menghambat pembentukan prostaglandin ditempat terjadinya radang, dan mencegah
sensitisasi reseptor rasa sakit terhadap rangsang mekanik atau kimiawi.4,5
Pengaturan suhu tubuh memerlukan keseimbangan yang akurat antara pembentukan
dan hilangnya panas. Alat pengatur suhu tubuh berada di hipotalamus. Pada keadaan
demam keseimbangan ini terganggu namun dikembalikan ke normal oleh obat
NSAID. Peningkatan suhu tubuh pada keadaan patologik diawali pelepasan suatu zat
pirogen endogen atau sitokin misalnya IL1 yang memicu pelepasan PG yang
berlebihan di daerah preoptik hipotalamus kemudian PGE2 yang kemudian
menimbulkan demam. Obat NSAID menekan efek zat pirogen endogen dengan
menghambat sintesis PG.10
Penurunan suhu badan berhubungan dengan peningkatan pengeluaran panas karena
pelebaran pembuluh darah superfisial.7 Antipiresis mungkin disertai dengan
pembentukan banyak keringat. Demam yang menyertai infeksi dianggap timbul
akibat dua mekanisme kerja, yaitu pembentukan prostaglandin di dalam susunan
syaraf pusat sebagai respon terhadap bakteri pirogen dan adanya efek interleukin-1
pada hipotalamus. Aspirin dan NSAID lainnya menghambat baik pirogen yang
diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon susunan syaraf pusat
terhadap interleukin-1 sehingga dapat mengatur kembali thermostat di hipotalamus
7

dan memudahkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi.10 Bagan mengenai

mekanisme kerja NSAID sebagai antipiretik pada keadaan demam dapat dilihat pada
Gambar 2.

"
Gambar 2. Mekanisme kerja NSAID sebagai antipiretik pada demam patologis.10

Sebagai antipiretik, NSAID akan menurunkan suhu badan hanya saat demam. Obat
ini tidak mempengaruhi suhu tubuh jika suhu tubuh naik oleh faktor seperti olahraga
atau meningkatnya suhu lingkugan. Walaupun kebanyakan obat NSAID
memperlihatkan efek antipiretik in vitro, tidak semuanya berguna sebagai antipiretik
karena bersifat toksik bila digunakan secara rutin atau terlalu lama. Ini berkaitan
dengan hipotesis bahwa COX yang ada di sentral otak terutama COX-3 dimana hanya
dapat dihambat oleh parasetamol dan beberapa obat NSAID lainya. 4

2. 3 Klasifikasi NSAID
NSAID pada awalnya dikelompokkan berdasarkan struktur kimianya. Klasifikasi
yang kini umum digunakan adalah pengelompokkan berdasarkan selektifitas
hambatannya pada penemuan dua bentuk enzim cyclooxygenase-1 (COX-1) dan
cycloocygenase-2 (COX-2) sebagai berikut: 1,4
A.

Non-selektif COX inhibitor (NSAID tradisional)

Salisilat: aspirin

Derivat asam propionat: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, flurbiprofen

Derivat asam anthranilic: asam mefenamat

Derivat asam aryl-acetic: diklofenak, akeklofenak

Derivat oxicam: piroxicam, tenoxicam

Derivat pyrrolo-pyrrole: ketorolak

Derivat indole: indometasin

Derivat pyrazolone: phenylbutazone, oxyphenbutazone

B.

Preferensial COX-2 inhibitor: nimesulide, meloxicam, nabumetone

C.

Selektif COX -2 inhibitor: celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, lumiracoxib,

parecoxib, valdecoxib

D.

Analgesik-antipiretik dengan efek anti-inflamasi rendah

Derivat paraaminophenol: parasetamol (acetaminophen)

Derivat pyrazolone: metamizol (dipyrone), propiphenazone

Derivat benzoxazocine: nefopam

Sedangkan menurut waktu paruhnya, NSAID dibedakan menjadi: 4

a. NSAID dengan waktu paruh pendek (3-5 jam): aspirin, asam flufenamat, asam
meklofenamat, asam mefenamat, asam niflumat, asam tiaprofenamat,
diklofenak, indometasin, karprofen, ibuprofen, dan ketoprofen.
b. NSAID dengan waktu paruh sedang (5-9 jam): fenbufen dan piroprofen.
c. NSAID dengan waktu paruh tengah (kira-kira 12 jam), yaitu diflunisal dan
naproksen.
d. NSAID dengan waktu paruh panjang (24-45 jam): piroksikam dan tenoksikam.
e. NSAID dengan waktu paruh sangat panjang (lebih dari 60 jam): fenilbutazon
dan oksifenbutazon
2. 4 Efek Samping NSAID
2.4.1 Efek Samping NSAID pada Gastrointestinal
Dalam penggunaan NSAID, keluhan yang paling sering muncul akibat penggunaan
obat adalah reaksi yang mempengaruhi saluran pencernaan, khususnya dyspepsia dan
perdarahan saluran pencernaan bagian atas. Gangguan saluran cerna akibat
penggunaan NSAID menunjukan rentang tingkat keparahan yang bervariasi, dari
mulai kerusakan mukosa yang bersifat asimptomatik, keluhan-keluhan seperti nyeri
abdomen, heartburn dan dispepsia, sampai komplikasi saluran cerna yang bersifat
serius seperti pembentukan ulkus atau perdarahan saluran cerna yang memerlukan
perawatan di rumah sakit.9 Estimasi kejadian komplikasi saluran cerna yang
disebabkan oleh penggunaan NSAID sangat bervariasi. Secara umum, paling tidak
10-20% pasien yang menggunakan NSAID akan mengalami dispepsia. Pada pasien
artritis rheumatoid yang mendapatkan terapi NSAID dalam kurun waktu 6 bulan,
sekitar 5-15% pasien akan menghentikan penggunaan NSAID karena keluhan
dispepsia. Angka kematian pada pasien yang dirawat dirumah sakit karena mengalami
perdarahan saluran cerna akibat penggunaan NSAID berkisar antara 5- 10%.3
Pada manusia, COX-1 secara berkelanjutan diekspresikan di sepanjang saluran
gastrointestinal. Prostaglandin seperti misalnya PGE2 dan PG12, diproduksi oleh
10

COX-1, diketahui memiliki efek sitoprotektif pada mukosa gastrointestinal dengan

cara mengurangi sekresi asam lambung oleh sel parietal pada lambung, meningkatkan
aliran darah mukosa, dan menstimulasi pengeluaran mukus. NSAID tradisional
memiliki mekanisme kerja yang menginhibisi COX, dalam hal ini efek samping pada
gastrointestinal dikarenakan adanya inhibisi PG yang bersifat gastroprotektif yang
dihasilkan oleh jalur fisiologi COX-1.1
Hal yang cukup membantu dalam pemberian NSAID adalah adanya sediaan
penghambat selektif COX-2 yang dikembangkan dan digunakan untuk mengurangi
toksisitas pada saluran cerna.1 Selektif COX-2 inhibitor berkembang menjadi suatu
agen anti-inflamasi yang efektif namun memiliki efek samping gastrointestinal yang
lebih rendah berkat kemampuannya secara selektif menginhibisi COX-2 tanpa
berdampak pada COX-1.2 Celecoxib dan refecoxib yang secara spesifik menghambat
COX- 2 menunjukkan efek samping yang minimal pada saluran cerna dibandingkan
diklofenak, naproxen dan ibufrofen. Akan tetapi efek ini bermakna hanya pada
penggunaan jangka pendek selama kurang dari enam bulan.12
Dengan demikian, penggunaan NSAID pada pasien dengan riwayat penyakit ataupun
kondisi gastrointestinal tertentu, seperti misalnya pasien dengan riwayat gastritis atau
ulkus peptikum, perlu dihindari.1 Perlu diperhatikan pula bahwa pemilihan jenis obat
juga turut berpengaruh terhadap frekuensi dan intensitas gangguan saluran cerna yang
ditimbulkan. Ibuprofen merupakan obat NSAID dengan risiko gangguan saluran
cerna yang paling rendah. Diklofenak, naproksen, dan indometasin memiliki risiko
gangguan saluran cerna yang sama namun lebih tinggi dari ibuprofen. Ketoprofen dan
piroksikam memiliki risiko paling tinggi menyebabkan gangguan saluran cerna.3 Pada
penggunaan jangka panjang panjang diklofenak masih lebih aman dibanding
celecoxib.1

2.4.2 Efek Samping NSAID pada Fungsi Ginjal

Penggunaan NSAID yang terus menerus juga akan berpampak pada fungsi fisiologis
ginjal. Hal ini berhubungan dengan adanya efek penurunan aliran darah pada ginjal

11

oleh penggunaan NSAID jangka panjang. PG12 dan PGE2 secara fisiologis akan
memicu vasodilatasi sehingga meningkatkan aliran darah ginjal serta menjaga laju
filtrasi glomerular ginjal. Inhibisi prostaglandin oleh NSAID akan memicu
vasokonstriksi ginjal, menurunkan aliran darah ginjal, sehingga akhirnya akan
mengganggu fungsi ginjal itu sendiri.11
Beberapa jenis prostaglandin (PG) memiliki fungsi dalam mengatur tonus vascular
dan mempertahankan aliran darah normal, dengan kata lain juga berperan dalam
menjaga fungsi fisiologis ginjal. Penelitian pada hewan dengan penyakit ginjal, pasien
penyakit jantung kongestif, sirosis hepar, serta insufisiensi ginjal menunjukkan bahwa
PGE2 secara khusus bertanggung jawab dalam memepertahankan fungsi normal
ginjal. Pada manusia, COX-1 secara berkelanjutan diproduksi di vaskulatur ginjal,
duktus kolektif, dan lengkung Henle; sedangkan COX-2 diekspresikan secara
berkelanjutan di macula densa, sel epitel yang melapisi lengkung Henle bagian
asenden dan sel intersisial medula dari papil ginjal. Enzim COX-2 memiliki peran
dalam perkembangan ginjal normal dan dibuktikan pada kasus di mana defisiensi
COX-2 pada tikus percobaan akan berujung pada nefropati berat.8
Penggunaan NSAID juga dilaporkan akan memicu retensi natrium sehingga pada
akhirnya akan meningkatkan tekanan darah. Penelitian-penelitian menyatakan bahwa
retensi sodium akibat NSAID pada individu sehat ataupun tua berkaitan dengan
adanya inhibisi COX-2, sedangkan penurunan laju filtrasi ginjal diasosiasikan dengan
adanya inhibisi terhadap COX-1. Studi terbaru mengindikasikan bahwa dibandingkan
dengan selektif COX-2 inhibitor lainnya, penggunaan refecoxib diasosikan dengan
meningkatnya resiko penyakit ginjal dan aritmia.2

2.4.3 Efek Samping NSAID pada Kardiovaskular

Dalam beberapa decade terakhir, berbagai penelitian melaporkan adanya peningkatan
insiden infark miokardial dan penyakit trombotik lainnya selama suatu pengobatan
menggunakan selektif COX-2 inhibitor maupun NSAID non-selektif.10 Dari segi
kajian farmakologi molekuler diketahui bahwa COX-2 sangat dibutuhkan dalam

12

menjaga kesehatan jantung. Pada penelitian Shinmura dkk disimpulkan bahwa COX
-2 adalah cardioprotective protein, sehingga jika aktifitas COX-2 dihambat akan
berakibat semakin meningkatnya kejadian kardiovaskuler. Selain itu hambatan
terhadap aktivitas COX akan menurunkan produksi vasodilator prostaglandin
sehingga tidak ada mediator yang mampu mengatasi efek vasokonstriktor
katekolamin, dimana akibatnya akan meningkatkan tekanan darah penderita.1
Studi-studi lebih lanjut secara konklusif menunjukkan bahwa COX-2 inhibitor
terbukti mengganggu keseimbangan alami antara protrombotik thromboxane A2
(TxA2) and antitrombotik prostacyclin (PGI2) yang berpotensi meningkatkan
kemungkinan timbulnya suatu permasalahan kardiovaskular trombotik. Pada bulan
April tahun 2005, badan Food and Drug Association (FDA) Amerika Serikat secara
tegas menyimpulkan bahwa obat-obatan golongan coxib meningkatkan resiko
timbulnya masalah kardiovaskular. Dasar dari pernyataan ini adalah bahwa PG12
adalah suatu vasodilator dan inhibitor agregasi platelet yang poten yang diproduksi
oleh COX-2 di tempat-tempat terjadinya suatu inflamasi. Dengan demikian,
penggunaan COX-2 inhibitor, yang berujung pada inhibisi pembentukan PG12, akan
meningkatkan resiko timbulnya penyakit kardiovaskular seperti misalnya infark
miokardial. Walau demikian, celecoxib tetap diperbolehkan untuk dipasarkan secara
medis, namun disertai dengan peringatan kategori hitam (black box warning) yang
mengindikasikan adanya resiko terjadinya permasalahan kardiovaskular. Lebih lanjut,
FDA juga bahkan menyarankan kepada para produsen NSAID lain pada umumnya
untuk menyertakan label peringatan bahwa permasalahan kardiovaskular mungkin
menjadi suatu efek samping umum yang dapat terjadi pada jenis obat apapun dalam
golongan NSAID.2 Berkaitan dengan efeknya pada kardiovaskular ini, penggunaan
NSAID pada pasien dengan kondisi hemofili dan yang dalam pengobatan dengan anti
koagulan perlu dihindari. Selain itu penggunaan pada pasien dengan kondisi overload
cairan ataupun gagal jantung perlu dihindari, mengingat adanya efek retensi natrium
dan air serta adanya kemungkinan menimbulkan edema pada penggunaan NSAID.1
Sebuah studi menyatakan bahwa penggunaan NSAID selama 15-30 hari akan
meningkatkan resiko terjadinya atrial fibrilasi bila dibandingkan dengan individu
yang tidak mengkonsumsi NSAID. Diperkirakan hal ini berhubungan dengan
13

menkanisme kerja NSAID yang menginhibisi enzim cyclooxigenase yang

diekspresikan di ginjal. Inhibisi enzim ini pada akhirnya dapat menyebabkan
peningkatan tekanan darah akibat retensi cairan, peningkatan resistensi pembuluh
darah perifer, serta melemahkan efek kerja obat-obatan diuretic dan antihipertensif.8

2.5 Contoh NSAID

2.5.1 Parasetamol
Farmakodinamik Parasetamol
Parasetamol merupakan NSAID golongan acetaminophen dan merupakan NSAID
yang tidak mempunyai efek anti-inflamasi. Parasetamol sifatnya hepatotoksik
sehinggai sebaiknya dikombinasikan dengan glutlhation untuk efek antioksidan. Efek
hepatotoksik akan timbul setelah penggunaan jangka panjang disebabkan karena
parasetamol membentuk reaktif yang dapat merusak sel hepar. Sebagai antidote
keracunan parasetamol bisa diberikan n-acetylcystein dan metionine. Perlu
diperhatikan pula adanya kemungkinan timbulnya reaksi alergi yang cukup sering
terjadi bahakan hingga menimbulkan sindrom Steven Johnson.13
Parasetamol dalam mekanisme kerjanya tidak mengganggu fungsi platelet dan tidak
mempengaruhi tingkat asam urat dalam plasma dan ekskresi. Dengan demikian,
parasetamol dapat menjadi obat pilihan pengganti atas efek analgesik dan antipiretik
aspirin dan NSAID lainnya jika obat-obat tersebut merupakan kontraindikasi pada
pasien. Parasetamol juga merupakan pilihan utama agen atipiretik pada pasien pediatri
untuk mengurangi resiko timbulnya sindrom Reye.14
Farmakinetik Parasetamol
Dosis parasetamol untuk dewasa adalah 3-4 gram per hari dibagi dibagi dalam 3-4
dosis. Dosis parasetamol untuk untuk pasien pediatri adalah 60mg/kgBB/hari dibagi
dalam 3-4 dosis. Formulasi dosis parasetamol lebih lanjut dapat dilihat pada Tabel 1.
Dosis maksimum parasetamol untuk dewasa adalah 4g/hari dan 80mg/kgBB/hari
untuk pediatri.17

14

Metabolisme parasetamol membutuhkan enzim liver, terutama melalui proses

konjugasi glucuronidation. Parasetamol dimetabolisme oleh enzim cytochrome P450
dan kemudian akan menghasilkan metabolit toksik N-acetyl-p-benzoquinoneimine
(NABQI) yang nantinya akan dieliminasi lewat konjugasi glutathione (GSH).
Konjugasi ini akan merubah NABQI menjadi asam konjugat mercapturic yang
kemudian dapat diekskresikan lewat ginjal. Namun, ketika parasetamol dikonsumsi
secara oral dalam jumlah besar, terutama pada pasien alkoholik, akan terjadi
penumpukan metabolit toksik NABQI. Penumpukan ini akan menguras ketersediaan
gluthatione sehingga metabolit akhirnya dapat berinteraksi dengan protein di ginjal
dan hepar yang akan memicu kematian sel hepar. Dengan demikian, dapat dikatakan
bahwa nekrosis liver adalah satu dampak dari overdosis parasetamol. Sekitar 10 gram
(20 tablet) parasetamol atau 150 mg/kgBB yang diminum bersamaan memiliki
dampak mematikan, contohnya pada kasus-kasus percobaan bunuh diri.14

"
Tabel 1. Formulasi dosis parasetamol.17

15

!
Gambar 3. Contoh obat-obatan mengandung parasetamol yang dijual bebas.

2.5.2 Asam Mefenamat

Farmakodinamik Asam Mefenamat
Asam mefenamat dikenal sebagai anti inflamasi, analgetik, dan antipiretik aktif pada
studi hewan. Mekanisme kerja asam mefenamat, sama seperti obat NSAID lainnya
yaitu secara umum berkaitan dengan penghambatan sintesis prostaglandin. Asam
mefenamat berinteraksi dengan obat-obat anti koagulan oral seperti warfarin, asetosal
(aspirin), diuretik, methotrexate dan insulin. Pemberian obat-obat tersebut bersamaan
dengan asam mefenamat harus dihindari. 12
Farmakokinetik Asam Mefenamat
Dosis asam mefenamat yang direkomendasikan untuk penanganan nyeri akut pada
orang dewasa dan anak-anak berusia di atas 14 tahun adalah 500mg sebagai dosis
16

awal dilanjutkan 250mg per 6 jam jika diperlukan, dengan penggunaan tidak melebihi
1 minggu. Untuk mengurangi efek samping gastrointestinal yang tidak diinginkan,
pemberian oral sebaiknya bersamaan dengan makanan.18 Asam mefenamat sangat
cepat diabsorpsi setelah administrasi oral. Dalam dua kali 500 mg dosis oral yang
diteliti, menunjukkan luas daerah absorpsi sebesar 30,5 mcg/hr/mL. Berdasarkan 1 gr
dosis oral tunggal, dapat dicapai level puncak plasma mulai dari 10 sampai 20 mcg/
mL3. Level puncak plasma dimulai dari 2 sampai 4 jam dam eliminasi waktu paruh
kira-kira 2 jam. 11

"
Gambar 4. Contoh obat mengandung asam mefenamat yang dijual bebas.

2.5.3 Ibuprofen
Farmakodinamik Ibuprofen
Ibuprofen hanya efektif terhadap nyeri dengan intensitas rendah sampai sedang, dan
efektif terhadap nyeri yang berkaitan dengan inflamasi atau kerusakan jaringan. Efek
analgesiknya jauh lebih lemah daripada efek analgesik opioat, tetapi tidak
menimbulkan ketagihan dan tidak menimbulkan efek samping sentral yang
merugikan. Ibuprofen merupakan NSAID yang efek sampingnya paling ringan
dibandingkan semua NSAID yang lain. Efek samping terhadap gastrointestinal juga
dilaporkan sebagai yang paling rendah dikarenakan waktu paruh ibuprofen yang
17

rendah. Untuk menghasilkan efek analgesik, ibuprofen bekerja pada hipotalamus,

menghambat pembentukan prostaglandin ditempat terjadinya radang, dan mencegah
sensitisasi reseptor rasa sakit terhadap rangsang mekanik atau kimiawi. 12
Ibuprofen akan menurunkan suhu badan hanya dalam keadaan demam. Demam yang
menyertai infeksi dianggap timbul akibat dua mekanisme kerja, yaitu pembentukan
prostaglandin di dalam susunan syaraf pusat sebagai respon terhadap bakteri pirogen
dan adanya efek interleukin-1 pada hipotalamus. Ibuprofen menghambat baik pirogen
yang diinduksi oleh pembentukan prostaglandin maupun respon susunan syaraf pusat
terhadap interleukin-1 sehingga dapat mengatur kembali thermostat di hipotalamus
dan memudahkan pelepasan panas dengan jalan vasodilatasi. 12
Ibuprofen dapat dimanfaatkan pada pengobatan muskuloskeletal seperti artritis
rheumatoid, osteoartritis, dan spondilitis ankilosa. Namun, ibuprofen hanya
meringankan gejala nyeri dan inflamasi yang berkaitan dengan penyakitnya secara
simtomatik, tidak menghentikan, memperbaiki, atau mencegah kerusakan jaringan
pada kelainan musculoskeletal.11,12
Farmakokinetik Ibuprofen
Sebagai anti-inflamasi, efek inflamasi dari ibuprofen dicapai apabila penggunaan
pada dosis 1200-2400 mg/hari. Absorbsi ibuprofen cepat melalui lambung dan kadar
maksimum dalam plasma dicapai setelah 1-2 jam. Waktu paruh dalam plasma sekitar
2 jam. Hampir sebagian besar (90%) ibuprofen terikat pada protein plasma. Onset
kerja ibuprofen dirasakan setelah sekitar 30 menit. Durasi ibuprofen berkisar antara
6-8 jam. Absorpsi ibuprofen jika diberikan secara oral mencapai 85%. Metabolit
utamanya merupakan hasil hidroksilasi dan karboksilasi yang dimetabolisme di hepar.
Ekskresi ibuprofen berlangsung cepat dan lengkap. Kira-kira 90% dari dosis yang
diabsorpsi akan diekskresi melalui urin sebagai metabolit atau konjugata (1% sebagai
obat bebas), beberapa juga diekskresi melalui feses. Ibuprofen akan masuk ke ruang
synovial dengan lambat. Konsentrasi ibuprofen akan terkumpul lebih tinggi di ruang
synovial dibandingkan pada plasma.13

18

Sediaan kombinasi yang tersedia yaitu berupa kombinasi ibuprofen dengan

parasetamol; ibuprofen dengan parasetamol dan kafein; dan ibuprofen dengan
Vitamin B6 B1 dan B12. Ibuprofen dosis rendah (200 mg dan 400 mg) banyak
tersedia. Ibuprofen memiliki durasi tergantung dosis yaitu sekitar 4-8 jam, yang lebih
lama dari yang disarankan dari waktu paruh.13 Sebagai analgetik dan antipiretik, dosis
ibuprofen untuk dewasa adalah 1200-1800 mg/hari dibagi dalam 3-4 dosis, sedangkan
untuk pediatri yang berusia lebih dari 3 bulan adalah 30 mg/kgBB/hari dibagi dalam 3
dosis. Untuk penanganan artritis rematoid (RA), dosis maksimum untuk dewasa yang
dianjurkan adalah hingga 3200mg/hari dan 40mg/kgBB/hari untuk pediatri.17
Formulasi dosis ibuprofen lebih lanjut dapat dilihat pada Tabel 2. Jumlah konsumsi
maksimum ibuprofen untuk orang dewasa adalah 800 miligram per dosis atau 3200
mg per hari (4 dosis maksimum).17 Dosis Ibuprofen 5-10 mg/kgBB dengan interval
pemberian 4-6 jam, mereduksi demam 15% lebih cepat dibandingkan parasetamol
dosis 10-15 mg/kgBB.13

"
Tabel 2. Formulasi dosis ibuprofen.17

19

"
Gambar 5. Contoh obat-obatan mengandung ibuprofen yang dijual bebas.

2.5.4 Natrium Diklofenak

Farmakodinamik Natrium Diklofenak
Natrium diklofenak bekerja dengan cara menghambat enzim cyclooxigenase sehingga
pembentukan prostaglandin terhambat. NSAID ini merupakan jenis yang dapat
terakumulasi di sinovial sehingga digunakan untuk terapi semua jenis arthritis. Obat
ini merupakan kontraindikasi pada pasien dengan hipertensi, gagal jantung, serta
penyakit ginjal karena pesien-pasien tersebut memerlukan suatu keadaan restriksi
natrium.11

20

Farmakokinetik Natrium Diklofenak

Dosis awal natrium diklofenak yang disarankan adalah 75-150 mg/hari. Untuk
pengobatan jangka panjang, dosis yang dianjurkan adalah 75-100 mg/hari. Dosis oral
ini dibagi dalam 2 atau 3 dosis per hari.19 Natrium diklofenak dapat diabsorbsi dengan
cepat dan lengkap dan jumlah yang diabsorbsi tidak berkurang jika diberikan bersama
dengan makanan. Kadar puncak obat dicapai dalam -1 jam. Ikatan proteinnya
berkisar 99,7% dengan waktu paruh 1-2 jam. Pemberian dosis berulang natrium
diklofenak tidak menyebabkan adanya akumulasi. Eliminasi dan ekresinya terutama
melalui urin. Selain dalam bentuk sediaan oral, natrium diklofenak juga tersedia
dalam bentuk injeksi, suposituria, plester tempel, dan krim.13,11

"

"
Gambar 6. Contoh obat-obatan mengandung natrium diklofenak yang dijual bebas.

2.5.5 Meloxicam
Farmakodinamik Meloxicam
Meloxicam digunakan untuk mengobati nyeri, pembengkakan dan rasa sakit yang
disebabkan oleh peradangan osteoarthritis dan rheumatoid arthritis. Mekanisme kerja
21

dari meloxicam adalah penghambatan enzim cyclooxigenase (COX). Efek samping

yang paling sering terjadi adalah induksi tukak lambung atau tukak peptik yang
kadang-kadang disertai anemia sekunder akibat perdarahan kronis saluran cerna.
Mekanisme terjadinya iritasi lambung ialah iritasi yang bersifat lokal yang
menimbulkan difusi kembali asam lambung ke mukosa dan menyebabkan kerusakan
jaringan.12
Farmakokinetik Meloxicam
Untuk penanganan osteoarthritis, dosis meloxicam yang dianjurkan adalah 7,5 mg/
hari dan bila diperlukan dapat ditingkatkan hingga 15 mg/hari. Untuk penanganan
rematoid artritis, dosis yang diajurkan adalah 15 mg/hari dan dapat diturunkan hingga
7,5 mg/hari bila telah didapat respon terapi yang diinginkan. Dosis maksimum pada
pasien dewasa adalah 0,25 mg/kgBB/hari.20 Distribusi meloxicam terikat pada protein
plasma manusia (terutama albumin) dalam rentang dosis terapeutik. Fraksi dalam
mengikat protein tidak tergantung pada konsentrasi obat, selama rentang konsentrasi
relevan secara klinis, tetapi menurun pada pasien dengan penyakit ginjal.
Biovaibilitas oralnya adalah 89% dengan konsentrasi maksimum didapat dalam 4-5
jam. Konsentrasi meloxicam dalam cairan sinovial setelah dosis tunggal oral, berkisar
antara 40% sampai 50% dari yang ada di dalam plasma. Fraksi bebas dalam cairan
sinovial adalah 2,5 kali lebih tinggi daripada di dalam plasma, karena kandungan
albumin yang rendah pada cairan sinovial dibandingkan dengan plasma. Meloxicam
dimetabolisme sampai empat metabolit biologis aktif dan diekskresikan dalam urin
dan tinja. Waktu paruh eliminasi meloxicam adalah sekitar 20 jam. Hal ini tercermin
dari klirens plasma total, yaitu 7-8 ml/menit.12
Meloxicam diserap dengan baik pada pemberian oral; dan penyerapan tidak berubah/
dipengaruhi oleh makanan. Namun demikian, meloksikam dapat mengiritasi mukosa
lambung sehingga lebih baik jika dikonsumsi bersama makanan untuk mengutangi
efek samping pada gastrointestinal.13

22

Gambar 7. Contoh obat mengandung meloxicam yang dijual di Indonesia.

23