Masa depan dari kontrasepsi: inovasi-inovasi pada agen-agen kontrasepsi:

agen-agen kontrasepsi kedepannya dan implikasi klinisnya

Metode kontrasepsi yang tersedia saat ini belum bisa mengurangi beban dari kehamilan yang
tidak disengaja. Perkembangan kedepannya memerlukan teknologi yang lebih canggih,
mengarah pada perkembangan yang baru dan sistem yang lebih efektif untuk kontrol kelahiran
yang bisa diterima oleh populasi general. Yang termasuk dalam hal ini berupa memperhatikan
penelitian yang sedang berlangsung, mendemonstrasikan metode-metode yang memiliki potensi
menjadi lebih efektif, diterima secara luas, mudah digunakan, dan lebih efektif dalam biaya,
dengan efek samping yang lebih sedikit daripa opsi yang tersedia saat ini.
Kata kunci: projeksi fertilitas, kontrasepsi pria, infeksi yang ditularkan secara seksual
Kebutuhan tetap untuk kontrasepsi
Dengan sebuah skenario yang diprediksi dari median total fertility rate (TFR) pada nilai
pengganti sekitar 2.1, populasi dunia akan meningkat dari 6,9 miliar sekarang ini menjadi sekitar
11 miliar orang pada pertengahan abad berikutnya sebelum menurun secara bertahap.
Berdasarkan perkiraan dari United Nations Population Council, bahkan jika tingkat fertlitas
semakin rendah dari 1,6 atau 1,4 tercapai (seperti pada beberapa negara), populasi diperkirakan
terus bertambah secara stabil sepanjang abad ini.
Terlepas dari skenario kesuburan, keluarga berencana terus menjadi penting di Amerika
Serikat, TFR menetap tepat di penggantian (2.12 di 2007), sedangkan di Kanada tingkat (1,6)
mirip dengan yang diamati di Eropa . Fakta bahwa sekitar setengah dari kehamilan yang tidak
diinginkan di Amerika Serikat terjadi di kalangan pengguna kontrasepsi dan hal ini menunjukkan
bahwa metode pilihan kontrasepsi sekarang ini tidak memenuhi kebutuhan semua pasangan.
Oleh karena itu, untuk meningkatkan utilitas kontrasepsi, terdapat kebutuhan mendesak untuk
mengembangkan metode yang tidak terlalu sulit untuk digunakan, memiliki lebih sedikit efek
samping ( nyata atau dirasakan ), dan lebih nyaman dan hemat biaya daripada metode yang
tersedia saat ini .
Inovasi-inovasi dalam kontrasepsi wanita
Teknologi kontrasepsi yang inovatif penelitian, dan pengembangan program saat ini sedang
berlangsung. Dalam ulasan ini, mereka akan disajikan dalam kategori. Banyak inovasi telah
dipelajari di Amerika Serikat melalui Contraceptive Clinical Trial Network (CCTN). CCTN,

dibentuk pada tahun 1996, terdiri dari pusat yang melakukan penelitian di teknologi kontrasepsi
dan metode dan penggunaan sumber dari Contraception and Reproductive Health Branch, dari
Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (NICHD )
dari National Institutes of Health (NIH ). Pusat CCTN telah melakukan uji klinis oral, injeksi,
implan, dan obat-obat kontrasepsi topical dan perangkat-perangkat.
Metode-metode pelindung
Salah satu manfaat dari metode pelindung adalah potensi perlindungan terhadap penularan
Human Immunodeficiency Virus (HIV) dan infeksi menular seksual (IMS) lainnya di samping
memberikan efek kontrasepsi. Kondom wanita baru yang lembut, tipis, dan mudah digunakan
karena dapat dimasukkan seperti tampon sedang dikembangkan oleh Program for Appropriate
Technology Health ( PATH ) dan saat ini sedang diuji dalam fase 3 uji klinis di CCTN. Produk
PATH lain adalah sebuah diafragma dengan satu ukuran yang cocok untuk semua wanita.
Pengaruh metode ini untuk mengurangi penularan IMS tidak diketahui dan memerlukan studi
tambahan.
Metode lain yang sedang dipelajari adalah gel vagina yang memiliki properti spermisida
dan mikrobisida. BufferGel (ReProtect Inc, Baltimore, MD) (suatu gel mikrobisidal/ viricidal
spermisida yang bersifat acid-buffering) dan C31G telah diselidiki oleh CCTN. Dalam penelitian
yang membandingkan penggunaan diafragma dengan baik BufferGel atau nonoxynol - 9 (N - 9).
Tingkat kehamilan 6 bulan per 100 perempuan adalah 10,1 % ( 95 % confidence interval [CI],
7,1-13,1 %) untuk BufferGel dan 12,3 ( 95 % CI, 7,7-16,9) untuk N - 9. Secara keseluruhan,
BufferGel dianggap aman dan diterima sebagai N - 9. Namun, BufferGel tidak mengubah risiko infeksi
HIV pada penelitian khasiat acak baru-baru ini di Afrika.
C31G adalah campuran spermisida dari 2 surfaktan , myristamine oksida dan
cetylbetaine. Tahap 1 studi C31G menunjukkan bahwa penggunaan berulang aman, dengan
iritasi vagina dan serviks yang lebih sedikit dibandingkan dengan N - 9. Sebuah studi acak fase 3
yang dilakukan oleh CCTN dibandingkan dengan C31G gel vagina 1 % dengan 4 % N - 9 gel.
Probabilitas kehamilan 12 bulan tidak berbeda secara statistik : 13,8 % ( 95 % CI, 7,6-20 %)
untuk C31G dan 19,8 % ( 95 % CI 10,9-28,7 %) untuk N-9. Namun, proporsi subyek yang
mengalami efek samping terkait pengobatan secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang
diobati dengan C31G (35% vs 41%, P 0, 02). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam
proporsi yang melaporkan ketidaknyamanan urogenital (C31G, 2, 5 % ; N - 9 , 3,4 % ).

Khususnya, penelitian secara acak yang berskala besar dari Nigeria mengevaluasi C31G
vs gel plasebo tidak menunjukkan penurunan risiko penularan HIV. Bahkan, titik estimasi dari
hazard ratio adalah 1, 7 (95 % CI, 0, 9 -3,5 ) mendukung plasebo, tetapi karena kejadian HIV
lebih rendah dari perkiraan, penelitian ini kurang mampu untuk mendeteksi efek. Mengingat
hasil yang mengecewakan sehubungan dengan perlindungan HIV, penelitian lebih lanjut dari gel
dual-protection dibutuhkan. Namun, spermisida baru cenderung menerima persetujuan karena uji
klinis menunjukkan bahwa N -9 yang dapat meningkatkan risiko penularan HIV karena
gangguan saluran epitel genital.
Tenofovir, inhibitor nucleotide reverse transcription banyak digunakan sebagai
pengobatan antivirus untuk orang yang terinfeksi HIV, telah diformulasikan ke dalam gel vagina
untuk digunakan sebelum hubungan seksual. Dalam, percobaan terkontrol plasebo double-blind
dari perempuan yang tidak terinfeksi HIV, yang aktif secara seksual, diperoleh bahwa gel
tenofovir mengurangi risiko penularan HIV. Meskipun tenofovir vaginal (kategori C untuk
digunakan dalam kehamilan) bisa mengisi kesenjangan pencegahan HIV yang penting, namun
sediaan ini tidak mencegah kehamilan. Karena gel tidak memiliki aktivitas spermisida, terdapat
kemungkinan untuk dikombinasikan dengan agen spermisida lain (seperti BufferGel) untuk
tujuan kontrasepsi.
Kontrasepsi hormonal oral
Perkembangan kontrasepsi oral 50 tahun yang lalu adalah prestasi revolusioner yang telah
mengubah hidup perempuan dan bidang keluarga berencana. Sejak diperkenalkannya pil,
sebagian besar penelitian telah dihadapkan dengan pengurangan dosis dan perubahan pada
komponen progestin. Progestin diklasifikasikan sebagai pregnanes, estranes, dan gonanes.
Derivatif 19 - nortestosteron, estranes dan gonanes, adalah progestin yang pertama kali
digunakan dalam kontrasepsi. Baru-baru ini derivatif spironolactone, drospirenone diperkenalkan
ke pasar kontrasepsi. Kombinasi kontrasepsi oral (COCs) yang mengandung drospirenone saat
ini adalah salah satu agen yang paling banyak diresepkan di Amerika Serikat.
Risiko pembuluh darah utama dengan penggunaan COC berhubungan dengan komponen
estrogen. Hal ini disebabkan dorongan estrogen menginduksi globulin prothrombotik dalam hati.
Selama bertahun-tahun, modifikasi yang paling aman adalah pengurangan dosis etinil estradiol.
Baru-baru ini, perbedaan metabolik antara etinil estradiol dan estradiol alam telah mendorong
minat penelitian terhadap pil yang mengandung estradiol.

Estradiol, setelah diserap dari saluran pencernaan, sebagian besar diisomerisasi menjadi
estriol dan estron (dan estron sulfat) dan beredar di tingkat serum yang lebih rendah. Meskipun
estradiol mengalami efek first-pass hepar, isomerisasi ini mengurangi dampak selama resirkulasi.
Data dari pengguna menopause menunjukkan bahwa estradiol transdermal dan vagina yang
diberikan tidak terkait dengan peningkatan produksi globulin hati dan karena itu memiliki risiko
lebih rendah untuk trombosis. Sebaliknya, etinil estradiol adalah induktor kuat dari globulin hati
jika diberikan secara oral atau transdermal.
Sebuah COC oral baru yang berisi estradiol valerat dan dienogest (Natazia; Bayer
Healthcare, Wayne, NJ) baru-baru ini disetujui oleh US Food and Drug Administration. Dalam
sebuah penelitian yang membandingkan estradiol valerat / COC dienogest dengan COC
monophasic yang mengandung etinil estradiol dan levonorgestrel, pil estradiol valerat / dienogest
memiliki profil pendarahan superior. Wanita yang menerima pil valerat estradiol / dienogest
melaporkan perdarahan secara signifikan lebih sedikit /hari-hari dengan bercak lebih sedikit
daripada mereka yang menerima COC yang mengandung etinil estradiol 20 mcg / levonorgestrel
100 mcg selama masa pertama (mean, 17,3 10,4 vs 21.5 8,6 hari, masing-masing; P< .0001)
dan masa kedua (13,4 9 vs 15,9 7,1, P< .0001) 90 hari periode-periode referensi. Pola
pendarahan yang terkait dengan estradiol valerat / COC dienogest juga telah dipelajari pada
wanita yang mengalami perdarahan menstruasi berat yang didefinisikan dengan baik (welldefined).
Dalam sebuah studi acak dengan kontrol plasebo dari 190 wanita tanpa patologi pelvis
mengevaluasi efektivitas estradiol valerat / dienogest untuk pengobatan perdarahan menstruasi
berat idiopatik atau berkepanjangan, perempuan yang menerima estradiol valerat / kombinasi
dienogest mengalami penurunan 67 % pada perdarahan yang terbukti dengan berhentinya
perdarahan setelah memulai pengobatan aktif.
Hasil ini sangat penting karena penelitian sebelumnya dari kontrasepsi oral yang telah
menggunakan metode obyektif yang mirip yaitu kuantifikasi kehilangan darah menstruasi untuk
mengevaluasi respon pengobatan pada wanita dengan perdarahan berat telah menunjukkan
penurunan rata-rata hanya 43 % dan 35 % pada penggunaan bulan ke 2 dan 12, secara masingmasing.
Produk lain yang mengandung estradiol dan nomegestrol asetat sedang dalam
pengembangan klinis. Berbeda dengan mayoritas progestin yang lebih tua, yang merupakan
turunan 19 - nortestosteron dan disintesis terutama untuk kegiatan antigonadotropic mereka,

nomegestrol asetat (NOMAC) merupakan turunan 19 - norprogesterone yang tidak memiliki

afinitas untuk reseptor steroid selain reseptor progesteron. NOMAC memberikan efek
antiestrogenik kuat di tingkat endometrium dan memiliki aktivitas antigonadotropic kuat, tanpa
sisa sifat androgenik atau glukokortikoid.
Sebuah tinjauan dari sifat farmakologis dan profil keamanan NOMAC menunjukkan
bahwa ia memiliki aplikasi untuk pengobatan beberapa gangguan ginekologi (gangguan
menstruasi, dismenore, sindrom pramenstruasi , penyakit rahim, dan perdarahan menstruasi
berat), dan dalam kombinasi dengan estrogen, juga merupakan kontrasepsi yang efektif . Pada
dosis 1,25 mg / d , NOMAC menghambat ovulasi , dan pada dosis 2,5 dan 5 mg / d , ovulasi dan
perkembangan folikel ditekan.
Sebuah studi 6 - siklus open-label, secara acak yang membandingkan efek dari
kontrasepsi yang mengandung NOMAC / 17 betaestradiol dengan satu yang mengandung
drospirenone / etinil estradiol. Studi ini menemukan bahwa kombinasi NOMAC / 17Beta estradiol mencapai penghambatan ovulasi yang konsisten, dan efek penekanan pada ovarium
mirip dengan orang-orang yang mendapatkan kombinasi drospirenone / etinil estradiol.
Kontrasepsi hormonal nonoral
Sebagai tambahan, untuk saat ini kontrasepsi dalam bentuk patch, cincin, dan kontrasepsi suntik,
sebuah injeksi baru yang berisi levonorgestrel butanoate sedang dalam penelitian di CCTN.
Senyawa ini telah ditunjukkan untuk menekan ovulasi sampai 5-6 bulan setelah suntikan tunggal
50 mg, dan dosis 12,5 mg untuk tambahan 2-3 bulan dalam menghambat ovulasi. Ini adalah
hipotesis bahwa suntikan butanoate levonorgestrel mungkin memiliki lebih sedikit efek samping
- yang terkait dengan progestin dibandingkan injeksi medroxyprogesterone acetate saat ini.
Sebuah patch kontrasepsi gabungan baru yang memberikan dosis rendah etinil estradiol
dan Gestodene telah dipelajari dalam studi inhibisi ovulasi dengan metode open label. Semua
wanita yang diobati menunjukkan penekanan pertumbuhan folikel dan ruptur. Dosis etinil
estradiol (9 mcg /d) jauh lebih kecil dari patch yang tersedia saat ini (20 mcg / d). Tahap 3 uji
klinis dari patch ini baru-baru ini selesai di Eropa dan Amerika Serikat.
Patch yang hanya mengandung progestin juga dalam pengembangan. Patch
levonorgestrel merupakan patch yang bebas estrogen dan karena itu dapat digunakan pada wanita
dengan kontraindikasi medis untuk estrogen (misalnya, risiko trombosis atau migrain dengan
aura) atau wanita postpartum yang sedang menyusui. Patch ini sedang dalam fase 2 pengujian
melalui CCTN, dengan titik akhir dari efek lendir serviks, pertumbuhan folikel, dan ovulasi.
Hasil yang positif akan melanjutkan penelitian pada fase 3.

Nestorone, yang merupakan derivate 19 norprogesterone yang sangat ampuh, adalah

progestin baru yang memiliki profil metabolik netral dan tidak aktif secara oral. Dua studi besar
mengenai efekasi dalam fase 3 baru saja selesai mengevaluasi kontrasepsi cincin vagina merilis
150 mcg / d Nestorone dan 15 mcg / d etinil estradiol (dosis etinil estradiol sama seperti cincin
etonogestrel saat ini). Diberikan dalam 21 hari, 7 hari bebas rejimen, cincin yang sama
dimasukkan kembali setiap bulan selama satu tahun. Hal ini mungkin memberikan keuntungan
berupa lebih sedikitnya kunjungan ke apotek, lebih sedikit pembayaran, dan kenyamanan yang
lebih besar.
Produk ini dikembangkan oleh Population Council dan diuji melalui International
Committee for Contraceptive Research dan CCTN. Sebuah aplikasi obat baru tertunda.
Nestorone juga telah diuji pada produk lainnya, termasuk kombinasi kontrasepsi cincin vagina
dengan estradiol, dan gel, cincin , dan formulasi semprot.
Sebuah kontrasepsi cincin yang melepaskan 10mg/d progesterone alami telah tersedia di
bagian lain dunia tetapi tidak saat ini sedang diuji pada uji klinis US. Cincin ini efektif selama 3
bulan (meskipun penelitian juga menunjukkan efikasi selama 4 bulan), tidak memiliki efek pada
ASI atau pertumbuhan bayi, dan dirancang sebagai kontrasepsi untuk wanita menyusui.
Sebuah sistem levonorgestrel intrauterin baru (IUS) melepaskan 20 mcg/d sedang dalam
pengembangan klinis. Ini adalah ukuran yang sama dan dosis dan mirip dalam desain (keduanya
menggunakan frame Nova - T) untuk saat ini dipasarkan sistem Mirena (Bayer Healthcare).
Percobaan fase 3 sedang berlangsung, dan perangkat dapat disetujui dalam 3 tahun ke depan.
Dua dosis rendah levonorgestrel IUSs juga dalam pengembangan klinis. Mereka lebih kecil dari
sistem 20 mcg saat ini dan mungkin menawarkan keuntungan dengan kemudahan penyisipan dan
pengeluaran, khususnya pada wanita nulipara.
NICHD juga telah mendanai proyek untuk menyelidiki jalur non-hormon baru dalam
kesuburan wanita yang bisa dimanfaatkan untuk tujuan kontrasepsi. Ini termasuk pematangan
oosit, ekspansi kumulus, dan rupture folikel. Phosphodiesterase-3 inhibitor ORG 9935,
penghambat meiosis, telah terbukti untuk mencegah kehamilan dalam studi kontrasepsi yang
kecil dalam penangkaran cynomolgus macaques.
Kontasepi Permanen
Sterilisasi wanita nonsurgical merupakan area yang memiliki penerapan di negara berkembang
karena dapat dilakukan oleh tenaga yang bukan dokter dan bisa berpotensi lebih efisen dalam

masalah biaya. Fitur yang sama juga bisa membuat teknologi cocok menjadi lebih pipuler
populer di negara-negara yang lebih maju.
Quinacrine adalah agen dengan karakteristik terbaik, dengan beberapa penelitian manusia
yang telah diselesaikan. Penempatan transervikal dari pelet quinacrine di fundus uteri
menghasilkan oklusi tuba yang tercatat dan penurunan yang signifikan dalam tingkat kehamilan.
Sebuah studi terhadap lebih dari 30.000 wanita Vietnam yang menjalani sterilisasi quinacrine
menunjukkan penerimaan yang tinggi dari metode dan profil keamanan yang kontras positif
untuk risiko yang terkait dengan sterilisasi bedah atau kehamilan yang tidak diinginkan. Namun,
penelitian ini menghasilkan keprihatinan mengenai kurangnya data toksikologi untuk aplikasi
quinacrine local.
Saat ini Organisasi Kesehatan Dunia memiliki moratorium pendanaan studi lanjut
quinacrine, sambil menunggu tambahan studi hewan dari keamanan jangka panjang. Polidocanol
adalah surfaktan nonionik, disuntikkan sebagai solusi atau busa yang mengarah ke gangguan
endotel. Hal ini biasanya digunakan sebagai sclerosant untuk oklusi vena. Percobaan awal
menggunakan bentuk cairan tidak menunjukkan efek dalam model monyet, namun pendekatan
busa saat ini sedang dipelajari.
Kontrasepsi Emergensi
Ulipristal asetat adalah antiprogestin baru yang dikembangkan pada NIH. Telah diuji untuk
sejumlah aplikasi ginekologi, termasuk kontrasepsi dan pengobatan untuk fibroid . Sebuah
rejimen terus menerus dari formulasi cincin vagina dari ulipristal telah dievaluasi dalam studi
tahap 1 dan 2.
Sebuah bentuk asetat ulipristal bentuk oral baru-baru ini disetujui sebagai kontrasepsi
darurat. Hal ini lebih efektif daripada kontrasepsi darurat levonorgestrel bila digunakan dalam
waktu 24 jam atau hingga 5 hari setelah hubungan seksual yang tidak terlindungi atau dicurigai
adanya kegagalan metode kontrasepsi. Tidak seperti levonorgestre , ulipristal asetat menghambat
pecahnya folikel setelah lonjakan hormon luteinizing.
Menggabungkan data dari 2 penelitian analisis sampel yang cukup besar untuk
menunjukkan bahwa ulipristal asetat hampir mengurangi setengah resiko kehamilan
dibandingkan dengan levonorgestrel pada wanita yang menerima kontrasepsi darurat dalam
waktu 120 jam setelah hubungan seksual (odds ratio, 0, 55; 95 % CI, 0.32- 0.93). Ketika
kontrasepsi darurat digunakan dalam waktu 24 jam dari hubungan seks tanpa pelindung, risiko

kehamilan berkurang hampir dua pertiga pada pengguna asetat ulipristal dibandingkan dengan
levonorgestrel (odds ratio, 0, 35; 95 % CI, 0.11- 0. 93).
Dosis tunggal levonorgestrel juga telah dipelajari, baik secara oral yang akan diambil
hingga 24 jam sebelum melakukan hubungan seks atau sebagai gel yang akan digunakan selama
seks sebagai pelumas vagina. Aplikasi ini dapat menyebabkan perdarahan yang tidak teratur dan
lebih tepat untuk digunakan pada wanita yang jarang melakukan hubungan seksual.
Agen-agen lainnya
Metode yang menghambat jalur prostaglandin endoperoxide - 2 (COX - 2) mungkin memiliki
efek pada pecahnya folikel. Beberapa studi telah mengevaluasi meloxicam, yang merupakan
inhibitor selektif COX - 2. Sebuah efek dosis yang menyebabkan disfungsi ovulasi tercatat ketika
meloxicam diberikan selama 5 hari berturut-turut di akhir fase luteal dalam strategi yang
dirancang untuk menguji potensi sebagai kontrasepsi darurat. Dosis meloxicam 15 mg
ditambahkan ke dosis 1,5 mg levonorgestrel yang biasa digunakan untuk kontrasepsi darurat
meningkatkan proporsi siklus tanpa bukti dari pecahnya folikel.
Inovasi-inovasi dalam kontrasepsi pria
Penelitian dan pengembangan kontrasepsi pria telah berkembang. Salah satu hambatan utama
untuk ketersediaan adalah keyakinan (tidak didukung oleh penelitian ) bahwa agen-agen tidak
akan berlaku umum atau banyak digunakan. Kedua pendekatam hormon dan non-hormon telah
diselidiki serta pendekatan baru untuk sterilisasi nonsurgical.
Beberapa pendekatan yang menjanjikan telah diuji. Sebuah injeksi 500mg undecanoate
testosteron bulanan telah dievaluasi di Cina . Tingkat kegagalan metode gabungan adalah 6,1 % ,
yang terdiri dari 4,8 % dengan penekanan yang tidak memadai dan 1,3 % dengan rebound
postsuppression sperma . Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan dan spermatogenesis
kembali ke kisaran referensi subur normal pada semua tapi 2 peserta.
Penggunaan progestin dapat meningkatkan penekanan spermatogenesis dengan dosis
yang lebih rendah dari testosteron. Agen yang telah diuji meliputi norethindrone atau
etonogestrel implan. Population Council telah mengembangkan 7 - alphamethyl - 19 nortestosteron (MENT) implan. Karena MENT begitu kuat, implant berbentuk kecil dan
memiliki durasi panjang; 2 atau 3 implan dapat memberikan tingkat MENT tinggi untuk sampai
satu tahun.
MENT mungkin lebih unggul daripada testosteron karena tidak dimetabolisme perifer
juga tidak mengalami penurunan 5 - alpha. Hal ini akan mengurangi dampak pada pertumbuhan

prostat dan pola kebotakan pada laki-laki. MENT memiliki manfaat tambahan dari tindakan yang
menguntungkan pada otot dan tulang, meningkatkan massa tubuh.
RINGKASAN
Kemajuan dalam mengurangi kehamilan yang tidak diinginkan dan menyediakan kontrasepsi
yang memadai dengan sedikit efek samping adalah usaha tim yang membutuhkan kerjasama
berkelanjutan dokter, ilmuwan , dan mata pelajaran uji klinis serta dukungan koperasi industri,
yayasan , dan pemerintah . Pilihan kontrasepsi baru akan meningkatkan peluang untuk
penggunaan yang benar dan konsisten dari metode yang sangat efektif, sehingga mengurangi
nonuse dan kontrasepsi gagal .