Anda di halaman 1dari 15

Feokromositoma dan Paraganglioma : Pendekatan

Diagnosis dan Terapi


Indra Wijaya*, Susanti**
* Department Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran, Universitas Pelita Harapan
** Fakultas Kedokteran, Universitas Pelita Harapan

Feokromositoma dan paraganglioma merupakan tumor yang menyebabkan


pembentukan katekolamin yang berlebihan. Tumor ini berasal dari jaringan lempeng neural
yang berkembang menjadi paraganglia simpatetik dan parasimpatetik. Paraganglia simpatetik
mencakup: kelenjar adrenal bagian medula, organ zuckerkandl yang berada dekat bifurkasio
aorta, dan paraganglia lain sepanjang distribusi saraf simpatis, sedangkan paraganglia
parasimpatetik mencakup: carotid body, paraganglia lain sepanjang servikal, dan cabang
torakal dari saraf vagus dan glosofaringeal.
Klasifikasi terbaru dari World Health Organization membedakan istilah
feokromositoma untuk tumor yang berasal dari sel-sel kromafin dari kelenjar adrenal,
sedangkan paraganglioma merupakan tumor yang sama tetapi berasal dari sel-sel
neuroendokrin selain dari kelenjar adrenal [1].
Jenis tumor ini merupakan salah satu kasus yang cukup langka. Diperkirakan angka
kejadiannya hanya 0,8 per 100.000 orang per tahun [2,3]. Feokromositoma dijumpai 0,1%-1%
pada pasien dengan hipertensi [4,5] dan terkadang dijumpai secara tidak sengaja sekitar 5%
pada pasien dengan massa kelenjar adrenal [6]. Walaupun kasus ini dapat terjadi di semua
kalangan usia, tetapi paling sering dijumpai pada usia 30-50 tahun [7] dengan angka kejadian
yang sama antara pria dan wanita [8].
Faktor risiko
Sampai saat ini belum diketahui secara pasti apakah peranan lingkungan, pola makan,
dan gaya hidup, mampu mempengaruhi tingkat kejadian feokromositoma dan paraganglioma.
Dari seluruh kasus feokromositoma dan paraganglioma, 25% terkait dengan adanya sindrom
herediter [9,10].
Tabel 1. Sindrom herediter yang berpengaruh terhadap kejadian feokromositoma dan
paraganglioma [8-10]
Sindrom herediter
Multiple endocrine neoplasia (MEN)
tipe 2A and 2B
Von Hippel-Lindau
Neurofibromatosis
Sindrom paraganglioma herediter

Gen yang berperan


RET
VHL 3p25-26
NF1 17q11.2
SDHA subunit [SDHAF2]

Tabel 2. Sindrom genetik lain yang berhubungan dengan feokromositoma dan paraganglioma
[11-12]
:
Sindrom

Gen yang berperan


1

Carney triad (paraganglioma,


gastrointestinal stromal tumours, dan
pulmonary chondromas) [11]
Carney-Stratakis dyad paraganglioma
dan gastrointestinal stromal tumor [11,12]
Feokromositoma sporadik
Sindrom Beckwith-Wiedemann
Eritrositosis herediter

KIT/ PDGFRA
SDHD, SDHC dan SDHB
TMEM127 pada kromosom 2q11(masih
dalam tahap penelitian) [13]
ICRs kromosom 11
Prolyl hydroxylase domain 2 (PHD2)

Manifestasi klinis
Tabel 3. Manifestasi klinis feokromositoma dan paraganglioma [14]
Tekanan darah

Hipertensi: ringan atau berat, paroksismal atau


menetap; ortostasis; hipotensi/syok; normotensi

Vasospasme

Sianosis, sindrom Raynaud, gangren, vasospasme arteri


radialis

Krisis multisystem

Hipotensi/hipertensi berat, demam, ensefalopati, gagal


ginjal, acute respiratory distress syndrome (ARDS),
kematian

Kardiovaskular

Palpitasi, disritmia, sakit dada, acute coronary


syndrome, kardiomiopati, gagal jantung, kardiak
paraganglioma

Gastrointestinal

Mual, muntah, penurunan berat badan, sakit perut,


iskemia intestinal, pankreatitis, kolesistitis, jaundis,
ruptur aneurisma abdominal, konstipasi, megakolon
toksik

Metabolik

Hiperglikemia/diabetes, asidosis laktat, demam

Neurologik

Sakit kepala, parestesia, kesemutan, cerebrovascular


accident (CVA), transient ischemic attack (TIA),
hemiplegia, hemianopsia, kejang, stroke hemoragik

Paru

Dipsneu, hipoksia dari ARDS

Psikiatri

Depresi, chronic fatigue, psikosis, kecemasan

Renal

Insufisiensi renal, sindrom nefrotik, nefrosklerosis


maligna
2

Kulit

hiperhidrosis, eksema, sianotik berbintik-bintik

Produksi hormone ektopik

ACTH (cushing syndrome), VIP (Verner-Morrison


syndrome), PTHrP (hiperkalsemia)

Anak-anak

Biasanya terdapat hipertensi menetap, diaforesis,


perubahan pada penglihatan, poliuri/polidipsi, kejang,
edema/sianosis pada bagian tangan

Wanita

Lebih simptomatis daripada pria: frekuensi sakit kepala


yang lebih banyak, berat badan turun, kesemutan,
tremor, cemas, dan lemas

Wanita hamil

Hipertensi yang menyerupai eklampsia, krisis


hipertensi selama proses persalinan, syok postpastum/demam, mortalitas tinggi

Laboratorium umum

Leukositosis, eritrositosis, eosinofilia

Meskipun pada umumnya feokromositoma menghasilkan sekresi katekolamin yang


berlebihan, feokromositoma juga mensekresi banyak hormon-hormon lain yang mampu
memberikan kontribusi terhadap gejala klinis pasien. Sekresi dari parathyroid hormone
related peptide (PTHrP) mampu menyebabkan hiperglikemia. Produksi ektopik dari ACTH
mampu menyebabkan Cushing Syndrome. Sekresi eritropoietin dapat menyebabkan
eritrositosis. Pasien dengan feokromositoma sering didapatkan leukositosis yang mungkin
diakibatkan oleh pelepasan sitokin dari tumor. Sekresi interleukin-6 mampu menyebabkan
demam dan ARDS.
Tabel 4. Protein dan peptida lain yang disekresi oleh feokromositoma dan paraganglioma
disamping katekolamin dan metanefrin [14]
Hormon adrenokortikotropik
Adrenomedulin
Beta-endorfin
Faktor natriuretik atrial
Kalbindin
Kalsitonin
Kolesistokinin
Kromogranin A
3

Sitokin
Enkefalin
Eritropoietin
Galanin
Gonadotropin-releasing hormone
Growth hormone
Paraganglioma parasimpatetik umumnya tidak mensekresi katekolamin dan umumnya
datang dengan keluhan massa pada bagian leher dan gejala kompresi. Oleh karena itu, sekitar
50% pasien dengan paraganglioma terkadang asimptomatik dan terkadang ditemukan secara
tidak sengaja dengan pencitraan abdomen atas indikasi lain atau oleh tes genetik pada
keluarga [15].
Yang sangat menarik adalah sekitar 14% pasien dengan feokromositoma dan
paraganglioma memiliki tensi yang normal meskipun disertai kadar norepinefrin plasma yang
tinggi. Fenomena ini merupakan bagian dari desensitisasi, toleransi, atau takifilaksis.
Beberapa pasien dengan genetik tertentu memang rentan terhadap desensitisasi dari
adrenergik. Desensitisasi ini bisa disebabkan oleh reseptor adrenergik yang mengalami down
regulasi atau terfosforilasi. Desensitisasi adrenergik ini dimungkinkan menjadi salah satu
penyebab kolapsnya kardiovaskular secara tiba-tiba setelah pengangkatan feokromositoma
pada beberapa pasien.
Pencetus
Adapula beberapa keadaan yang mampu meningkatkan produksi berlebihan dari
katekolamin, contoh:

Aktivitas fisik yang berlebihan


Trauma
Stres emosional
Proses persalinan
Induksi dari anestesi
Operasi dan tindakan invasif (contoh: pemassangan kateter urin)
Makanan dengan kadar tiramin (prekursor katekolamin) yang tinggi (red wine, coklat,
keju, daging, ikan, dan pisang)
Obat-obatan (monoamine oxidase inhibitors, antidepresan trisiklik, kafein, nikotin,
glukagon,
kemoterapi, prednison, ACTH,
opiat, metildopa, metoklopramid,
dekongestan, amfetamin, kokain, ionic intravenous contrast, dan epinefrin)

Skrining untuk feokromositoma dan paraganglioma

Skrining untuk feokromositoma dan paraganglioma dapat dipertimbangkan untuk


pasien dengan hipertensi berat dan juga untuk pasien hipertensi disertai dengan gejala
pendukung lain seperti palpitasi, berkeringat, atau sakit perut dan sakit dada yang tidak jelas
penyebabnya.
Tabel 5. Pasien yang harus mendapat skrining feokromositoma dan paraganglioma [14]
Hipertensi saat muda
Hipertensi dengan:

Gejala seperti pada Tabel 3.

Penurunan berat badan

Kejang

Hipotensi ortostatik

Syok yang tidak dapat dijelaskan

Riwayat keluarga dengan feokromositoma atau


carcinoma of thyroid

Neurofibromatosis dan sindrom neurokutaneus lainnya

Neuroma mukosal

Hiperglikemia

Kardiomiopati

medullary

Riwayat keluarga dengan feokromositoma/paraganglioma


Syok atau respon tekanan berat dengan:

Induksi anestesi

Proses persalinan

Operasi

Tindakan invasif lain

Hasil radiologi yang menunjukkan adanya massa pada kelenjar adrenal

Hasil radiologi yang menunjukkan adanya massa pada area paraganglia


Diagnosis
Diagnosis feokromositoma biasanya dicurigai saat dijumpai massa pada kelenjar
adrenal. Tes biokimia dapat dilakukan untuk melihat kadar sekresi katekolamin. Ketika
hipersekresi dari katekolamin telah ditegakkan, dapat dilakukan studi lokal lebih lanjut.
Sampai saat ini tes tunggal yang optimal untuk mendiagnosis penyakit ini masih menjadi
kontroversial.
Telah diusulkan bahwa semua pasien yang didiagnosis dengan feokromositoma atau
paraganglioma harus dipertimbangkan untuk tes genetik karena kejadian sindrom herediter
pada kasus-kasus sporadik cukup tinggi yaitu mencapai 25% [8,9]. Selain itu, pasien dengan
sindrom herediter lebih mungkin untuk berkembang menjadi multifokal, rekuren, maupun
keganasan.
Tes genetik umumnya disarankan pada situasi-situasi seperti:

Pasien memiliki riwayat pribadi maupun keluarga dengan gejala klinis suspek
sindrom herediter feokromositoma-paraganglioma

Pasien dengan tumor bilateral atau multifokal

Pasien dengan simpatetik atau paraganglioma maligna

Pasien yang didiagnosis sebelum usia 40 tahun

Tes biokimia
Urin 24 jam
Pemeriksaan urin 24 jam untuk katekolamin (epinefrin, norepinefrin, dan dopamin)
dan fraksi metanefrin (metanefrin dan normetanefrin) memiliki sensitivitas yang relatif
rendah (77%90%) tetapi memiliki spesifisitas yang cukup tinggi (98%). Spesifisitas fraksi
bebas metanefrin dalam plasma adalah 82% pada pasien yang di tes untuk feokromositoma
sporadik vs. 96% pada feokromositoma herediter [16,17].
Fraksi bebas metanefrin dalam plasma
Penghitungan fraksi bebas metanefrin dalam plasma adalah salah satu tes ideal untuk
pasien dengan faktor risiko feokromositoma dan paraganglioma yang tinggi. Tetapi tes ini
memiliki nilai false-positive yang cukup tinggi jika dilakukan pada pasien dengan risiko
feokromositoma dan paraganglioma yang rendah. Penghitungan fraksi bebas metanefrin
dalam plasma (metanefrin dan normetanefrin) memiliki sensitivitas yang tinggi yaitu 97%
99%, tetapi dengan spesifisitas yang relatif rendah (85%).
Secara umum, penghitungan fraksi bebas metanefrin dalam plasma digunakan untuk
deteksi awal, yang kemudian dapat dilanjutkan dengan penghitungan metanefrin dan
6

katekolamin dalam urin 24 jam untuk mengkonfirmasi. Tes ini sulit diinterpretasi karena
banyaknya kemungkinan false-positive. Beberapa faktor yang mampu menyebabkan nilai
false-positive antara lain [17]:
Penggunaan obat-obatan (contoh: antidepresan trisiklik)
Stres, baik fisik maupun emosional
Makanan (contoh: kafein dan pisang)
Tingkat katekolamin dan metanefrin yang agak tinggi biasanya berhubungan dengan
penggunaan obat atau faktor false-positive lain. Pasien dengan feokromositoma dan
paraganglioma yang simptomatik biasanya menunjukkan nilai katekolamin dan metanefrin
yang lebih tinggi 2-3x lipat dari batas atas nilai normal [18].

Pencitraan
Magnetic resonance imaging (MRI) atau computed tomography (CT) abdomen dan
pelvis (yang melewati level bifurkasio aorta) adalah metode pencitraan yang paling sering
digunakan. Keduanya memiliki sensitivitas (90%100%) dan spesifisitas (70%80%) yang
sama [19].
Jika CT dan MRI dinilai kurang jelas memperlihatkan lokasi tumor, maka tambahan
pencitraan lain dapat dilakukan yaitu dengan 123I-metaiodobenzylguanidine (MIBG) yang
memiliki sensitivitas (80%90%) dan spesifisitas (95%100%) yang cukup baik [19]. Untuk
medeteksi metastasis dapat dilakukan FDG-PET karena lebih sensitif jika dibandingkan
dengan 123I-MIBG dan CT/MRI.

Gambar 1. MRI feokromositoma adrenal [20]


Pada gambar di sisi kiri dengan potongan sagital, terlihat massa (yang ditunjukkan
oleh tanda panah putih) yang menekan vena kava inferior kearah anterior (yang ditunjukkan
oleh tanda panah hitam). Pada gambar di sisi kanan dengan abdomen potongan koronal
terlihat massa pada bagian kanan kelenjar adrenal (yang ditunjukkan dengan panah putih),
yang berada tepat diatas renal. Intensitas yang rendah pada bagian tengah dari massa ini
disebabkan oleh perdarahan dari tumor.

Gambar 2. CT abdomen paraganglioma kiri infrarenal [20]

Hasil 123I-MIBG dari wanita usia 41


tahun dengan metastasis
feokromositoma

Gambar 3. 123I-MIBG feokromositoma dengan metastasis difus [20]

FDG-PET dari wanita usia 20 tahun dengan


metastasis paraganglioma (potongan koronal
pada sisi kanan, sagital pada sisi kiri)

Gambar 4. FDG-PET paraganglioma dengan metastasis difus [20]

Gambar 5. Evaluasi dan tatalaksana feokromositoma dan paraganglioma [21]

10

Gambar 6. Algoritma penanganan pada feokromositoma dan paraganglioma dengan


keganasan [22]

Risiko keganasan
Sebagian besar feokromositoma maupun paraganglioma adalah jinak, kira-kira
keganasan (adanya metastasis) pada feokromositoma hanya 10%, sedangkan untuk
paraganglioma didapatkan angka yang lebih besar yaitu 25%. Kasus paraganglioma dengan
keganasan didapatkan cukup tinggi pada pasien dengan mutasi gen SDHB.
Definisi keganasan pada feokromositoma dan paraganglioma tidak selalu mudah.
Diagnosa keganasan hanya dapat ditegakkan dengan mengidentifikasi deposit dari tumor
pada jaringan yang normalnya tidak memiliki sel kromafin (contoh: kelenjar getah bening,
hati, tulang, paru-paru, serta metastasis jauh). Keganasan ini pada umumnya tergantung dari
letak anatomis dan peran dari genetik.
Pada pasien dengan keganasan paraganglioma pada basis cranium dan leher, area
metastasis umunya dapat ditemukan pada kelenjar getah bening servikal. Berbeda halnya
pada pasien dengan paraganglioma dibawah basis cranium dan leher, area metastasisnya
umumnya ditemukan pada tulang, hati, dan paru-paru.

11

Tabel 6. Persentase metastasis berdasarkan letak anatomi [23]


Area

Persentase kemungkinan
metastasis

Tumor jugulotimpani

2-4%

Tumor karotid

4-6%

Tumor vagal
10-19%
Hasil penelitian terbaru dari American Society of Clinical Oncology menunjukkan
hubungan antara peran mutasi genetik dengan keganasan pada feokromositoma maupun
paraganglioma [24].
Tabel 7. Persentase keganasan berdasarkan mutasi genetik [23]
Mutasi genetik
SDHB
SDHD
VHL

Persentase keganasan
71.9%
9.4%
6.3%

Prognosis dan tingkat harapan hidup


Belum ada data yang jelas mengenai tingkat harapan hidup dari pasien dengan
feokromositoma dan paraganglioma jinak. Sekitar 6.5%-16.5% dari pasien ini mengalami
rekurensi, yang biasanya terjadi dalam 5 sampai 15 tahun setelah operasi pertama [25,26,27].
Sekitar 50% dari pasien dengan rekurensi mengalami metastasis jauh [27]. 5-year
survival dari feokromositoma dan paraganglioma dengan metastasis (baik yang diidentifikasi
saat awal diagnosis maupun yang terjadi setelah operasi sebagai bagian dari rekurensi) adalah
40%-45% [28].

12

Referensi
1. DeLellis RA, Lloyd RV, Heitz PU, et al., eds.: Pathology and Genetics of Tumours of
Endocrine Organs. Lyon, France: IARC Press, 2004. World Health Organization
classification of tumours, vol. 8
2. Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, et al. Occurrence of pheochromocytoma in
Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clin Proc 1983; 58:802.
3. Stenstrm G, Svrdsudd K: Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of
the National Cancer Registry Data. Acta Med Scand 220 (3): 225-32, 1986.
[PUBMED Abstract]
4. Sinclair AM, Isles CG, Brown I, et al.: Secondary hypertension in a blood pressure
clinic. Arch Intern Med 147 (7): 1289-93, 1987. [PUBMED Abstract]
5. Omura M, Saito J, Yamaguchi K, et al.: Prospective study on the prevalence of
secondary hypertension among hypertensive patients visiting a general outpatient
clinic in Japan. Hypertens Res 27 (3): 193-202, 2004. [PUBMED Abstract]
6. Young WF Jr: Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from
Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 29 (1): 159-85, x, 2000.
[PUBMED Abstract]
7. Young WF Jr: Management approaches to adrenal incidentalomas. A view from
Rochester, Minnesota. Endocrinol Metab Clin North Am 29 (1): 159-85, x, 2000.
[PUBMED Abstract]
8. Amar L, Bertherat J, Baudin E, et al.: Genetic testing in pheochromocytoma or
functional paraganglioma. J Clin Oncol 23 (34): 8812-8, 2005. [PUBMED Abstract]
9. Neumann HP, Bausch B, McWhinney SR, et al.: Germ-line mutations in
nonsyndromic pheochromocytoma. N Engl J Med 346 (19): 1459-66, 2002.
[PUBMED Abstract]
10. Jimnez C, Cote G, Arnold A, et al.: Review: Should patients with apparently
sporadic pheochromocytomas or paragangliomas be screened for hereditary
syndromes? J Clin Endocrinol Metab 91 (8): 2851-8, 2006. [PUBMED Abstract]
11. Carney JA, Stratakis CA: The triad of paragangliomas, gastric stromal tumours and
pulmonary chondromas (Carney triad), and the dyad of paragangliomas and gastric
stromal sarcomas (Carney-Stratakis syndrome): molecular genetics and clinical
implications. 1365-2796, 2009. [PUBMED Abstract]
12. Carney JA, Stratakis CA: Familial paraganglioma and gastric stromal sarcoma: a new
syndrome distinct from the Carney triad. Am J Med Genet 108 (2): 132-9, 2002.
[PUBMED Abstract]
13. Qin Y, Yao L, King EE, et al.: Germline mutations in TMEM127 confer susceptibility
to pheochromocytoma. Nat Genet 42 (3): 229-33, 2010. [PUBMED Abstract]
14. Dan L. Longo, Anthony S. Fauci, Dennis L. Kasper, et al.: Harrisons Principles of
Internal Medicine, 18e
15. Klein R, Lloyd R, Young W: Hereditary Paraganglioma-Pheochromocytoma
Syndromes. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, et al., eds.: GeneReviews. Seattle,
WA: University of Washington, 2013, pp. Available online. Last accessed October 23,
2013
13

16. Lenders JW, Pacak K, Walther MM, et al.: Biochemical diagnosis of


pheochromocytoma: which test is best? JAMA 287 (11): 1427-34, 2002. [PUBMED
Abstract]
17. Sawka AM, Jaeschke R, Singh RJ, et al.: A comparison of biochemical tests for
pheochromocytoma: measurement of fractionated plasma metanephrines compared
with the combination of 24-hour urinary metanephrines and catecholamines. J Clin
Endocrinol Metab 88 (2): 553-8, 2003. [PUBMED Abstract]
18. Lenders JW, Eisenhofer G, Mannelli M, et al.: Phaeochromocytoma. Lancet 366
(9486): 665-75, 2005 Aug 20-26. [PUBMED Abstract]
19. Ilias I, Pacak K: Current approaches and recommended algorithm for the diagnostic
localization of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 89 (2): 479-91, 2004.
[PUBMED Abstract]
20. Young WF Jr. Pheochromocytoma: 1926-1993. In: Trends in Endocrinology and
Metabolism, vol 4, Elsevier Science, Inc 1993. p 122.
21. Modified and reprinted with permission from: Young WF Jr. Pheochromocytoma:
1926-1993. In: Trends in Endocrinology and Metabolism, vol 4, Elsevier Science, Inc
1993. p 122.
22. Modified with permission from: Adjalle R, Plouin PF, Pacak K, Lehnert H. Treatment
of malignant pheochromocytoma. Horm Metab Res 2009; 41:687. Copyright 2009
Thieme Publishers.
23. William F Young, Norman M Kaplan, et al.: Clinical presentation and diagnosis of
pheochromocytoma. UpToDate 2011
24. Pradanov
Tamara,
S.
King
Kathryn,
et
al.:
Metastatic
Pheochromocytoma/Paraganglioma Related to Primary Tumor Development in
Childhood or Adolescence: Significant Link to SDHB Mutations. 4137-42, 2011.
[PUBMED Abstract]
25. Plouin PF, Chatellier G, Fofol I, et al.: Tumor recurrence and hypertension persistence
after successful pheochromocytoma operation. Hypertension 29 (5): 1133-9, 1997.
[PUBMED Abstract]
26. van Heerden JA, Roland CF, Carney JA, et al.: Long-term evaluation following
resection of apparently benign pheochromocytoma(s)/paraganglioma(s). World J Surg
14 (3): 325-9, 1990 May-Jun. [PUBMED Abstract]
27. Amar L, Servais A, Gimenez-Roqueplo AP, et al.: Year of diagnosis, features at
presentation, and risk of recurrence in patients with pheochromocytoma or secreting
paraganglioma. J Clin Endocrinol Metab 90 (4): 2110-6, 2005. [PUBMED Abstract]
28. Averbuch SD, Steakley CS, Young RC, et al.: Malignant pheochromocytoma:
effective treatment with a combination of cyclophosphamide, vincristine, and
dacarbazine. Ann Intern Med 109 (4): 267-73, 1988. [PUBMED Abstract]

14

15