Anda di halaman 1dari 35

Pengembangan Obat dari

Segi Farmakologi
Tolbutamid
Unand

PENDAHULUAN

Tolbutamid adalah potasium chanel bloker generasi pertama


yakni golongan sulfonilurea oral hipoglikemic drug,
Digunakan untuk mengobati diabetes tipe II jika pengaturan
makanan saja tidak efektif.
Tolbutamid menstimulasi sekresi insulin oleh pankreas dan
tidak efektif terhadap diabetes tipe I

SEJARAH
Ditemukan oleh Upjohn co ketika pengobatan medik primer untuk diabetes
saat itu hanya dalam bentuk injeksi insulin dan diberi nama orinase.
Pada awalnya penelitian bertujuan meneliti pengembangan antibiotik
golongan sulfa. Satu dari zat yang dianggap sebagai antibiotik sulfa
memiliki efek samping yang serius selama percobaan pada Universitas
Montpelier termasuk gangguan kesadaran, kejang dan koma, efek samping
tidak diobservasi dengan obat golongan sulfa lain
Peneliti insulin dari universitas yang sama mendengar efek samping ini dan
menyadari bahwa hal tersebut akibat dari hipoglikemia. Kemudian
terbentuklah golongan obat untuk menurunkan kadar gula darah, yang
sekarang dikenal sebagai golongan sulfonilurea, dilambangkan dengan
Orinase dan masih digunakan saat ini dalam bentuk lain.

EFEK SAMPING
Hipoglikemia
Peningkatan berat badan
Hipersensitif (terkait dengan alergi terhadap sulfonamida)
Interaksi obat (terutama denganobat generasi pertama),
hipoglikemia meningkat dengan simetidin, insulin, salisilat dan
sulfonamida. Salisilat menggantikan ikatan tolbutamid dengan
protein yang akan menyebabkan meningkatnya konsentrasi
bebas tolbutamid yang kemudian menyebabkan syok
hipoglikemik.

SINTESIS
Terdapat beberapa rute berbeda dalam menyiapkan
preparat tolbutamide. Rute terpendek adalah dengan
penambahan para-toluenesulfonamida ke butil isosianat,

PENGEMBANGAN OBAT
UJI PRE-KLINIS, UJI KLINIS FASE I, UJI KLINIS FASE
II, UJI KLINIS FASE III DAN UJI KLINIS FASE IV

UJI PRE-KLINIS

Tolbutamide dapat menurunkan pelepasan glukosa dari hati dengan


waktu bersamaan meningkatkan pemecahan glukosa oleh jaringan
(Lillian & George)
Terjadi perubahan aksi tolbutamid akibat pemberian oksigen kadar
rendah pada hewan percobaan, yakni penurunan aksi obat dan
peningkatan metabolisme obat (Medina et al., 1970; Merrit et al.,
1968; Robinson et al., 1968), penurunan aksi (Macht et al., 1931;
Moore et al., 1935) atau tidak mengalami perubahan (Medina et
al., 1970).
Terjadi penurunan klirens tolbutamid sebanyak 33% pada tikus
akibat pemberian simetidin (Back et al., 1984)

Terjadi peningkatan fraksi bebas tolbutamid pada tikus yang


mengalami dialisis peritoneal. Kesimpulannya:
Penelitian dilakukan terhadap tikus yang dibuat menderita gagal ginjal
akut dan diberikan dialisis peritoneal.
Konsenstrasi bebas tolbutamid dalam plasma meningkat tidak
proporsional pada dialisis peritoneal.
Analisis farmakokinetik mengindikasikan klirens dialisis intrinsik
tolbutamid menurun ketika fraksi bebas tolbutamid meningkat

Tolbutamid tidak memberikan efek toksik pada


pemberian dosis tinggi pada tikus selama 9 bulan. Dosis
yang diberikan adalah 250, 500, 1000 dan 2000 mg/kg
(Alfred Bander).

Tolbutamid dapat mengurangi insiden diabetes


pada tikus non obesitas terkait dengan
pengaruhnya dalam sekresi insulin tikus
(Williams et al., 1993)
Tolbutamide menyebabkan abnormalitas pada
embrio ikan Medakan yang konsisten seperti
anomali jantung, degenerasi eye cup derivate dan
abnormalnya kelengkungan dari sirip dan ekor
embrio ikan (Smithberg).

Tolbutamid berefek terhadap embrio hewan pengerat.


(Ziegler et al., 1993):
Tolbutamid adalah sulfonilurea digunakan untuk mengobati
diabetes mellitus tidak tergantung insulin dan dicurigai
memberikan efek teratogen.
Penelitian bertujuan untuk melihat efek langsung tolbutamide
terhadap kultur embrio tikus.
Hasil menunjukkan tolbutamid memiliki efek langsung
embriotoksis pada level 2 hingga 4 kali konsentrasi serum terapi
biasa terhadap perkembangan embrio hewan pengerat yang
dimediasi oleh penghambatan glutation reduktase.

Metabolisme intestinal tolbutamid terhambat


dengan pemberian juice promegranat tanpa
menghambat metabolisme hepatik pada tikus
(Nagata et al., 2007).
Diperkirakan juice promeganat menghambat aktivitas
CYP2C9 dan akan meningkatkan bioavailabilitas
tolbutamid pada tikus.

Tolbutamid dapat menstimulasi pelepasan insulin pada


tikus yang telah diisolasi Langerhansnya yang
diperkirakan dengan cara berikatan denga sel beta attau
protein atau dengan mempengaruhi sistem AMP siklik sel
beta (Eldin et al., 1976)

UJI KLINIS FASE I


Calon obat diuji pada orang sehat untuk mengamati
apakah sifat yang diamati pada hewan percobaan
juga terlihat pada manusia

Tolbutamid menurunkan level glukosa darah hingga mendekati


nilai normal setelah diberikan secara IV atau infus. Hal ini terjadi
karena tolbutamid mengakibatkan pelepasan insulin short-lasting
secara cepat. (Cerasi et al., 1969)
Tolbutamid menginduksi sekresi insulin (Pfeifer et al., 1981):
Terdapat hubungan antara pre-stimulus level glukosa dengan respon
imunoreaktif insulin terhadap perubahan glukosa
Tolbutamid meningkatkan sekresi insulin dibandingkan dengan kontrol salin
pada laki-laki normal (sehat).
Dapat disimpulkan respon fase 1 terhadap pulse glukosa tidak dipengaruhi
oleh konsentrasi steady state prestimulus glukosa namun dipengaruhi oleh
tolbutamid.

Pengaruh simetidin terhadap disposisi tolbutamid pada 7 orang


sehat yang menerima 250 mg tolbutamid sehari selama 4 hari
diikuti pemberian simetidin yang bersamaan 400 mg dua kali
sehari selama 4hari memberikan hasil: (Stocley et al., 1986)
Simetidine tidak memberikan efek terhadap disposisi tolbutamid pada
laki-laki.
Kekurangan interaksi farmakokinetik diakibatkan selektivitas Simetidin
dalam menginduksi oksidasi obat fase I
Simetidin adalah inhibitor oksidasi obat fase I dihati dan tolbutamid
adalah obat sulfonilurea yang sebagian besar dimetabolisme melalui
sitokrom hepatik P-450 yang sangat tergantung dengan fungsi sistem
oksidasi menjadi hidroksi-tolbutamid
Penelitian pada laki-laki menunjukkan metabolisme tolbutamid
dihambat oleh sulfonamida yang efeknya bisa dilihat dari terjadinya
hipoglikemia

UJI KLINIS FASE II


Dilakukan pengembangan dan uji stabilitas bentuk sediaan
obat

Terjadi peningkatan bioavailabiliti oral dan


aktivitas hipoglikemia tolbutamid melalui
kompleksasi
-cyclodekstrins
dan
hidroksilpropil--cyclodekstrins (Veiga et al.,
2000)
Pembentukan kompleks tolbutamid meningkatkan
absorbsi oral yang lebih besar dan cepat secara
signifikan dibandingkan pemberian tolbutamid
tunggal.
Peningkatan yang terjadi tidak saja terhadap absorpsi
obatnya,
namun
juga
terhadap
aktivitas
hipoglikemiknya.

Penelitian mengenai pengaruh laju absorpsi tolbutamid


terhadap penurunan level gula darah pada manusia sehat
mendapatkan hasil (Nelson et al., 1961):
Absorpsi tolbutamid dan beberapa garamnya dilihat dengan
pengukuran ekskresi karboksitolbutamid setelah pemberian obat
secara oral.
Penurunan level gula darah berkorelasi dengan laju absorpsi
tolbutamid atau jumlah tolbutamid 1 jam setelah meminum obat,
peningkatan laju absorpsi atau peningkatan jumlah tolbutamid di
tubuh.
Kesimpulannya peningkatan pelarutan in vitro direfleksikan
terhadap laju penurunan level gula darah, laju absorpsi atau
jumlah tolbutamid dalam tubuh setelah 1 jam.

Tidak terdapat perbedaan respon insulin yang diakibatkan pemberian


tolbutamid dalam bentuk dosis tunggal ataupun dosis terbagi (Vinik
et al., 1968):
Didapatkan hasil bahwa konsentrasi plasma tolbutamid 2-5 mg % dapat
menurunkan glukosa darah. Insulin plasma merespon level glukosa yang turun
naik dibandingkan dengan tolbutamid dan tidak bisa menghitung perpanjangan
aksi tolbutamid.
Tolbutamid yang diberikan IV setelah 3 jam pemberian dosis oral memperoleh
peningkatan yang lebih jauh terhadap insulin plasma. Respon meningkat ketika
interval meningkat meningkat hingga 18 jam. Tidak terdapat respon insulin
pada dosis oral yang berulang pada dosis yang diberikan pada interval 6 hingga
8 jam.

Absorbsi tolbutamid mengalami penurunan bila diberikan bersama


makanan, namun masih memberikan hasil terapi yang sama (Antal
et al., 1982).
Administrasi obat dengan makanan menurunkan absorbsi obat sebanyak 6%
Level serum tolbutamid meningkat setelah 0,5 jam administrasi dengan
makanan.
Tidak terdapat perbedaan antara perlakuan obat yang diobservasi dari absorbsi
tolbutamid atau pada glukosa postprandial dan level serum insulin.
Didapatkan kesimpulan administrasi tolbutamid 0,5 g tablet 30 menit sebelum
atau dengan makanan memberikan aksi terapi yang sama.

Dari hasil uji kestabilan dispersi padat tolbutamide dan


kompleks beta-cyclodekstrin didapatkan hasil bahwa
dispersi padat tolbutamid-PEG 6000 dan kompleks
tolbutamide beta cyclodekstrin stabil selama 3 tahun
(Kedzierewicz et al., 1994)

UJI KLINIS FASE III


Obat baru dibandingkan efek dan keamanannya terhadap obat
pembanding yang sudah diketahui

Tolbutamid memberikan efek maksimal dalam menurunkan kadar


gula darah dengan dosis 1,0 g dibandingkan dengan glibenklamid
dengan dosis 1 mg (Heine et al., 1974):

Tolbutamid tidak mengubah kebutuhan insulin pada pasien


diabetes tipe 1, yang kesimpulannya tolbutamid tidak bisa
digunakan untuk menambah insulin pada pasien diabetes tipe 1.
(Ratzmann et al., 1984)

Tolbutamid menurunkan level glukosa darah pada pasien


obesitas dan pasien hiperfungsi sistem adrenal pada
pituitary (steroid). (Moorhouse et al.)

UJI KLINIK FASE IV


Studi pasca pemasaran yang diamati pada beberapa pasien
dengan berbagai kondisi , usia dan ras

Ekskresi tolbutamid mengalami penurunan yang


signifikan dengan bertambahnya umur seseorang yang
terkait dengan penurunan klirens kreatinin (Miller et al.,
1990).
Tolbutamide meningkatkan sekresi insulin pada pasien
yang mengalami Cystic Fibrosis yang mengalami
gangguan toleransi Glukosa. (Hinds et al., 1995)

Farmakokinetik Tolbutamid pada Etnik China ( Gross


et al., 1999)
Didapatkan kesimpulan tidak terdapat perbedaan aktivitas
tolbutamid hidroxylase dari CYP2C9 pada etnik China
dibandingkan dengan etnik Caucasians.

DAFTAR PUSTAKA

Antal E. J., Gillespie W. R., Phillips J. P. & Albert K. S. The Effect of Food on the Bioavailability and
Pharmacodynamics of Tolbutamide in Diabetic Patients. Eur. J. Clin. Pharmacol. 22: 459462.
Back D J, Sutcliffe F., Tjia J. F. 1984. Tolbutamide as a model for the study of enzyme induction and
enzyme inhibition in the rat. Br. J. Pharmaco. 181 : 557-562
Bander, Alfred. Toxicological and Histological Studies with Tolbutamide.
Cerasi E., Chowers I., Luft R. & Widstrom A. 1969. The Significance of the Blood Glucose Level for
Plasma Insulin Response to Intravenously Administered Tolbutamide in Healthy Subjects.
Diabetologia 5: 343-348.
Eldin E., Denshary E. & Montague W. 1976. Effects of Drugs on Glucose and Tolbutamide-Stimulate
Insulin Release from Isolated Rat Islets of Langerhans. Biochemical Pharmacology 25: 14511454.
Gross, A. S., Bridge S. & Shenfield G.M. 1999. Pharmacokinetics of Tolbutamide in ethnic Chinese.
Clin Pharmacol. 47: 151-156.
Hinds A., Sheehan A. G. & Parsons H.G. 1995. Tolbutamide Causes a Modest Increase in Insulin
Secretion in Cystic Fibrosis Patients with Impaired Glucose Tolerance. Metabolism 44: 13-18.
Heine P., Kewitz H. & Schnapperelle U. 1974. Dose-Response Relationships of Tolbutamide and
Glibenclamide in Diabetes Mellitus. Europ. J. Clin. Pharmacol: 7, 321-330.
Kedzierewicz F., Villieras F., Zinutti C., Hoffman M. & Maincenta P. A 3 year stability of tolbutamide
solid dispersions and -cyclodextrin complex. Int. J. Of Pharmaceutics. 117: 247-251.

Lillian R. & Fischer G. 1957. Studies on The Mechanism of Tolbutamide Hypoglycemia in


Animal and Human Subjects. Annals of the New York Academy of Sciences. 71.
Macht D.I.: Influence of barometric changes on potency of digitalis for cats. Amer. J.
Physiol. 97, 540-- 5~1 (1931).
Makita, T., Aiba T., Izuwa Y., Komori Y., Kawasaki H. & Kurosaki Y. 2009. Efficacy of
Peritoneal Dialysis of Tolbutamide in Rats Under Conditions of the Plasma
Unbound Fraction Being Increase. Biopharm. Drug Dispos. 30: 1-8.
Medina, M.A., Merrit, J.ii.: Drug metabolism and pharmacologic action in mice
exposed to reduced barometric pressure. Biochem. Pharmacol. 19, 28t2-2816
(1970).
Merrit, J.I-I., Medina, tVLA. : Altitude-induced alterations in drug action and
metabolism. Life Sci. 7, 1163--1169 (1968). Voore, A.W., Ward, J. C. : The effect
of altitude on the action of drugs. I. Strychnine. J. Amer. I)harm. Ass. 24,
460--464 (1935).
Miller A. K., Adir J. & Vestal R. E. Excretion of Tolbutamide metabolites in young and old
subjects. Eur. J. Clin. Pharmacol. 38: 523-524.
Moorhouse J. A., Kark R. M & Gellman D. D. Effects of Tolbutamide and Insulin on
Fructose and Glucose Metabolism in Diabetis Mellitus. Chicago.

Nagata M., Hidaka M., Sekiya H., Kawano Y., Yamasaki K., Okumura M. &
Arimori K. 2007. Effects of Pomegranate Juice on Human Cytochrome
P450 2C9 and Tolbutamide Pharmacokinetics in Rats. Drug Metabolism
and Disposition. 35: 2.
Nelson E., Knoechel E. L., Hamlin W. E. & Wagner J. G. Influence of the
Absorption Rate of Tolbutamide on the Rate of Decline of Blood Sugar
Levels in Normal Humans. Journal of Pharmaceutical Sciences.
Pfeifer M.A., Graf R. J., Halter J.B. & Porte D. Jr. 1981. The Regulation of
Glucose-Induced Insulin Secretion by Pre-Stimulus Glucose Level and
Tolbutamide in Normal Man. Diabetologia: 21: 198-205.
Ratzmann K. P., Schulz B., Heinke P. & Besch W. 1984. Tolbutamide does not alter
insulin requirement in Type 1 (insulin-dependent) diabetes. Diabetologia
27: 8-12.
Robinson S.M., Blatt, W.F., Schatz, R.A., Joy, R. J. : The effects of simulated
altitude and aggregation on hexobarbital sleeping time in mice. Fed.
Prec. 27, p. 283 (1968)
Smithberg, Morris. Teratogenic Effects of Tolbutamide on Early Development of
the Fish, Oryzias latipes. University of Florida: Department of Anatomy.

Sotaniemi E., Arvela P., Huhti E. & Korvisto O. 1971. Half-Life of Tolbutamide in
Patients with Chronic Respiratory Failure. Europ. J. Clin. Pharmacol. 4: 29-31.
Stocley C., Keal J., Bochner F. & Somogyi A. 1986. Lack of Inhibition of Tolbutamide
Hydroxylation by Cimetidine in Man. Eur. J. Clin. Pharmacol 31: 235-237.
Tolbutamide
Wikipedia,
the
free
encyclopedia
(
http://en.wikipedia.org/wiki/Tolbutamide ).
Veiga F., Fernandes C. & Teixeira F. 2000. Oral bioavailability and hypoglycaemic
activity of tolbutamide/ cyclodextrin inclusion complexes. Int. J. Of
Pharmaceutics. 20: 165-171.
Vinik A. I., Jackson W. P.U., Keller P. & Marine N. 1967. Metabolic Studies in
Diabetics on Tolbutamide. Comparison of a Single Dose with a Divided Dose
Regimen. Diabetologia. 4: 203-209.
Williams A. J. K., Beales P.E., Krug J., Procaccini E., Signore A., Xu S., Gale E. A. M.
& Pozilli P. 1993. Tolbutamide reduces the incidence of diabetes mellitus but not
insulitis, in the non-obese-diabetic mouse. Diabetologia 36: 487-492.
Ziegler M. H., Grafton T. F> & Hansen D. B. 1993. The Effect of Tolbutamide on Rat
Embryonic Development In Vitro. Teratology 48: 45-51.