PENANGANAN UTAMA DEPPRESI AKUT episode GANGGUAN BIPOLAR

Po w. wang
Terremce A Ketter, MD
Gangguan bipolar adalah kelompok gangguan yang

mempunyai ciri

utama dari peningkatan mood dan depresi. Namun, gangguan bipolar juga
dianggap memiliki fenomena ketidakstabilan mood. Untuk kepentingan
medis, hampir semua penelitian kontemporer(modern) tentang gangguan
bipolar menggunakan klasifikasi yang saat ini ditetapkan oleh DSM-IV-TR
(asosiasi psikiatri amerika 2000). Seperti dijelaskan dalam bab 2 dalam buku
ini, DSM-IV-TR diagnosis gangguan bipolar, "sistem ini mengklasifikasikan
gangguan bipolar kedalam empat penyebab utama: gangguan bipolar I,
gangguan bipolar II, gangguan cyclothymic dan gangguan bipolar tidak
disebutkan secara spesifik (NOS) . karena keterbatasan data yang tersedia
untuk gangguan bipolar NOS dan gangguan cyclothmic, fokus utama dari
bab ini adalah pada depresi dalam konteks gangguan bipolar I dan gangguan
bipolar II.
Depresi adalah gangguan umum suasana dominan selama perjalanan
penyakit bipolar. Mendiagnosa dan mengobati depresi bipolar dengan
konsekuensi, merupakan salah satu tantangan klinis yang paling umum
untuk dokter dan pasien. Dalam bab ini kita akan meninjau pengobatan
utama depresi

akut pada pasien dengan gangguan bipolar, yang khusus

menekankan pada bukti-berdasar, medis, dan informasi klinis.

PENGOBATAN Bipolar Depresi Akut:
pergeseran Paradigma
Karena keterbatasan penelitian, hal- hal yang penting dalam menanggapi
intervensi

terapeutik

seluruh

individu,

dan

fenomena

umum

dalam

pengobatan ketahanan tubuh, pendekatan yang optimal untuk depresi

bipolar akut adalah dengan mendiskusikan sebuah topik yang tepat.
Sampai saat ini, pendekatan tradisional untuk depresi bipolar seperti
monoterapi

lithium

atau

lithium

(atau

stabilisator

mood

lainnya)

dikombinasikan dengan anti depresan yang masih berlaku. Hal Yang pertama
dari

pendekatan

pengobatan

ini

dasar

didasarkan

untuk

semua

pada

premis

fase

bahwa

gangguan

lithium

bipolar,

adalah

meskipun

keterbatasan data pendukung dalam depresi bipolar akut. Pendekatan kedua

didasarkan pada premis bahwa depresi bipolar adalah analog depresi
unipolar,

dikombinasikan

mendukung

efektivitas

dengan

kebanyakan

antidepresan

dalam

data

yang

depresi

kuat

unipolar,

yang
untuk

menghasilkan gagasan antidepresan (diimbangi dengan stabilisator suasana

hati) seharusnya menjadi efektif dalam bipolar depresi, meskipun bukti-bukti
yang masih terbatas untuk mendukung pandangan ini.
Dalam perkembanganya, hal ini menjadi jelas bahwa dasar penelitian untuk
mendukung

pendekatan

tradisional

untuk

bipolar

tidak

memadai.

Sebagaimana yang akan dibahas dalam bab ini Kemudian. ini menjadi lebih
bermasalah

dengan

munculnya

pilihan

pengobatan

lain

dengan

penelitianmm yang lebih substantif untuk mendukung penggunaannya

dalam depresi bipolar akut. Dalam Bab ini kami menjelaskan pendekatan
berbasis bukti untuk pengobatan depresi bipolar akut, dimulai dengan
intervensi dengan bukti yang paling mendukung untuk penggunaannya.
Tier II: Prioritas Utama Belum Disetujui sebagai pilihan Pengobatan untuk Depresi
Bipolar Akut
Seperti disebutkan sebelumnya, keterbatasan keamanan dan tolerabilitas dua Tier I
pengobatan yang disetujui untuk depresi bipolar dapat menyebabkan dokter dan pasien untuk
memikirkan pilihan lain. Ketika menilai perawatan tersebut, salah satu pendekatan adalah
pertama untuk mempertimbangkan obat yang disetujui untuk penanganan bipolar. Agen tersebut
termasuk lithium, lamotrigin, olanzapine, dan aripiprazole. Di antara agen ini, lithium dan

lamotrigin memiliki kombinasi menguntungkan secara umum dapat diterima (lithium) dengan
sangat baik (lamotrigin) tolerabilitas disertai dengan setidaknya beberapa data yang sistematis
yang mendukung penggunaan mereka dalam penanganan akut dan / atau Prophy-laktat depresi
bipolar. Kualitas ini telah memberikan kontribusi untuk menggunakan lithium dan / atau
lamotrigin sendiri atau dalam kombinasi dengan antidepresan yang dianggap sebagai pilihan
prioritas utama untuk depresi bipolar akut pada pedoman pengobatan multiple (American
Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003;. Grunze et al 2002; Keck et al 2004;. Suppes et al
2005;.. Yatham et al 2006).
Sebaliknya, terapi pemeliharaan lain yang disetujui memiliki tolerabilitas (olanzapine)
dan / atau kemanjuran (aripiprazole) keterbatasan yang membuat pilihan mereka lebih
berprioritas rendah, seperti yang dibahas pada bagian Tier III pilihan pengobatan untuk depresi
bipolar akut.
Pengatur Keseimbangan mood
Stabilisator mood dianggap sebagai penanganan dasar untuk gangguan bipolar. Lithium
dan lamotrigin dibandingkan dengan divalproex dan carbamazepine memiliki lebih banyak bukti
yang mendukung keberhasilan dalam depresi bipolar akut.
Lithium
Lithium telah dianggap sebagai pengobatan gold-standar untuk gangguan bipolar sejak
persetujuan oleh FDA untuk digunakan dalam mania akut pada tahun 1970 dan pengobatan
pemeliharaan pada tahun 1974. Dengan demikian, lithium (monoterapi atau dikombinasikan
dengan obat antidepresi) telah dianggap sebagai lini pertama pengobatan untuk depresi bipolar
akut pada beberapa pedoman praktek, termasuk revisi tahun 2002 dari American Psychiatric
Associations Practice Guideline for the Treatment of Patients With Bipolar Disorder
(American Psychiatric Association 2002), the 2003 British Association for Psychopharmacology
bipolar disorder guideline (Goodwin 2003), the 2004 expert consensus guideline for treatment of
bipolar disorder (Keck et al. 2004), the 2007 Canadian Network for Mood and Anxiety
Treatments (CANMAT) Guidelines for the Management of Patients With Bi-polar Disorder
(Yatham et al. 2006), the 2005 Texas Implementation of Medication Algorithms (Suppes et al.
2005), dan the 2002 World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP)
Guidelines for Biological Treatment of Bipolar Disorders (Grunze et al. 2002).

Meskipun sudah diterima secara global, namun dasar bukti yang mendukung penggunaan
lithium dalam depresi bipolar akut terbatas dibandingkan dengan pengobatan yang disetujui.
Secara khusus, hasil yang berkaitan dengan keberhasilan lithium dalam depresi bipolar akut di
studi awal yang ditutupi oleh penelitian tersebut menggunakan bahan yang lebih tua, uji klinis
metodologi yang kurang tepat (misalnya, Crossover daripada paradigma paralel acak) dan
termasuk sampel campuran pasien dengan depresi unipolar dan bipolar.
Seperti diulas oleh Zornberg dan Paus (1993), delapan studi terkontrol dari tahun 1960-an
dan 1970-an yang melibatkan 145 pasien menemukan lithium unggul dari plasebo dalam depresi
bipolar (Baron et al 1975;. Donnelly et al 1978;. Fieve et al 1968;. Goodwin et al 1969, 1972;.
Greenspan et al 1970;. Mendels 1976;. Noyes et al 1974), sedangkan hanya satu studi
(melibatkan 18 pasien yang mengambil lithium hanya 7-10 hari) ditemukan lithium menjadi
tidak lebih baik daripada plasebo (Stokes et al. 1971). Keterbatasan metodologi studi ini dibuat
interpretasi menjadi terbukti, tetapi dalam subset dari lima penelitian yang melibatkan 80 pasien
dengan data yang cukup (Baron et al 1975;. Goodwin et al 1969, 1972;. Mendels 1976;. Noyes et
al 1974), hanya 36% pasien dianggap responden lithium yang "tegas" oleh Zornberg dan Paus
(1993).
Dalam beberapa dekade terakhir, khasiat lithium depresi bipolar semakin terbukti,,
mungkin berhubungan dengan populasi pasien yang lebih heterogen yang mencakup pasien
dengan bentuk pengobatan dari gangguan bipolar. Dengan demikian, dalam 10 minggu,
percobaan multicenter, pada 43 pasien depresi dengan bipolar disorder I mengambil lithium
terbuka (rata-rata konsentrasi serum akhir 0,78 mEq / L) ditambah plasebo, tingkat respon hanya
34,9% (Nemeroff et al. 2001 ). Perlu dicatat bahwa respon dalam persidangan ini mensyaratkan
memiliki Skala akhir Hamilton Rating untuk Depresi (Ham-D) nilai 7 atau kurang, yang
merupakan tingkat perbaikan mutlak yang lebih sering disebut remisi. Namun demikian,
memiliki kurang dari 35% dari pasien memenuhi standar ini dengan pengobatan lithium terbuka
bisa dianggap mengecewakan. Tingkat respons pada pasien dengan rendah ( 0,08 mEq / L) dan
tinggi (> 0,08 mEq / L) dari konsentrasi serum lithium akhir hanya 31,8% dan 38,1%, untuk
masing-masing.
Selain itu, seperti disebutkan sebelumnya, dalam multicenter baru-baru ini, percobaan
plasebo terkontrol yang dilakukan secara acak dengan menggunakan metode double blind pada

pasien depresi dengan gangguan bipolar I atau gangguan bipolar II, 136 pasien yang memakai
lithium 600 mg / hari dibandingkan dengan 129 pasien yang memakai plasebo memiliki
Tanggapan serupa secara statistik MADRS ( 50% penurunan) tingkat (62,5% vs 55,8%, NNT =
15) (Young et al. 2008). Tingkat Perlakuan-Kemunculan yang yang mempengaruhi beralih
rendah pada lithium tapi masih lebih tinggi dibandingkan dengan plasebo (masing-masing 2,2%
dan 0,8%,). Dosis lithium yang relatif rendah adalah salah satu keterbatasan dalam penelitian ini.
Lithium tampaknya memiliki efek antidepresan yang kurang kuat daripada aktivitas
antimanik, baik untuk pengobatan akut dan pencegahan.
Dengan demikian, seperti yang tercantum dalam Bab 6 dari buku ini, "Manajemen akut
Manic dan Episode Campuran di Gangguan Bipolar " dalam kumpulan studi mania akut
kontemporer, lithium lebih unggul dari plasebo, dengan tingkat respon untuk lithium yang hanya
lebih dari 50% , menghasilkan NNT untuk respon dibandingkan dengan plasebo dengan nilai 4.
Namun, seperti dicatat sebelumnya, dalam beberapa uji coba terkontrol dalam depresi bipolar
akut, tingkat respons lithium yang jauh lebih rendah dari 50% (Nemeroff et al 2001;. Zornberg
dan Paus 1993), dan dalam satu multicenter baru-baru ini, percobaan plasebo terkontrol yang
dilakukan secara acak dengan menggunakan metode double blind, lithium tidak lebih baik dari
plasebo, menghasilkan NNT untuk respon dibandingkan dengan plasebo dengan nilai 15 (Young
et al. 2008). Dalam kumpulan analisis dari 10 studi pemeliharaan dari tahun 1970-an, lithium
menghasilkan tarif yang lebih rendah untuk kemungkinan kambuh depresinya dibandingkan
plasebo (21% vs 37%, P <0,0001), dengan NNT dari 7 untuk pencegahan depresi untuk lithium
dibandingkan dengan plasebo ( Goodwin et al. 2004). Namun, efek antimanik lebih kuat, dengan
lithium menghasilkan tingkat yang lebih rendah dari kemungkinan kambuh dibandingkan dengan
plasebo (23% vs 56%, P <0,0001), menghasilkan NNT untuk pencegahan manik untuk lithium
jika dibandingkan dengan plasebo dari 3 . Kumpulan data dari studi pendaftaran lamotrigin
kontemporer menyarankan lithium umumnya kurang efektif dibandingkan dengan temuan
penelitian dari tahun 1970-an tetapi masih menunjukkan NNT untuk perbandingan lithium
dengan plasebo dalam pencegahan depresi yang jauh lebih tinggi dari itu (49 vs 8) (Goodwin et
al. 2004). Secara keseluruhan, data ini menunjukkan bahwa efek lithium sebagai antidepresan
kurang kuat daripada aktivitas anti-manik, untuk kedua perawatan akut dan pencegahan.

Hanya ada data yang terbatas dalam sampel homogen pasien dengan depresi bipolar
mengenai perbandingan langsung khasiat antidepresan lithium terhadap obat lain. Dalam dua
studi terkontrol yang sudah lama, lithium itu rendah (Fieve et al. 1968) dan setara (Watanabe et
al. 1975) untuk imipramine dalam depresi bipolar akut. Seperti disebutkan sebelumnya, dalam
multicenter baru-baru ini, percobaan plasebo terkontrol yang dilakukan secara acak dengan
menggunakan metode double blind dalam gangguan bipolar depresi I dan pasien gangguan
bipolar II, 255 pasien yang memakai quetiapine 300 mg / hari dan 263 mengambil quetiapine
600 mg / hari (tapi 136 tidak mengambil lithium 600 mg / hari) dibandingkan dengan 129
mengambil plasebo yang tingkat tanggapan MADRS lebih tinggi, dengan tingkat respons untuk
quetiapine dibandingkan dengan lithium menjadi numerik, tetapi secara statistik tidak lebih besar
(Young et al. 2008). Dosis yang relatif rendah pada lithium adalah salah satu keterbatasan dalam
penelitian ini.
Lithium augmentasi dari antidepresan dalam pengobatan uji ketahanan depresi unipolar
telah dipelajari secara ekstensif. Dalam meta-analisis dari 9 acak, double-blind, uji coba
terkontrol plasebo termasuk total 234 pasien, augmentasi lithium dibandingkan dengan
augmentasi plasebo menghasilkan tingkat respon lebih tinggi (45% vs 18%), menunjukkan NNT
4 untuk respon dengan lithium dibandingkan dengan plasebo augmentasi (Bauer dan Dopfmer
1999).
Antidepresan biasanya ditambahkan ke lithium pada pasien dengan depresi bipolar akut.
Namun, seperti yang dijelaskan pada bagian ajuvan anti-depresan, ada beberapa data yang
sistematis yang mendukung aplikasinya. Ada juga data yang terbatas yang mendukung
peningkatan efektivitas dengan memulai lithium bersama dengan antidepresan dibandingkan
dengan antidepresan saja untuk depresi bipolar, meskipun ada satu studi terkontrol positif.
Dalam 5 minggu, percobaan plasebo terkontrol yang dilakukan secara acak dengan
menggunakan metode double blind dalam pasien rawat inap dengan depresi bipolar melankolis,
20 pasien yang memakai lithium (900 mg / hari, berarti konsentrasi serum 0,65 mEq / L)
ditambah amitriptyline (225 mg / hari) dibandingkan dengan dengan 20 pasien yang memakai
plasebo ditambah amitriptyline (225 mg / hari) menghasilkan Ham-D lebih menurun pada
minggu 5 tetapi tidak pada minggu 1 atau 2 (Ebert et al. 1995).

Penggunaan lithium dalam jangka panjang dapat mempengaruhi fenomena yang lebih
kompleks dari bunuh diri (usaha bunuh diri dan bunuh diri yang berhasil dilakukan). Tondo dan
rekan menemukan bahwa penggunaan lithium jangka panjang (rata-rata durasi 6,4 tahun)
dikaitkan dengan kejadian bunuh diri secara signifikan lebih rendah dari gangguan bipolar I dan
bipolar II pasien gangguan diikuti dengan total 5.233 pasien/tahun (Tondo et al. 1998). Yang
penting, ketika lithium dihentikan secara naturalistik, terjadi peningkatan keinginan kembali
terikat dalam bunuh diri selama tahun pertama setelah penghentian, yang lebih besar dari kedua
periode sebelum memulai pengobatan lithium atau periode berikutnya setelah tahun pertama
setelah penghentian. Selain itu, Goodwin dan rekan menemukan bahwa risiko bunuh diri lebih
rendah pada 20.638 pasien dengan gangguan bipolar yang memakai lithium, dibandingkan
dengan dival-proex (Goodwin et al. 2003).
Lithium tidak memiliki persetujuan FDA untuk depresi bipolar akut, sehingga AS
informasi tidak menyediakan dosis rekomendasi untuk pemakaian ini. Pada pasien rawat jalan
dengan depresi bipolar akut, lithium umumnya dimulai pada 300 mg / hari diambil pada waktu
tidur. Karena lithium memiliki waktu paruh sekitar 1 hari, dosis dapat ditingkatkan setiap 3-5
hari dengan penambahan sebesar 300 mg / hari, yang diperlukan dan ditoleransi, dengan dosis
akhir umumnya berkisar antara 900 mg / hari dan 1.200 mg / hari , mirip dengan dosis jangka
panjang yang direkomendasikan dalam informasi resep AS, yang menunjukkan lithium diberikan
dalam dua dosis terbagi. Namun, dokter dan pasien umumnya berusaha untuk memiliki sebagian
besar atau, jika mungkin, seluruh dosis lithium yang diambil pada waktu tidur untuk
meningkatkan kenyamanan dan memiliki konsentrasi serum lithium puncak dan karenanya beban
utama efek samping terjadi selama tidur. Konsentrasi melalui serum lithium dua belas jam dapat
diperiksa setelah mencapai 900 mg / hari selama 5 hari, dengan target 0,8 mEq / L, yang menuju
ujung bawah 0,6-1,2 mEq / L rentang terapi pemeliharaan direkomendasikan dalam informasi
resep. Namun, pada pasien yang gagal mentolerir 0,8 mEq / L, serum lithium selama konsentrasi
s yang rendah 0,5-0,6 mEq / L masih menghasilkan keuntungan, terutama jika lithium
dikombinasikan dengan obat lain. Informasi tambahan mengenai lithium disediakan dalam Bab
13 dalam buku ini.
Singkatnya, lithium dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut, namun
tantangan toleransi dapat membatasi kegunaannya. Karena lithium juga menghasilkan manfaat
dalam pengobatan jangka panjang dalam gangguan bipolar, pasien mengalami bantuan dari

depresi bipolar akut juga bisa menjadi kandidat untuk terapi pemeliharaan lithium. pengobatan
jangka panjang dalam gangguan bipolar, pasien merasakan bantuan dari depresi bipolar akut juga
bisa menjadi pilihan untuk terapi pemeliharaan lithium.

Lamotrigin
Lamotrigin menerima persetujuan dari FDA untuk pemeliharaan pengobatan gangguan bipolar
pada tahun 2003. Meskipun lamotrigin efektif untuk menunda keseluruhan (depresi, manik,
hypomanic, dan peristiwa acak) kambuh dan kambuh, lamotrigin adalah yang paling efektif
dalam menunda depresi peristiwa (Goodwin et al . 2004). Namun, lamotrigin belum disetujui
untuk depresi bipolar akut, meskipun harapan awal untuk agen ini didasarkan pada harapan
besar, Studi terkontrol menunjukkan kemanjuran antidepresan akut lamotrigin dalam depresi
bipolar (Calabrese et al. 1999). Ini mendorong kontribusi Data awal untuk lamotrigin yang
dianggap sebagai pilihan prioritas tinggi untuk depresi bipolar akut pada perkalian pedoman
pengobatan (American Psychiatric Association 2002; Goodwin 2003; Grunze et al 2002;.. Keck
et al 2004; Suppes et al 2005;. Yatham et al. 2006). Namun, selanjutnya empat multicenter,
Randomized, double-blind, studi plasebo-terkontrol lamotrigin pada pasien dengan gangguan
bipolar atau gangguan bipolar II dengan depresi akut adalah negatif (Calabrese et al. 2008).
Dengan demikian, dalam lima studi dipertimbangkan secara individual, lamotrigin tidak
berbeda secara signifikan dari plasebo pada ukuran hasil efikasi primer. Namun, lamotrigin
adalah numerik (tetapi tidak signifikan) unggul dengan plasebo dalam semua lima penelitian
dipertimbangkan secara individual, dan dalam meta-analisis yang melibatkan semua 1.030 pasien
dengan gangguan bipolar I dan gangguan bipolar II, lamotrigin dibandingkan dengan plasebo
memiliki MADRS dan respon Ham- D signifikan lebih tinggi (peningkatan 50%) tingkat dan
MADRS signifikan lebih tinggi (total12 akhir) tetapi tidak pada Ham-D (total akhir <8) tingkat
remisi (Geddes et al. 2009). Dengan demikian, kumpulan tingkat respons MADRS untuk
lamotrigin (47%) secara signifikan lebih besar daripada plasebo (38%, P0.01), menghasilkan
NNT untuk respon MADRS lamotrigin dibandingkan dengan plasebo dari 12 (Gambar 7-1,
kanan). Lamotrigin ditoleransi dengan baik, dengan tingkat sedasi dan berat badan diabaikan,
tidak ada pasien mengalami ruam yang serius, dan kejadian ruam tidak serius mencapai 1,2%
dengan plasebo dan 3,4% dengan lamotrigin (P0.05), menghasilkan NNH untuk ruam jinak
dengan lamotrigin dibandingkan dengan plasebo dari 44 (Gambar 7-2, kanan). Insiden alih

pengobatan efektif adalah sama rendahnyadengan lamotrigin dan kelompok plasebo (3,8% dan
3,3%, masing-masing).
Ketika mempertimbangkan opsi lamotrigin untuk depresi bipolar akut, penting untuk
menyadari bahwa modalitas ini mungkin bukan yang paling manjur karena memiliki NNT
rendah-remaja untuk respon yang kurang menarik dibandingkan dengan pengobatan yang diakui,
yang memiliki satu digit NNTs. Namun, sama pentingnya untuk diingat bahwa lamotrigin pada
kebanyakan pasien ditoleransi dengan sangat baik, dengan risiko sedasi dan berat
badandiabaikan, efek sampingnya adalah keterbatasan substansial perawatan yang diakui, dan
NNH tinggi untuk ruam jinak.
Salah satu tantangan untuk pendekatan seperti membandingkan lamotrigin dan perawatan
depresi bipolar akut yang diakui adalah kenyataan bahwa dalam uji coba yang bertujuan
mengamankan registrasi, agen ini dibandingkan dengan plasebo bukan dengan satu sama lain.
Pendekatan berbasis bukti untuk masalah ini membutuhkan perbadingan multisenter,
randomized, double-blind, head-to-head besar-besaran pada agen ini, idealnya menggunakan
kelompok plasebo untuk membantu dalam penafsiran. Sayangnya, karena masalah ekonomi, uji
coba tersebut relatif jarang. Namun, baru-baru ini perbandingan multicenter, randomized,
double-blind, head-to-head lamotrigin dan OFC, meskipun kurang kelompok plasebo, dapat
membantu menginformasikan dokter dan pasien yang ingin menilai manfaat dan resiko rasio
lamotrigin dibandingkan dengan OFC.
Untuk studi yang didanai oleh produsen OFC, Brown dan koleganya melaporkan hasil
percobaan 7-minggu, multisenter, randomized, double-blind langsung membandingkan efikasi
dan keamanan OFC (n205) dan lamotrigin monoterapi (n205 ) untuk depresi bipolar disorder I
(Brown et al. 2006). OFC (rata-rata modal dosis olanzapine 11 mg / hari, fluoxetine 38 mg / hari)
dibandingkan dengan lamotrigin (rata-rata modal dosis 106 mg / hari) hasilnya signifikan tetapi
perlahan menurun besar dari awal sampai titik akhir skor total MADRS dan skor Young Mania
Rating Scale (YMRS). OFC dibandingkan dengan lamotrigin cenderung menghasilkan tingkat
respons MADRS tinggi (68,8% vs 59,7%, P0.073). Dengan demikian, NNT untuk respon OFC
dibandingkan lamotrigin adalah 12 (Gambar 7-3, kiri). Kedua pengobatan memiliki tingkat alih
pengobatan afektif yang sama rendah.
Sebaliknya, terapi lamotrigin ditoleransi lebih baik, dengan lebih sedikit masalah terkait
efek samping metabolik (peningkatan berat badan, kolesterol total, dan trigliserida), nafsu makan

meningkat, mulut kering, sedasi, mengantuk, dan tremor, dibandingkan dengan terapi OFC.
Sebagai contoh, tingkat berat badansignifikan secara klinis (7%) dengan OFC dan lamotrigin
adalah masing-masing, 23% dan 0% (P0.001). Oleh karena itu, NNH untuk mendapatkan berat
badan yang signifikan secara klinis dengan OFC dibandingkan lamotrigin adalah 5 (Gambar 7-3,
kanan). Dengan demikian, LHH (NNH / NNT) untuk OFC dibandingkan lamotrigin adalah 0,4
(12/05). Dengan kata lain, pasien dengan depresi bipolar kurang merespon OFC dengan
lamotrigin (dengan faktor 0,4) daripada mereka mengalami kenaikan berat badan yang signifikan
secara klinis.
Jumlah yang diperlukan untuk mengobati (NNT) respon dan jumlah signifikan yang
diperlukan untuk membahayakansecara klinis(NNH) terkait berat badan, respon, dan tingkat efek
samping. OFC dibandingkan dengan LTG menghasilkan peningkatan tingkat respon
dalamSkalaTingkat Depresi Montgomery-sberg tetapi secara substansial lebih bermakna klinis
(7%) berat badan. Tingkat perubahan pengobatan afektif adalah sama. Analisis manfaat-risiko
melibatkan penilaian apakah 9% meningkat pada tingkat respon menjadikan 23% tingkat
kenaikanberat badan yang signifikan secara klinis. P0.08; *** 0.001 OFC dibandingkan LTG.
Sumber. Data diadaptasi dari Brown et al. 2006.
Secara keseluruhan, data sebelumnya mendukung pandangan bahwa untuk beberapa
pasien dengan depresi bipolar, ketika mempertimbangkan lamotrigin dibandingkan dengan OFC,
tolerabilitas unggul lamotrigin mungkin mengurangi efektivitas bawahnya, membuatnya menjadi
alternatif yang tidak layak. Tabel 7-2 menguraikan manfaat komparatif dan risiko dengan dua
pendekatan tersebut.
Selain data kemanjuran terkontrol di atas, studiefektivitas terkontrol dan tidak terkontrol
menunjukkan bahwa lamotrigin mungkin memiliki peran dalam pengobatan depresi bipolar akut.
Dalam penelitian terbaru, kohort heterogen 1.175 pasien rawat jalan dengan gangguan bipolar I
menerima 12 minggu penambahan openlabel lamotrigin padakecocokan obat (Ketter et al.
2006a). Dengan demikian, pasien dengan gangguan medis dan psikiatris komorbiditas yang tidak
dikecualikan kecuali menurut pendapat para peneliti masalah ini menghalangi partisipasi.
Suasana hatidasar yang paling sering abnormal adalah depresi. Lamotrigin ditoleransi dengan
baik, dengan 74% dari pasien yang menyelesaikan studi, tidak ada ruam yang serius, dan insiden
rendah pada ruam tidak serius dan penghentian karena ruam, dan Clinical Global Impression

(CGI) keparahan dan perbaikan skor Bipolar Disorder menunjukkan peningkatan suasana hati.
Dalam analisis tambahan, tidak ada perubahan yang signifikan dalam rata-rata berat badan
setelah lamotrigin monoterapi atau terapi tambahan, sedangkan skor kualitas-hidup meningkat
lebih secara signifikan pada pasien yang tidak menerima dibandingkan dengan mereka yang
menerima antipsikotik bersamaan (Zarzar et al. 2007).
Studi efektivitas lain baru-baru ini menilai 66 pasien rawat jalan dengan gangguan
bipolar I atau II terdaftar di Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder
(LANGKAH-BD) yang memiliki episode depresi mayor tertentu yang tidak responsif dengan
kombinasi dosis memadai mood stabilizer plus setidaknya satu antidepresan (Nierenberg et al.
2006b). Sekali lagi, pasien dengan gangguan medis dan psikiatris komorbiditas yang tidak
dikecualikan. Pasien diacak untuk menerima lamotrigin terbuka ajuvan, inositol, atau risperidone
hingga 16 minggu. Tidak ada perbedaan yang signifikan membandingkan setiap pasangan
perawatan pada hasil utama, mungkin karena kekuatan statistik terbatas berkaitan dengan ukuran
sampel yang kecil. Namun, tingkat pemulihan (mencapai dan mempertahankan Euthymia selama
8 minggu) dengan lamotrigin adalah 24%, sedangkan tingkat pemulihan dengan inositol adalah
17% dan dengan risperidone adalah 5%, dan lamotrigin memperlihatkan depresi keluar yang
rendah dan skor keburukan CGI lebih besar dari skor Global Assessment of Functiondengan
membandingkan inositol dan risperidone.
TABEL 7-2. Perbandingan manfaat dan risiko lamotrigin versus kombinasi olanzapine
ditambah fluoxetine untuk depresi bipolar akut
Lamotrigin
Manfaat Tolerabilitas unggul

Olanzapine ditambah fluoxetine

Khasiat unggul

Kurang sedasi (manfaat jika tidak adaTndakan onset lebih cepat

insomnia)

Sedasi lebih nokturnal (manfaat jika insomnia)

Kurang berat badan (manfaat jika padaBerat badan lebih (manfaat jika berat badan
Risiko

normal atau tinggi badan)

rendah)

Minim risiko metabolisme

Tolerabilitas Inferior

Khasiat Inferior

Sedasi siang hari yang lebih

Tindakan onset lebih lambat (lebih titrasi)

Berat badan lebih (resiko jika pada berat normal

Sedasi kurang (resiko jika insomnia)

atau tinggi)

Pasien

Kurang berat badan (resiko jika pada beratRisiko metabolik lebih

yang

badan rendah)

Ruam lebih parah (langka)

ideal

Ruam lebih jinak

Kebutuhan khasiat yang mendesak

Kebutuhan khasiat yang tidak mendesak

Insomnia

Hipersomnia

Psikomotor agitasi

Psikomotor retardasi

Underweight

Kegemukan atau obesitas

Cemas

Tidak cemas
Dalam sebuah penelitian efektivitas terkontol belakangan ini, 145 pasien gangguan bipolar,
memulai lamotrigin (berarti akhir dosis 236 mg / hari), dikombinasikan dengan rata-rata 2,1
psikotropika lainnya, menghasilkan beberapa manfaat (rata-rata durasi 394 hari) yang
berkelanjutan yang signifikan, termasuk penurunan persentase pasien dengan syndromal depresi,
meningkatkan persentase Euthymia, dan meningkatkan nilai rata-rata penyakit keseluruhan
(Ketter et al. 2008). Lamotrigin tidak terkait dengan sedasi atau berat badan, tidak ada ruam yang
serius, dan hanya 3,5% lamotrigin dihentikan karena ruam jinak.
Tidak seperti kebanyakan stabilisator mood lain dan antipsikotik generasi kedua,
lamotrigin tampaknya memiliki efek antidepresan yang lebih kuat dibandingkan dengan aktivitas
antimanik nya, baik untuk pengobatan akut dan pencegahan.
Dengan demikian, seperti yang tercantum dalam Bab 6 dari buku ini, dalam dua
multisenter, randomized, double-blind, studi plasebo-terkontrol, lamotrigin tidak lebih efektif
daripada plasebo dalam mania akut (Bowden et al 2000a;.. Goldsmith et al 2003), dengan
analisis yang dikumpulkan menghasilkan sebuah NNT respon dalam mania akut lamotrigin
dibandingkan dengan plasebo38. Sebaliknya, seperti disebutkan sebelumnya, analisis yang
dikumpulkan dari lima multisenter, randomized, double-blind, studi plasebo-terkontrol
menghasilkan sebuah NNT respon dalam depresi bipolar akut untuk lamotrigin dibandingkan
dengan plasebo 13. Data yang terkumpul dari studi registrasi lamotrigin menghasilkan sebuah
NNT lamotrigin dibandingkan dengan plasebo pada pencegahan depresi yang jauh lebih rendah
dari pencegahan mania (15 vs 49) (Goodwin et al. 2004 ). Secara keseluruhan, data ini
menunjukkan bahwa efek lamotrigines antidepresan lebih kuat daripada aktivitas antimanik nya,
baik untuk pengobatan akut dan pencegahan.

Lamotrigin tidak memiliki persetujuan FDA depresi bipolar akut; Oleh karena itu,
informasi resep AS tidak memberikan dosis rekomendasi untuk aplikasi ini. Dengan demikian,
informasi resep untuk indikasi perawatan didiskripsikan. Terlepas dari apa keadaan mood yang
pasien alami, sangat penting untuk secara bertahap memperkenalkan lamotrigin untuk
meminimalkan risiko ruam. Dengan demikian, inisiasi rekomendasi lamotrigin termasuk mulai
dari 25 mg / hari dan mempertahankan dosis untuk 2 minggupertama. Dosis kemudian
meningkat menjadi 50 mg / hari selama minggu ketiga dan keempat. Dosis kemudian dapat
ditingkatkan sampai 100 mg / hari selama minggu kelima dan dosis target 200 mg / hari pada
minggu keenam. Informasi resep AS tidak merekomendasikan dosis lebih dari 200 mg / hari
untuk perawatan pemeliharaan bipolar karena dalam studi registrasi 400 mg / hari tidak
memberikan manfaat. Namun, pada pasien yang mentoleransi tetapi gagal untuk merespon 200
mg / hari, diperlukan peningkatan mingguan sebesar 25 mg / hari dan ditoleransi sampai setinggi
400 mg / hari umumnya ditoleransi dengan baik dan dapat menghasilkan manfaat pada beberapa
individu.
Karena divalproex menghambat metabolisme lamotrigin kira-kira 50%, dosis lamotrigin
diambil bersamaan dengan divalproex perlu dibagi dua. Dengan demikian, dengan divalproex
bersamaan, disarankan dosis lamotrigin mulai 25 mg setiap hari. Namun, mengambil 12,5 mg /
hari, meskipun membutuhkan pil membelah, mungkin lebih baik karena pendekatan ini
menghasilkan minim fluktuasi

dalam darah dan memfasilitasi kepatuhan. Lamotrigin

menyatakan bahwa dosis untuk 2 minggu pertama, meningkat menjadi 25 mg / hari selama
minggu ketiga dan keempat, meningkat menjadi 50 mg / hari selama minggu kelima, dan dosis
target 100 mg / hari pada minggu keenam.
Karbamazepin sekitar dua kali lipat metabolisme lamotrigin, sehingga perlu dua kali lipat
mengambil dosis lamotrigin bersamaan dengan carbamazepine. Dengan demikian, ketika diambil
dengan carbamazepine, lamotrigin dimulai pada 50 mg / hari dan dijaga pada dosis untuk 2
minggu pertama, meningkat menjadi 100 mg / hari untuk minggu ketiga dan keempat, meningkat
menjadi 200 mg / hari selama minggu kelima, dan dosis target 400 mg / hari pada minggu
keenam.
Meskipun regimen titrasi mungkin tampak rumit, memahami perlunya mengurangi resiko
ruam yang serius dan interaksi obat-obat antara lamotrigin dan divalproex atau carbamazepine
membuat jadwal lebih dipahami. Tiga paket dosis titrasi yang tersedia (untuk lamotrigin tanpa

divalproex atau carbamazepine, lamotrigin ditambah divalproex , atau lamotrigin ditambah

carbamazepine) dapat menyederhanakan proses lebih lanjut bagi dokter dan pasien. Informasi
tambahan mengenai lamotrigin ada dalam Bab 13 di buku ini.
Singkatnya, lamotrigin dapat menghasilkan manfaat dalam depresi bipolar akut dan
memberikan tolerabilitas baik yang tidak biasa. Lamotrigin juga menghasilkan manfaat dalam
hal pengobatan jangka panjang pada gangguan bipolar, terutama dalam menunda kembalinya
gejala depresi, pasien merasakan bantuan dari depresi bipolar akut juga bisa menjadi kandidat
untuk terapi pemeliharaan lamotrigin.
Tier III: Pilihan Pengobatan Lain untuk Depresi Bipolar Akut
Manajemen depresi bipolar cukup menantang bahwasanya kebutuhan klinis umumnya
melampaui pilihan pengobatan berbasis efidensi yang disebutkan sebelumnya. Pada bagian ini
kita mempertimbangkan pilihan pengobatan lain dengan efidensi bahkan dengan keberhasilan yg
lebih terbatas daripada pengobatan Tier I dan Tier II yang disebutkan sebelumnya. Alternatifalternatif ini termasuk stabilisator mood lainnya (divalproex dan carbamazepine), antipsikotik
generasi kedua lainnya (monoterapi olanzapine, aripiprazole, risperidone, ziprasidone, dan
clozapine), terapi electroconvulsive (ECT), dan psikoterapi ajuvan. Secara umum, pedoman
pengobatan tidak mempertimbangkan modalitas ini menjadi intervensi lini pertama, tetapi
menyebut mereka sebagai pilihan antar prioritas (Amerika Psychiatric Association 2002;
Goodwin 2003; Grunze et al 2002;.. Keck et al 2004; Suppes et al. 2005; Yatham et al. 2006).
Pendekatan lain yang penting adalah untuk menggabungkan agen antimanik dengan anti
depresan standar yang diakui untuk penyakit depresi unipolar. Strategi ini telah dianggap sebagai
lini pertama dalam pedoman Eropa dan Kanada (Goodwin 2003; Grunze et al 2002;. Yatham et
al 2006.), Tetapi telah menjadi prioritas rendah dalam pedoman AS (American Psychiatric
Association 2002; Kecket al 2004;. Suppes et al . 2005). Data yang mendukung efektivitas
seperti pelatihan tersebut terbatas, dan hasil peningkatan uji coba terkontrol randomized
menentang bahwa strategi ini harus menjadi prioritas tinggi. Dengan demikian, dalam hirarki
saat ini antidepresan ajuvan telah ditugaskan untuk Tier III.
Beberapa pilihan Tier III memiliki keunggulan mitigasi seperti indikasi pemeliharaan,
tolerabilitas, atau keakraban yang mungkin membuat mereka menarik untuk pasian tertentu, dan
dalam keadaan tertentu beberapa intervensi ini mungkin dianggap awal (misalnya, psikoterapi

atau ECT pada wanita hamil dengan depresi bipolar akut). Untuk beberapa perawatan ini
(misalnya, psikoterapi ajuvan), kemajuan dalam penelitian, keakraban, dan / atau ketersediaan
akhirnya cukup untuk mendapat pertimbangan mereka untuk penempatan di tingkatan yang lebih
tinggi.
Stabilizer Mood lainnya
Stabilizer Mood lainnya divalproex dan carbamazepine, seperti andlamotrigine lithium, memiliki
kurang dasar bukti yang mendukung penggunaannya dalam depresi bipolar akut dan kurangnya
indikasi untuk pengobatan pemeliharaan gangguan bipolar. Meski demikian data sistematis
terbatas mendukung pertimbangan mereka sebagai pengobatan alternatif depresi bipolar akut.
Obat antikonvulsan yang umum digunakan dalam gangguan bipolar. Dengan beragam
mekanisme aksi, termasuk aktivitas sodium channel-blocking, peningkatan asam -aminobutyric
(GABA), dan transformasi penghambatan glutamateneuro, selain lamotrigin, beberapa, tapi tidak
semua, pengobatan dalam kelas yang luas ini, seperti divalproex dan carbamazepine, mungkin
memiliki utilitas dalam pengobatan depresi bipolar.