PENELITIAN DOUBLE-BLINDTERAPI MULAI-TERLAMBAT

RASAGILINE PADA PENYAKIT PARKINSON

ABSTRAK
Latar Belakang: Suatu terapiyang memperlambat progresivitas perjalanan penyakit merupakan
kebutuhan utama yang belum dapat terpenuhi pada penyakit parkinson.
Metode: Pada penelitian double-blind ini, kami memeriksa kemungkinan rasagiline memiliki efek
modifikasi pada penyakit parkinson. Total sebanyak 1176 peserta penelitian dengan penyakit
parkinson yang belum diterapi secara acak diberi rasagiline (dengan dosis 1 mg atau 2 mg per hari)
selama 72 minggu (pada kelompok yang terapi mulai-awal) atau plasebo selama 36 minggu (pada
kelompok terapi mulai-terlambat). Untuk menentukan suatu hasil yang positif dengan salah satu dosis
yang digunakan tersebut, kelompok terapi yang mulai-awal harus memiliki ketiga endpoint hierarki
dari analisis primer yang didasarkan pada Unified Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS, suatu
skala 176 endpoint dengan angka-angka yang lebih tinggi mengindikasikan penyakit yang lebih
berat): menjadi superior atau lebih unggul dibandingkan plasebo dalam nilai perubahan UPDRS
antara minggu ke-12 dan minggu ke-36, menjadi lebih unggul dibandingkan terapi yang mulaiterlambat dalam hal perubahan skor antara baseline dengan minggu ke-72, dan noninferior (tidak
lebih jelek mutunya) dibandingkan dengan terapi kelompok yang mulai-terlambat dalam hal
perubahan skor antara minggu ke-48 dengan minggu ke-72.
Hasil: Terapi yang mulai-awal dengan rasagiline dosis 1 mg per hari memiliki ketiga endpoint pada
analisis primer: peningktan nilai mean yang lebih kecil (SE) (nilai yang menunjukkan perburukan)
pada skor UPDRS antara minggu ke-12 dan minggu ke-36 (0.090.02 poin per minggu pada
kelompok plasebo, p=0.01), lebih lambat dalam perburukan pada skor antara baseline dan minggu ke72 (2.820.53 poin pada kelompok yang mulai-awal vs 4.520.56 poin pada kelompok yang mulaiterlambat, p=0.02), dan tidak menjadi kurang unggul antara kedua kelompok dengan
mempertimbangkan nilai perubahan pada skor UPDRS antara minggu ke-48 dan minggu ke-72
(0.0850.02 poin per minggu pada kelompok yang terapi-awal vs 0.08520.02 poin per minggu pada
kelompok yang terapi mulai-terlambat, p<0.001). Ketiga endpoint tidak dimiliki oleh rasagiline dosis
2 mg per hari karena perubahan pada skor UPDRS antara baseline dan minggu ke-72 tidak berbeda
secara signifikan pada kedua kelompok (3.470.50 poin pada kelompok yang mulai-awal dan
3.110.50 poin pada kelompok yang mulai-terlambat, p=0.60).
Kesimpulan: Terapi awal dengan rasagiline dosis 1 mg per hari memberikan manfaat yang konsisten
dengan efek modifikasi penyakit yang mungkin dimilikinya, tetapi terapi awal dengan rasagiline 2 mg
per hari tidak memberikan efek yang demikian. Karena kedua dosis ini memiliki outcome yang
berbeda\, hasil-hasil penelitian harus diinterpretasikan secara teliti.

PENDAHULUAN

Meskipun

Sebuah terapi neuroprotektif yang

memperlambat

atau

menghentikan

progresivitas perjalanan penyakit merupakan

kebutuhan

utama

dalam

pengobatan

penyakit parkinson yang terpenuhi.

terapi-terapi

yang

sekarang dilakukan memberikan efek yang

menguntungkan

pada

gejala,

seperti

membantu mengendalikan gejala klasik

motorik pada penyakit tersebut (contoh:
tremor,

rigiditas,

dan

bradikinesia),

disabilitas yang sangat berat akhirnya

1

dialami sebagian besar pasien. Terdapat

Rasagiline

(N-propargyl-[1R]-

banyak obat-obatan yang memiliki efek-efek

aminoindan) (Azilect, Teva Pharmaceutical

neuroprotektif pada percobaan laboratorium,

Industries)

tetapi belum ada yang menunjukkan dapat

monoamine oxidase tipe B (MAO-B) yang

memiliki efek modifikasi pada pasien-pasien

disetujui untuk digunakan sebagai terapi

dengan penyakit parkinson. Terdapat suatu

simptomatis penyakit parkinson. Rasagiline

faktor keterbatasan berupa sebuah endpoint

juga memberikan efek-efek neuroprotektif

klinis yang dapat dipercaya dalam mengukur

pada

progresivitas penyakit dan tidak dikacaukan

neurodegenerasi. Pada penelitian ini, kami

atau dipengaruhi confounding factor oleh

menggunakan rancangan mulai terapi-awal

efek-efek intervensi penelitian pada gejala.

untuk memeriksa potensi efek modifikasi

Rancangan penelitian yang memulai

terapi terlambat (kelompok terapi mulaiterlambat)
masalah

diajukan
ini.

untuk

mengatasi

Penelitian-penelitian

yang

memulai terapi secara terlambat dilakukan

merupakan

percobaan

suatu

inhibitor

laboratorium

penyakit yang dimiliki rasagiline pada

penyakit Parkinson.
METODE
Rancangan Penelitian

dalam 2 fase. Pada fase pertama, para

Penelitian Attenuation of Disease

peserta penelitian secara acak diberi obat

Progressione with Azilect Given Once-Daily

aktif atau plasebo. Perbedaan-perbedaan

(ADAGIO) merupakan suatu penelitian

antar kelompok pada akhir fase ini dapat

multisenter

berupa efek-efek pada gejala, efek-efek

double-blind yang dilakukan selama 18

modifikasi penyakit, atau keduanya. Pada

bulan menggunakan rancangan terapi mulai-

fase 2, para peserta penelitian pada kedua

terlambat. Penelitian ini dilakukan dalam 2

kelompok

kelompok

plasebo

obat

aktif.

tahap, masing-masing tahapan berlangsung

menetap

yang

selama 36 minggu. Pada tahap 1, para

mendapatkan

Perbedaan-perbedaan

dengan

didapatkan pada kedua kelompok pada akhir

peserta

fase 2 tidak dapat dengan mudah dijelaskan

dikelompokkan ke dalam salah satu dari

dengan efek-efeknya pada gejala, karena

keempat kelompok berikut: Rasagiline dosis

kedua kelompok mendapatkan terapi yang

1 mg atau 2 mg per hari (kelompok terapi

sama,

ini

mulai awal) atau plasebo yang sesuai

konsisten dengan kemungkinan memiliki

(plasebo 1 mg dan plasebo 2 mg). Pada

efek modifikasi penyakit.

tahap 2, para peserta penelitian pada

dan

perbedaan-perbedaan

kelompok

penelitian

terapi

secara

mulai-awal

acak

terus
2

mendapatkan terapi yang telah ditentukan

yang dikehendaki. Peserta penelitian yang

sebelumnya sementara peserta penelitian

sebelumnya telah mendapatkan pengobatan

pada

ditukar

anti-parkinson lebih dari 3 minggu atau

mendapatkan rasagiline dosis 1 mg atau 2

telah mendapatkan rasagiline atau selegiline

mg per hari (kelompok terapi mulai-

(dalam dosis berapapun) atau coenzyme Q10

terlambat). Dengan demikian, kelompok-

(selama lebih dari 300 mg per hari) dalam

kelompok yang terapi mulai-awal menerima

120 hari dimulai penelitian tidak dapat

rasagiline (1 mg atau 2 mg per hari) selama

diikutsertakan. Kriteria eksklusi lainnya

72 minggu dan kelompok-kelompok yang

mencakup adanya suatu penyakit dengan

terapi mulai-terlambat menerima plasebo

durasi lebih dari 18 bulan sejak diagnosis,

selama

diikuti

dengan skor stadium Hoehn dan Yahr 3 atau

mendapatkan rasagiline (1 mg atau 2 mg per

lebih tinggi (skor pada stadium Hoehn dan

hari) selama 36 minggu. Peserta penelitian

Yahr untuk Penyakit Parkinson berkisar

tidak dibolehkan mengonsumsi obat-obatan

antara 1 hingga 5, dengan skor yang lebih

parkinson apapun. Bila peserta penelitian

tinggi mengndikasikan disabilitas yang lebih

memerlukan terapi tambahan selama tahap 1

berat), dan parkinsonism atipikal atau

penelitian, mereka dapat langsung masuk ke

sekunder.

kelompok

36

plasebo

minggu

kemudian

tahap 2 penelitian. Para peserta penelitian

yang memerlukan terapi tambahan pada fase
2 penelitian dibatalkan keikutsertaannya dari
penelitian.
Peserta Penelitian
Laki-laki dan perempuan berusia
antara 30 hingga 80 tahun yang tidak sedang
mendapatkan terapi apapun untuk penyakit
parkinson

yang

memenuhi

syarat

sedang

dideritanya

diikutsertakan

dalam

penelitian. Diagnosis penyakit parkinson

didasarkan pada adanya sedikitnya 2 dari 2
gambaran

kardinal

penyakit

parkinson

(resting tremor, bradikinesia, atau rigiditas);

bila resting tremor tidak ditemui, peserta
penelitian harus memilki 2 gejala lainnya
3

Kunjungan pemeriksaan dilakukan

Analisis primer meliputi 3 endpoint

pada baseline (dimulainya penelitian) dan

hierarki yang didasarkan pada perubahan

pada minggu ke-4, 12, 24, 36, 42, 48, 54, 60,

skor UPDRS total baseline (gambar 1).

66, dan 72. Pada masing-masing kunjungan

Endpointprimer pertama membandingkan

(kecuali

perkiraan-perkiraan

pada

minggu

ke-4),

peserta

perubahan

grafik

penelitian dievaluasi dengan skala Unified

(perubahan poin UPDRS per minggu) antara

Parkinsons Disease Rating Scale (UPDRS,

kelompok rasagiline (1 mg atau 2 mg per

yang berkisar dari 0 hingga 176 dan

hari) dan kelompok plasebo antara minggu

mencakup subskala fungsi mental, aktivitas

12 hingga 36. Perbandingan ini menentukan

kehidupan sehari-hari, dan fungsi motorik

apakah terdapat suatu perbedaan pada

dengan

tinggi

tingkat progresivitas penyakit, seperti yang

mengindikasikan kondisi penyakit yang

direfleksikan oleh skor UPDRS, antara

lebih berat. Efek samping-efek samping dan

kelompok rasagiline dan plasebo setelah

tanda-tanda vital dicatat dalam setiap kali

minggu ke-12, ketika diasumsikan bahwa

kunjungan. Tidak ada larangan dalam diet

efek penuh dari rasagiline pada gejala-gejala

tiramine,

parkinson telah terjadi. Suatu obat yang

skor

yang

dan

semakin

obat-obatan

antidepresan

tertentu diijinkan.
Teva
membiayai

dapat memodifikasi penyakit diharapkan

Pharmaceutical
penelitian

Industries
ini

dan

bertanggungjawab atas pengumpulan data,

memperlambat
penyakit

tingkat

ketika

progresivitas

dibandingkan

dengan

primer

kedua

plasbeo.

pengawasan penelitian, dan analisis statistik.

Endpoint

Penulis penelitian bertanggungjawab atas

membandingkan perkiraan perubahan pada

rancangan

data,

skor total UPDRS pada baseline dan minggu

penulisan naskah penelitian, dan keputusan

ke-72 pada kelompok terapi rasagiline yang

untuk memasukkan naskah penelitian untuk

mulai-awal dan mulai-terlambat (1 mg atau

dipublikasikan. Penulis penelitian memiliki

akses penuh terhadap database, melakukan

menentukan apakah manfaat pada kelompok

analisis-analisis statistik independen, dan

terapi mulai-awal pada akhir tahap 1

menjamin untuk kelengkapan dan akurasi

penelitian

data dan analisis data.

penelitian, ketika peserta penelitian pada

penelitian,

Analisis Statistik

interpretasi

mg

per

hari).

masih

Perbandingan

didapati

pada

ini

akhir

kelompok terapi mulai-awal dan mulaiterlambat mendapatkan terapi yang sama.

Manfaat-manfaat dari terapi mulai-awal
4

akan diharapkan tetap ada bila terapi

mendeteksi perbedaan 1.8 poin UPDRS

memang memiliki suatu efek memodifikasi

antara kelompok terapi mulai-awal dan

penyakit.

mulai-terlambat dalam perubahan nilai mean

Endpoint primer ketiga yang diuji

adalah noninferioritas dari perkiraan grafik
pada tingkat perubahan dari baseline skor
UPDRS antara minggu ke-48 dan minggu

skor UPDRS dari baseline hingga skor

UPDRS rerata sejak minggu ke-48 hingga
minggu ke-72 dengan alpha level sebesar
0.05 dan dropout rate sebesar 15%.

ke-72 pada kelompok terapi mulai-awal

Untuk endpoint primer pertama,

seperti yang dibandingkan pada kelompok

semua peserta penelitian yang menjalani

terapi

margin

evaluasi pada saat baseline dan minggu ke-

noninferioritas (tidak lebih unggul) dari 0.15

12 atau minggu selanjutnya dimasukkan ke

poin UPDRS per minggu telah ditetapkan

dalam analisis. Untuk endpointkedua dan

sebelumnya. Endpoint ini dirancang untuk

ketiga primer, semua peserta penelitian yang

menentukan

antara

menjalani terapi selama 24 minggu pada

kelompok penelitian tetap bertahan (seperti

fase 1 dan yang menjalani evaluasi pada

yang diharapkan pada obat-obatan yang

kunjungan minggu ke-48 atau minggu

memiliki efek modifikasi penyakit) dan

setelahnya

diikutsertakan.

tidak menghilang (Seperti yang diharapkan

keamanan

mencakup

pada obat yang memiliki efek kumulatif

penelitian secara acak ditentukan mengenai

terhadap gejala).

terapi yang diberikan dalam penelitian.

mulai-terlambat.

apakah

Suatu

perbedaan

Pengawasan

semua

peserta

Untuk masing-masing dosis, ketiga

Analisis statistik dilakukan dengan

endpoint harus dipenuhi untuk menyatakan

analisis pengulangan penugkuran mixed

bahwa penelitian positif.Endpoint sekunder

model dari kovarian yang mencakup efek

merupakan perubahan skor total UPDRS

samping

antara

terakhiryang

berjalannya penelitian dalam mingguan,

diamati dalam fase 1. Ukuran sampel

interaksi terapi secara mingguan, pusat

didasarkan

yang

penelitian, dan skor total UPDRS pada

digunakan di Rasagiline (TVP-1012) pada

baseline. Endpoint pertama dianalisa dengan

penelitian

menggunakan

baseline

dan

pada
Early

skor

perhitungan
Monotherapy

for

berikut:

kelompok

kelompok

plasebo

terapi,

yang

Parkinsons Disease Outpatients (TEMPO).

digabungkan. Untuk endpoint kedua dan

Perhitungan ini mengindikasikan bahwa

ketiga, model dibedakan untuk masing-

dibutuhkan 1100 peserta penelitian untuk

masing dosis karena efek-efek kovariat

memberikan power sebesar 87% guna

heterogen didapti pada kedua dosis yang

5

berbeda. Untuk menjaga kesalahan tipe-1

Total

sebanyak

1176

peserta

sebesar 0.05 dalam penelitian ini, metode

penelitian yang terpilih dari 129 pusar di 14

hierarki

negara

digunakan

untuk

menghitung

diikutsertrakan,

mendandatangani

endpoint primer multipel masing-masing

formulir persetujuan (inform-consent), dan

dosis

step-up

dikelompokkan ke dalam suatu kelompok

Bonferroni digunakan untuk menghitung

terapi sesuai dengan randomisasi yang

kedua dosis tersebut; hal ini boleh dilakukan

dilakukan komputer (gambar 2). Sebanyak

dengan cara memeriksa setiap dosis secara

total

terpisah. Berbagai macam sensitivitas yang

diikutsertakan ke dalam analisis endpoint

telah ditentukan sebelumnya berikut dengan

pertama, dan 996 peserta penelitian (85%)

analisis

strategi

diikutsertakan ke dalam analisis endpoint

untuk

kedua dan ketiga. Karakteristik klinis dan

memvalidasi hasil penelitian dan mengatasi

demografik baseline diperlihatkan pada

masalah hilangnya data. Untuk endpoint

tabel 1. Tidak didapatkan perbedaan yang

sekunder, sebuah model analisis kovarian

signifikan antara kelompok terapi. Nilai

diguanakan untuk memerika perubabhan

mean dari durasi penyakit sejak tegaknya

nilai mean yang telah disesuaikan dalam

diagnosis adalah 4.5 bulan, dan nilai mean

skor total UPDRS antara baseline dengan

skor UPDRS total adalah sebesar 20.4.

dan

metode

suportif,

penginputan

Hochberg

mencakup

multipel,

digunakan

nilai terakhir yang teramati pada fase 1

penelitian.
Untuk

mengatasi

kemungkinan

bahwa suatu efek pada gejala mungkin

menutupi

atau

menyamarkan

efek

modifikasi-penyakit parkinson pada peserta

penelitian, suatu analisis subkelompok post
hoc dilakukan pada peserta penelitian
dengan skor UPDRS total yang tinggi
(contoh:

skor

kuartil

tertinggi)

baseline.

1164

peserta

penelitian

(99%)

Respon Terhadap Terapi

Hasil dari ketiga endpoint yang
termasuk dari analisis primer dan sekunder
endpoint

untuk

masing

masing

dosis

diperlihatkan pada tabel 2. Untuk setiap

dosis, perubahan nilai mean pada skor
UPDPRS dari baseline hingga ke setiap
kunjungan diperlihatkan dalam gambar 3.
Di antara peserta penelitian yang

pada

mendapatkan rasagiline dosis 1 mg per hari,

perkiraan perubahan grafik skor UPDRS per
minggu antara minggu ke-12 dan minggu

HASIL
Karakteristik Peserta Penelitian

ke-36 menunjukkan suatu perburukan yang

lebih

lambar

(peningkatan

pada

skor
6

UPDRS) untuk rasagiline (0.090.02 poin

per

minggu)

plasebo

mendapatkan terapi rasagiline dosis 2 mg

(0.140.001 poin per minggu) (p=0.01).

per hari, perkiraan tingkat perubahan pada

Kelompok terapi mulai-awal mengalami

grafik UPDRS antara minggu ke-12 dan 36

perburukan penyakit yang lebih sedikit pada

menunjukkan perburukan yang lebih sedikit

nilai mean skor UPDRS total antara baseline

pada kelompok rasagiline (0.070.02 poin

dan

poin)

per minggu) (p<0.001). Namun demikian,

dibanding kelompok terapi mulai-terlambat

perubahan pada skor UPDRS total antara

(4.500.56

Perkiraan

baseline dan minggu ke-72 pada kelompok

perubahan skor UPDRS antara minggu ke-

terapi mulai-awal (3.470.50 poin) tidak

48 dan 72 memperlihatkan noninferioritas

berbeda secara signifikan dari kelompok

pada respon kelompok terapi mulai-awal

terapi mulai-terlambat (3.110.50 poin)

(0.0850.02 poin per minggu) dibandingkan

(p=0.60). Perkiraan tingkat perubahan skor

dengan respon kelompok terapi mulai-

UPDRS antara minggu ke-48 dan 72

terlambat (0.0850.02 poin per minggu)

meninjukkan noninferioritas pada respon di

(p<0.001). Dengan demikian, rasagiline

kelompok terapi mulai-awal (0.0650.02

dosis 1 mg per hari memenuhi ketiga

poin

endpoint analisis primer. Model untuk

demikian, rasagiline dosis 2 mg per hari

endpoint

menunjukkan

tidak memenuhi ketiga endpoint dari analisis

kesan linearitas padah tingkat perubahan

primer, dan hasilnya merupakan negatif

poin

hasil-hasil

untuk dosis ini. Untuk endpoint sekunder,

tersebut kemudian dikonfirmasi oleh nilai

rasagiline dosis 2 mg per hari (1.110.36

mean model kategorik alternatif. Hasil dari

poin) lebih unggul dari plasebo (4.270.26

endpoint primer kedua dikonfirmasi oleh

poin) (p<0.001).

minggu

ke-72
poin)

primer

UPDRS

beberapa
analisis

dibandingkan

Diantara para peserta penelitian yang

(2.820.53

(p=0.02).

pertama

per

minggu;

sensitivitas
konfirmatoris

predefinitif
(tabel

dan
pada

supplementary appendix).
Untuk endpoint sekunder (perubahan
skor UPDRS total antara baseline dengan
nilai terakhir yang teramati pada fase 1),
rasagiline dosis 1 mg per hari (1.260.36
poin) lebih unggul dari plasebo (4.270.26
poin) (p<0.001).

per

minggu)

(p<0.001).

Dengan

Analaisis Subkelompok Post Hoc

Untuk

mengatasi

kemungkinan

bahwa rasagiline dosis 2 mg per hari

memiliki efek pada gejala yang mungkin
emnyamarkan efek modifikasi penyakit
pada peserta penelitian dengan skor UPDRS
yang rendah, analisis primer dan sekunder
dilakukan pada peserta penelitian dengan
skor UPDRS total di kuartil tertinggi (>25.5
7

poin) pada basekube, Di antara para peserta

Efek Samping

penelitian yang mendapatkan rasagiline 2

mg per hari, perbedaan pada perubahan skor
UPDRS dari baseline hingga minggu ke-72
antara kelompok terapi mulai-awal dan
terapi mulai-terlambat secara signifikan
lebih banyak didapatkan pada peserta
penelitian dengan skor UPDRS baseline
yang

berada

pada

kuartil

tertinggi

dibandingkan dengan peserta penelitian

yang skor UPDRSnya berada pada 3 kuartil
lainnya

(p=0.03).

Interaksi

untuk

disahkan.

Para

peserta penelitian dengan skor UPDRS

baseline

di

kuartil

tertinggi

yang

mendapatkan rasagiline 1 mg atau 2 mg per

hari memenuhi ketiga endpoint primer (tabel
2a pada supplementary appendix). Pada
subkelompok yang terdiri dari 114 peserta
penelitian dengan skor UPDRS di kuartil
tertinggi yang menerima rasagiline dosis 2
mg per hari, peserta penelitian pada
kelompok terapi mulai-awal mengalami
perburukan UPDRS skor yang lebih ringan
antara

baseline

dibandingkan
kelompok
3.631.72

dan

minggu

ke-72

penelitian

pada

mulai-terlambat

(-

peserta

terapi
poin)

(p=0.04).

Pada

subkelompok peserta penelitian dengan skor

UPDRS di 3 kuartil yang lebih rendah
(25.5 poin) pada baseline, tidak ada dosis
yang dapat memenuhi ketiga endpoint
primer.

penelitian disajikan dalam tabel 3. Seorang

peserta penelitian pada kelompok terapi
mulai-awal yang mendapatkan rasagiline
dosis 1 mg per hari mengalami melanome
pada minggu ke-72. Tidak ada peserta
penelitian yang mengalami reaksi tyramine
atau serotonin.
DISKUSI

ini

mengindikasikan bahwakelompok ini dapat

dipertimbangkan

Efek samping yang dialami peserta

Pada
menggunakan
terlambat

penelitian

ini,

kami

rancangan

terapi

mulai-

untuk

mencari

kemungkinan

adanya efek modifikasi penyakit pada

rasagiline terhadap penyakit parkinson tahap
awal.

Manfaat-manfaat

yang

signifikan

harus diperoleh pada ketiga endpoint primer

agar hasil penelitian dapat dinyatakan positif
untuk dosis salah satu dari dua dosis yang
digunakan. Harus didapatkan perburukan
yang lebih sedikit pada jumlah perubahan
skor UPDRS antara minggu ke-12 dan 36
dibandingkan dengan plasebo, lebih sedikit
perburukan skor UPDRS antara baseline
antara baseline dan minggu ke-72 pada
kelompok

terapi

mulai-awal,

dan

noninferioritas (tidak lebih jelek mutunya)

perburukan skor UPDRS antara minggu ke48 dan 72 pada kelompok terapi mulai-awal
dibandingkan

dengan

kelompok

terapi

mulai-terlambat. Rasagiline dosis 1 mg per

hari memenuhi ketiga endpoint yang telah
8

ditetapkan sebelumnya; rasagiline dosis 2

menunjukkan bahwa peserta penelitian pada

mg per hari tidak demikian. Kedua dosis

kuartil tertinggi skor UPRDS pada baseline,

rasagiline

yang

rasagilinie mulai-awal memberikan suatu

bila

manfaat yang signifikan daripada rasagiline

dibandingkan dengan plasebo, mirip dengan

mulai-terlambat dengan mempertimbangkan

hasil temuan pada penelitian-penelitian yang

perubahan yang ada pada skor UPDRS

dilaporkan sebelumnya.

antara baseline dan minggu ke-72 (-3.63

memiliki

menguntungkan

efek-efek

terhadap

gejala

Sulit untuk menjelaskan mengapa

kedua dosis (1 mg dan 2 mg per hari) tidak
memberikan hasil yang hampir sama. Tidak
didapati adanya perbedaan signifikan pada
karakteristik

baseline

antara

kedua

kelompok yang mendapatkan rasagiline,

juga tidak didapatkan perbedaan yang
signifikan

pada

laboratorium,

jumlah

efek-efek

dropout.
protektif

Di
dari

propargylamine ditandai dengan kurvanya

yang berbentuk U; yang berarti bahwa suatu
peningkatan atau penurunan dari konsentrasi

poin UPDRS), dan keseluruhan endpoint

primer terpenuhi meskipun ukuran sampel
relatif kecil. Terlebih lagi, pada dosis 2 mg
per hari, terapi mulai-awal dengan rasagiline
lebih unggul dibandingkan terapi rasagiline
mulai-terlambat pada penelitian TEMPO, di
mana para peserta penelitiannya memiliki
skor UPDRS yang relatif tinggi (mean 25.0
poin). Temuan yang hampir sama juga
didapati pada para peserta penelitian pada
kuartil

tertinggi

skor

UPDRS

yang

mendapatkan rasagiline dosis 1 mg per hari.

propargylamine dapat berhubungan dengan

Hasil pengamatan tersebut konsisten

hilangnya manfaat. Namun demikian, efek-

dengan hipotesis yang menyatakan bahwa

efek

perubahan-

efek-efek pada gejala berhubungan dengan

perubahan pada lograrithma, dan adalah

dosis 2 mg per hari mungkin menyamarkan

sulit untuk menganggap bahwa efek-efek

efek modifikasi penyakit pada populasi

protektif

peserta

ini

didapati

dpaat

berupa

hilang

dengan

hanya

penelitian

dengan

penyakit

menaikkan dosisnya menjadi dua kali lipat.

parkinson yang sangat ringan. Karena

Suatu efek yang jelas dengan dosis 2 mg

penjelasan ini terutama didukung oleh

terhadap gejala mungkin menyamarkan

analisis post hoc, ia tidak dapat dianggap

manfaat yang berhubungan dengan terapi

konklusif

mulai-awal pada populasi pasien dengan

mengeksklusi kemungkinan bahwa temuan

penyakit tahapan yang paling ringan. Tentu

dengan rasagiline dosis 1 mg per hari

saja, untuk rasagiline dosis 2 mg per hari,

mewakili hasil yang positif palsu daripada

suatu

temuan 2 mg per hari mewakili hasil yang

analisis

subkelompok

post

hoc

dan

kami

tidak

dapat

negatif palsu. Pada penelitian dengan terapi

1-(R)-aminoindan,

mulai-terlambat yang akan datang, mungkin

antiapoptosis dan melingungi sel-sel neuron

lebih baik untuk mengikutsertakan peserta

dari berbagai jenis toksin pada berbagai

penelitian dengan penyakit parkinson yang

model

agak lanjut.

model-model

Meskipun hasil-hasil penelitian tidak

konsisten

untuk

memberikan

kedua

dukungan

dosis,
untuk

ini

adanya

kemungkinan rasagiline dosis 1 mg per hari

memiliki efek modifikasi penyakit, karena
pada

dosis

berhubungan

ini,

terapi

dengan

tahap

lebih

awal

sedikitnya

perburukan skor UPDRS dibanding terapi

terlambat. Efek ini tidak dapat dengan
mudah dijelaskan dengan hanya suatu efek
pada

gejala,

karena

kedua

kelompok

mendapatkan terapi yang sama selama 9

bulan masa penelitian. Secara teori, adalah
mungkin

bahwa

hasil-hasil

tersebut

disebabkan karena adanya efek pada gejala

yang berkembang selalma suatu periode
waktu

tertentu,

tetapi

penjelasan

ini

tampaknya kurang meyakinkan, mengingat

bahwa tidak ada indikasi bahwa gambaran
grafik pada kelompok terapi mulai-awal dan
mulai-terlambat berkonvergensi (bertemu
pada satu titik) setelah dilakukan 9 bulan
terapi.

memiliki

penelitian.

efek

Neuroproteksi

tersebut

pada

tampaknya

berhubungan dengan cincin propargyl yang

ditanamkan pada molekul rasagiline alihalih inhibisi MAO-B nya. Inhibitor MAO-B
dan propargylamine lainnya telah diuji
untuk

kemungkinan

memiliki

efek

modifikasi penyakit parkinson. Beberapa

penelitian menunjukkan hasil yang positif
dengan seleline, tetapi adanya efek perancu
(confounding) dari obat tersebut terhadap
gejala penyakit tidak dapat disingkirkan.
Sebaliknya,

penelitian

TCH346

menunjukkan hasil yang negatif, tetapi dosis

yang digunakan kemungkinan kurang tepat.
Meskipun neuroproteksi merupakan suatu
penjelasan yang dapat diterima untuk hasil
penelitian yang menggunakan rasagiline,
pada dosis 1 mg per hari, mekanisme
alternatif lainnya dapat menjadikan hasil
yang

positif

menggunakan
terlambat.
mencakup

untuk

penelitian

rancangan

terapi

Mekanisme-mekanisme
mempertahankan

yang
mulaiini
respon

kompensatoris yang bermanfaat yang, bila

hilang, tak dapat dikembalikan lagi dan

Kumungkinan
mungkin

memiliki

didukung

dengan

bahwa
efek

rasagiline

pencegahan

terhadap

terjadinya

respon

neuroprotektif

kompensatoris yang maladaptif atau tak

penelitian

diharapkan, yang bila terjadi tidak dapat

laboratorium yang menunjukkan bahwa obat

dikembalikan menjadi seperti sebelumnya.

tersebut, dengan hasil metabolitnya berupa

Bahkan telah diusulkan bahwa pengenalan

data

10

awal terhadap obat apapun yang dapat

parkinson, dan tidak terdapat jaminan bahwa

memengaruhi gejala penyakit parkinson

perburukan dari skor UPDRS bersifat linear.

dapat memengaruhi respon kompensatoris

Namun demikian, hasil-hasil terbukti positif

dan menyebabkan manfaat jangka panjang

dan terkonfirmasi oleh analisis kategorik

dibandingkan dengan pengenalan terapi obat

alternatif. Terakhir, fase plasebo mungkin

yang sama di tahap yang lebih lanjut.

terlalu pendek untuk memungkinkan suatu

Terdapat beberapa catatan mengenai

rancangan penelitian terapi mulai-terlambat
dan pada penelitian ini pada khususnya.
Pertama, tingginya jumlah dropout selama
fase plasebo dapat menyebabkan perancu
bahi

hasil

penelitian

oleh

karena

memengaruhi peserta penelitian secara tidak

seimbang pada kelompok terapi mulaiterlambat. Namun demikian, kami dapat
mempertahankan jmlah dropout yang relatif
rendah,

dan

dikonfirmasi

hasil-hasilnya

oleh

analisis

telah

sensitivitas

multipel yang mencakup berbagai jenis

strategi penginputan data. Kedua, pasienpasien

pada

penelitian

ini

menderita

penyakit parkinson tahap sangat dini dan

terdapat

suatu

resiko

terjadinya

misdiagnosis pada populasi yang demikian.

Akan tetapi, randomisasi yang dilakukan

efek modifikasi penyakit dapat terjadi.

Namin demikian, kami mendapati adanya
suatu manfaat dengan rasagiline 1 mg per
hari, dan dengan memberikan plasebo pada
pasien-pasien penyakit parkinson selama
lebih

dari

menyebabkan
sangat

bulan
tingkat

tinggi.

mungkin
dropout

Signifikansi

akan

menjadi

klinis

dari

perbedaan 1.7 poin pada skor UPDRS antara

kelompok terapi mulai-awal dan terapi
mulai-terlambat

yang

mendapatkan

rasagiline dosis 1 mg per hari tidak

diketahui, tetapi hal tersebut menunjukkan
adanya penurunan 38% perubahan dari
baseline. Terlebih lagi, UPDRS relatif tidak
sensitif

dalam

memerika

pasien-pasien

penyakit parkinson tahap dini dan mungkin

tidak dapat mencakup perbaikan pada areaarea non-motor.

seharusnya telah dapat mengelompokkan

Adalah

penting

untuk

pasien-pasien tersebut ke dalam kelompok-

mempertimbangkan konsekuensi klinis dari

kelompok

kami

penelitian ini. Dari sudut pandang praktek,

untuk

temuan

menggunakan

terapi.
perkiraan

Ketiga,
grafik

dalam

penelitian

ini

meng

perubahan skor UPDRS sebagai endpoint

ndikasikan adanya manfaat yang mungkin

hrarki yang pertama, meskipun endpoint ini

didapat dengan menggunakan rasagilinie

belum pernah dilakukan sebelumnya pada

dosis 1 mg per hari sebagai terapi mulai-

penelitian-penelitian lain mengenai penyakit

awal; namun demikian, dengan mengigat

11

adanya

temuan

yang

dari

apakah manfaat yang terlihat pada 18 bulan

penggunaan dosis 2 mg per hari, kami tidak

penggunaan terapi tersebut akan bertahan

dapat secara definitif menyimpulkan bahwa

dan bermakna sebagai penurunan disabilitas

rasagiline dosis 1 mg memiliki efek-efek

secara kumulatif di area-area yang berarti

modifikasi penyakit. Adalah penting untuk

secara

menentukan

keseimbangan dan disfungsi kognitif.

apakah

negatif

hasil-hasil

dalam

klinis

seperti

gangguan

gait,

penelitian ini dapat terkonfirmasi dan

12