Penggunaan Parasetamol Dengan Dosis Sedikit Lebih

Tinggi Dari Dosis Terapi Dan Keterlambatan Penanganan

Ke Rumah Sakit Menyebabkan Hepatotoksisitas

Konsep Terapi
Kelas A

Kelompok 9 :
1. Elisa Cynthia Ardaricka (11613027)
2. Suryo Anggoro P. (11613068)
3. Dewi Shinta (09613024)

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

PROGRAM STUDI FARMASI
UNIVERSITAS ISLAM INDONESIA
YOGYAKARTA
2013

I.

Definisi Adverse Drug Reaction

Menurut WHO 1972, ADR adalah setiap efek yang tidak dinginkan dari obat yang timbul pada
pemberian obat dengan dosis yang digunakan untuk profilaksis, diagnosis dan terapi. Menurut FDA,
1995, ADR didefinisikan sebagai efek yang tidak dinginkan yang berhubungan dengan penggunaan
obat yang timbul sebagai bagan dari aksi farmakologis dari obat yang kejadiannya mungkin tidak
dapat diperkirakan. Menurut Laurence, 1998 ADR adalah efek yang membahayakan atau tidak
mengenakkan yang disebabkan oleh dosis obat yang digunakan sebagai terapi (atau profilaksis atau
dia- gnosis) yang mengharuskan untuk mengurangi dosis atau menyetop pemberian dan meramalkan
adanya bahaya pada pemberian selanjutnya. Menurut Edward dan Aronson, 2000, ADR adalah
reaksi yang berbahaya atau tidak mengenakkan akibat penggunaan produk medis yang
memperkirakan adanya bahaya pada pemberian berikut- nya sehingga mengharuskan pencegahan,
terapi spesifik, pengaturan dosis atau penghentian obat. Beberapa reaksi obat dapat timbul pada
semua orang, sedangkan lainnya hanya dapat timbul pada orang yang suseptibel (1).
ADR dapat dibagi menjadi dua kategori besar, yaitu yang dapat diperkirakan, umum terjadi
dan berhubungan dengan aksi farmakologis obat (reaksi tipe A) dan yang tidak dapat diperkirakan,
jarang terjadi dan biasanya tidak berhubungan dengan aksi farmakologis obat (reaksi tipe B). Pada
makalah ini akan dibahas mengenai contoh ADR tipe A. Hampir 80% ADR adalah tipe A contohnya
adalah toksisitas obat, efek samping, efek sekunder, dan interaksi obat (1).

II.

Latar Belakang Penelitian

Parasetamol (acetaminophen) merupakan penyebab utama terjadinya hepatotoksisitas akut di Inggris,

Amerika Utara, dan Eropa

Penangangan pasien hepaototoksisitas akibat overdosis parasetamol menggunakan , N-asetil sistein (NAC)
sebagai antidot (penangkal racun) berdasarkan didpenggunaan nomogram Prescott

Nomogram tidak berhasil pada pasien supratherapeutic Parasetamol dan hanya ada
sedikit data yang menyatakan NAC menghasilkan efek terapi pada pasien yang
datang lebih dari 15 jam sejak mengonsumsi parasetamol dosis berlebih.

Overdosis tersebut memiliki resiko tinggi memperparah hepatotoksisitas. Namun

baru sedikit penelitian mengenai overdosis parasetamol yang ensefalopati,
kegagalan multi-organ, dan kebutuhan darurat transplantasi hati.

Maka dalam penelitian ini dilakukan analisis membandingkan jumlah kejadian, kasus
klinis dan hasil pada pasien menggunakan parasetamol dengan dosis sedikit lebih
tinggi dari dosis terapi dan penanganan yang terlambat dengan pasien yang
mengonsumsi parasetamol dosis tinggi dalam satu waktu.
Dengan menggunakan dataa yang dikumpulkan dari 903 pasien dengan kerusakan
(2).
hati akut berat yang dirawat di Scottish Liver Transplantation Unit (SLTU) (2)

III.

Tujuan Penelitian
Menganalisis jumlah kejadian, kasus klinis dan hasil pada pasien menggunakan parasetamol

dengan dosis sedikit lebih tinggi dari dosis terapi dan penanganan yang terlambat dibandingkan
dengan pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis tinggi dalam satu waktu(2).
IV.

Metodologi dan Rancangan Penelitian

Menggunakan data 938 pasien yang dirawat di SLTU antara 1 November 1992 sampai
31 Oktober 2008 dengan dugaan cedera hati akut.

Pasien keracunan parasetamol diobati dengan NAC infus seacara kontinu (6,25 mg/kg
setiap hari) sampai rasio normalisasi internasional (INR) kurang dari 2

Bila sangat parah, dilakukan transplantasi hati.

Dicatat database pasienmengenai rincian riwayat pasien, pemeriksaan klinis dan hasil
laboratorium bersama dengan intervensi terapeutik, termasuk masuk perawatan
intensif,karena diperlukan untuk terapi pengganti ginjal atau dukungan inotropik secara
prospektif.

Saat pendaftaran pasien, dicatat mengenai suhu, jumlah sel putih, jumlah trombosit,
INR, elektrolit serum, serum bilirubin, SGPT (ALT), serum albumin, ion hidrogen
arteri, bikarbonat dan arteri laktat. Dicatat juga mengenai penggunaan parasetamol
beserta dosisnya.Serta latar belakang seperti penggunaan alkohol dan ketergantungan,
penggunaan narkoba, riwayat pengobatan, dan rekam medis pasien.

Analisis Statistika

Dibandingkan antara jumlah kejadian, kasus klinis dan hasil pada pasien menggunakan
parasetamol dengan dosis sedikit lebih tinggi dari dosis terapi dan penanganan yang
terlambat dibandingkan dengan pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis tinggi
(2)
dalam satu waktu(2)
.
V.

Karakteristik Pasien yang Terlibat

Table 2
Admission clinical and laboratory data in patients with single time point or staggered
paracetamol overdose

VI.

Manifestasi ADR
Gejala yang terjadi pada pasien yang menderita reaksi obat yang tidak dikehendaki dari
Parasetamol :

1.

Fase 1 ( 24 jam pertama) meliputi anoreksia, nyeri perut, mual, muntah kelesuan, malaise,

2.

diaphoresis, gangguan kesadaran, dan pendarahan .

Pada fase 2 (24 sampai 72 jam), gejala dapat meningkat atau bahkan hilang, sedangkan
kelainan biokimia (transaminase tinggi dan bilirubin dan waktu protrombin berkepanjangan )
akan menjadi jelas. Selain itu pasien dapat mengalami sakit perut kuadran atas kanan, dan

3.

hepatomegali .
Fase 3 (72 sampai 96jam), gejalanya adalah mual dan muntah muncul kembali atau semakin
memburuk dan disertai dengan malaise, sakit kuning, dan gejala sistem saraf pusat termasuk
kebingungan, mengantuk, atau koma. Pada tahap ini bias terjadi kerusakan hepatocellular dan
kematian. Oliguria sekunder, dehidrasi, nekrosis tubular akut dapat semakin meningkat, dan

4.

uji hati tidak normal akan mencapai puncaknya pada tahap ini.
Fase 4 (4 sampai 14 hari), gejalanya ada resolusi kerusakan hati dan tes-tes hati, dengan
kembalinya struktur hati yang normal dalam waktu 3 bulan. Sekitar 70% dari pasien yang
menderita kerusakan hati akan memasuki fase 4 dan dapat sembuh sepenuhnya. Sekitar 1%
sampai 2% dari pasien yang tidak diobati dengan tingkat asetaminofen beracun akan
menderita kegagalan hati yang fatal. Jika overdosis cukup parah dan tidak ada intervensi,
kematian akan terjadi dalam waktu 4 sampai 18 hari setelah mengonsumsi parasetamol (3).
Pada pasien penderita ADR Parsetamol, transaminasenya sangat normal, aspartat
aminotransferase dapat melebihi 10.000 IU / L dan SGPT dapat melebihi 1000IU / L,
meskipun nilai-nilai mungkin lebih rendah dari ekstrem tersebut. Ada peningkatan kecil dalam
alkali fosfatase. Bilirubin total bisa mencapai 4 mg / dL, dengan ketinggian minimal awal
setelah konsumsi. Gangguan Koagulasi berat, ditandai dengan peningkatan kelainan biokimia
dan rasio normalisasi internasional (INR). Jika biopsi hati dilakukan, histopatologi
menunjukkan nekrosis centrizonal tanpa steatosis dan cahaya inflamasi infil-trasi. Kemudin
ada gangguan metabolik termasuk hypophosphatemia, hipoglikemia, dan asidosis metabolik.
Secara umum, hipofosfatemia adalah fitur biokimia acetaminophen overdosis, dengan atau
tanpa hepatotoksisitas, dan derajat hipofosfatemia mencerminkan tingkat keparahan overdosis.
Hipoglikemia dapat terjadi dalam 24 jam pertama dan mencerminkan gangguan hepatik
glukoneogenesis, ketidakmampuan untuk memobilisasi glikogen dalam hati, dan peningkatan
kadar insulin. Metabolik asidosis terjadi pada setengah dari pasien setelah mengonsumsi
parasetamol dengan dosis berlebih (overdosis). Dalam 15 jam pertama, asidosis metabolik

disebabkan oleh inhibisi langsung dari penyerapan dan metabolisme asam laktat oleh hati dan
kemudian memburuknya fungsi hati dan gangguan hati (3).
VII.

Mekanisme Aksi Obat Dalam Menimbulkan ADR

Parasetamol diprediksi menyebabkan hepatotoksin, apabila terlihat tanda-tanda biokimia

dari kerusakan hati dalam waktu 24 hingga 48 jam setelah mengkonsumsi parasetamol dengan
dosis berlebih . Dosis parasetamol terendah menyebabkan hepatotoksisitas adalah antara 125
dan 150mg / kg. Sedangkan dosis ambang menyebabkan hepatotoksisitas adalah 10 sampai 15
g parasetamol untuk orang dewasa dan 150 mg / kg untuk anak-anak (3).

Hepatotoksisitas adalah kerusakan hati yang disebabkan oleh metabolit toksik

parasetamol. Ketika diambil dalam dosis terapi, lebih dari 90% dari parasetamol
dimetabolisme untuk fenolik glukuronida dan sulfat dalam hati oleh glucuronyltransferases
dan sulfotransferases dan kemudian diekskresikan dalam urin.

Setelah itu sekitar 2%

diekskresikan dalam urin tanpa diubah, sekitar 5% sampai 10% dimetabolisme oleh sitokrom
P450, terutama enzim CYP2E1, sampai N-asetil-p-benzo-quinoneimine (NAPQI), yang sangat
reaktif, molekul elektrofilik yang menyebabkan bahaya dengan pembentukan ikatan kovalen
dengan protein intraseluler lainnya. Reaksi ini dicegah dengan konjugasi dengan glutation dan
selanjutnya reaksi untuk menghasilkan produk yang larut dalam air yang diekskresikan ke
empedu. Apabila dosis parasetamol yang digunakan berlebih , glucuronyltrans-ferases dan
sulfotransferases akan mengalami kejenuhan, kemudian mengalihkan obat yang akan
dimetabolisme oleh sitokrom P450 dan menghasilkan NAPQI dalam jumlah yang banyak
yang dapat mengurangi glutathione. Jika glutathione tidak diisi, NAPQI akan mulai
menumpuk di hepatocytes (3).
NAPQI dapat membentuk ikatan kovalen dengan protein seluler dan memodifikasi struktur
dan fungsinya. Gangguan seluler tersebut menyebabkan penurunan aktivitas ATPase kalsium
dan peningkatan kadar sitosol calcium. Abnormal homeostasis kalsium seluler dapat
mengubah permeabilitas sel, menyebabkan pembentukan gelembung udara dalam membran
sel dan hilangnya integritas membrane (3).
Kemudian ada bukti bahwa penggunaan dosis berlebih pada parasetamol dapat
menyebabkan disfungsi mitokondria baik oleh ikatan kovalen terhadap protein mitokondria
atau dengan mekanisme lain. Protein mitokondria diubah dan tingkat tinggi kalsium sitosol
dapat menekan respirasi mitokondria dan adenosin trifosfat (ATP) sintesis dan menginduksi
mitokondria stres oksidatif dengan peningkatan produksi peroxynitrite, oksidan kuat dan
nitrat. Peroksinitrat dapat menghasilkan ikatan kovalen tambahan protein seluler,
menyebabkan disfungsi mitokondria lanjut. Bahkan ada perubahan permeabilitas membran
menyebabkan runtuhnya mitokondria membran potensial, kerusakan ATP sintesis, pelepasan
protein mitokondria ke dalam sitoplasma sel, dan onkotik hepatosit nekrosis (3).
Sistem kekebalan tubuh bawaan hati telah memiliki peran utama dalam perkembangan
kerusakan hati selama parasetamol hepatotoksisitas. Sel endotel dalam sinusoid hati tidak
memiliki membran basal, yang memungkinkan akses siap sel kekebalan dari aliran darah ke
hepatosit yang mendasarinya. Kematian sel yang disebabkan oleh parasetamol metabolit
pertama mengaktifkan sel Kupffer beracun, makrofag fagositik hati, untuk melepaskan sitokin
termasuk interleukin-12, interleukin-18, dan tumor necrosis factor-a yang dapat mengaktifkan/

(NK) dan pembunuh limfosit timus alami. Pengaktivan pembunuh alami dan sel timus
pembunuh alami dapat menyebabkan kerusakan hati oleh aktivitas sitotoksik, kemudian
mengaktivasi lebih lanjut dari sel Kupffer, dan merangsang produksi lokal kemokin. Mediator
inflamasi, sitokin, dan kemokin, re-Cruit dan mengumpulkan neutrofil dalam hati dan
memperburuk kerusakan hati (3).

VIII.

Faktor Resiko
Ada beberapa factor yang dapat meningkatkan resiko terkena ADR parasetamol. Diantaranya
adalah :
1. Pasien dengan kemungkinan deplesi (4).
2. Malnutrisi (misalnya, tidak makan karena sakit gigi atau puasa lebih dari satu hari),
3.
4.
5.
6.

gangguan makan (anoreksia atau bulimia) (4).

Gagal tumbuh atau fibrosis kistik pada anak-anak (4).
Penderita AIDS (4).
Cachexia (4).
Alkoholisme

Interaksi antara alkohol dan APAP telah dikenal sejak akhir 1970-an. Pada pengguna
alkohol, asupan alcohol meningkatkan aktivitas CYP2E1 di hati dan menurunkan kadar
GSH terutama mitokondria hati. Perubahan ini menyebabkan peningkatan pembentukan
NAPQI dan penurunan NAPQI detoksifikasi, sehingga terjadi akumulasi NAPQI.
Akibatnya, pengguna alcohol memeiliki factor resiko kerusakan hati dengan mengonsumsi
parasetamol (4,5).
7. Pengobatan jangka panjang dengan obat merangsang enzim, seperti carbamazepine,
fenobarbital, fenitoin, primidone, rifampisin, rifabutin, efavirenz, nevirapine, dan wort St
John (4).
8. Konsumsi rutin etanol lebih dari jumlah yang direkomendasikan (3).
9. pasien dengan usia di atas 40 tahun (3).
10. Asap tembakau merupakan faktor risiko menyebabkan kematian setelah overdosis
acetaminophen (3).
11. penggunaan kronis anticonvulsants merupakan factor resiko hepatotoksisitas ((3).
12. terapi antituberkulosis, khususnya isoniazid (3).
13. Puasa memperburuk hepatotoksisitas karena adanya penipisan penyimpanan glutathione
IX.

dan aktivitas tinggi dari enzim CYP2E1 (3).

Upaya Pencegahan dan Penanganan
Cara pengatasan ADR parasetamol dosis berlebih adalah dengan pengurangan dosis,
kemudian penghambatan, penyerapan, penghapusan parasetamol dari darah, pencegahan
konversi parasetamol ke metabolit toksik NAPQI, detoksifikasi NAPQI, dan transplantasi hati.
Pilihan terapi tergantung pada waktu keadaan dan tingkat dekompensasi hati pasien (3).
Gastric lavage, arang aktif menelan, dan muntah yang diinduksi dengan ipecacuanha
dapat mengurangi penyerapan dalam beberapa jam pertama setelah mengonsumsi parasetamol
dosis berlebih (3).
Kemudian NAC digunanakan sebagai penangkal racun (antidote) terbaik mampu
mengurangi risiko hepatotoksisitas dan juga kematian pada pasien dengan kerusakan hati.
NAC bekerja dengan mengisi tempat penyimpanan glutathione, mengikat langsung ke
metabolit parasetamol yang beracun dan meningkatkan konjugasi sulfat di sel hati. Angka
kematian keseluruhan untuk parasetamol overdosis telah menurun dari 5% menjadi 0,7%
dengan penggunaan NAC. Transplantasi hati adalah satu-satunya penanganan yang
meningkatkan kelangsungan hidup ketika ada kerusakan hati ireversibel menyebabkan
kegagalan hati (3).
Pengobatan Dengan NAC, NAC dapat mencegah kegagalan hati pada pasien dengan
parasetamol dosis berlebih jika diberikan cukup pada awla kejadian. Hal ini sangat efektif
dalam melindungi terhadap kerusakan parah hati, gagal ginjal, dan kematian jika diberikan

dalam waktu 8 sampe 10 jam setelah mengonsumsi parasetamol dosis berlebih. Selain itu
NAC dapat mengurangi keparahan kerusakan hati bahkan jika diberikan dalam waktu 16 jam
setelah mengonsumsi parsetaml dosis berlebih. Saat ini, dosis yang dianjurkan NAC
140mg/kg, diencerkan dengan larutan 5% , diikuti oleh 70 mg / kg secara oral setiap 4 jam
selama 17 dosis. Untuk pasien tidak dapat menggunakan NAC secara peroral,maka rute
intravena dapat digunakan, dengan dosis 150mg/kg dalam 5% dekstrosa lebih dari 15 menit
dan dosis pemeliharaan 50mg/kg lebih dari 4 jam diikuti oleh 100 mg / kg lebih dari 16 jam (3).
Banyak penelitian menunjukkan NAC untuk menjadi aman dan bermanfaat bila
diberikan sampai 24 jam setelah mengonsumsi parasetamol dosis berlebih, atau bahkan
kemudian untuk pasien dengan sudah terkena kerusakan hati (3).
The Rumack-Matius nomogram diciptakan untuk memprediksi apakah pasien akan
mengembangkan hepatotoksisitas setelah acetaminophen overdosis dan dimaksudkan sebagai
panduan untuk manajemen awal dari overdosis akut tunggal, sebagai lawan dari konsumsi
overdosis kronis. Menurut nomogram, hepatotoksisitas diperkirakan ketika konsentrasi
asetaminofen plasma terletak di atas garis hepatotoksisitas, plot semilog bergabung
konsentrasi asetaminofen 200 mg / L pada 4 jam dengan konsentrasi 50mg / L pada 12 jam.
The Rumack-Matius nomogram sekarang digunakan sebagai panduan untuk mengidentifikasi
pasien yang membutuhkan pengobatan dengan NAC (3).
Terapi medis standar pada pasien yang mengonsumsi parasetamol dosis berlebih adalah
induksi emesis melalui sirup ipecac, pil lavage lambung , dan pemberian arang aktif untuk
mengurangi penyerapan. Kemungkinan hepatotoksisitas berikutnya diperkirakan pada pasien
dengan konsumsi tunggal oleh normogram RUMACK (6).
Kemudian diberikan oral NAC dengan

dosis 140 mg / kg diikuti dengan dosis

pemeliharaan 70 mg / kg sampai 72 jam atau sampai INR telah menjadi <1,5. Kebanyakan
pasien mentoleransi oral NAC, dengan antiemetik. Namun, formulasi intravena NAC
(Acetadote , Cumberland Pharmaceuticals, Nashville, TN) tidak bisa mentolerir NAC oral.
Kebanyakan direkomendasikan infus intravena kontinu NAC sampai INR kurang dari 1,5.
Formulasi ini sangat berguna pada wanita hamil, pasien dengan ileus. Pemberian obat ini harus
dipantau, karena 3% dari pasien yang menerima infus NAC menunjukkan reaksi
hipersensitivitas. Pasien yang mengalami reaksi hipersensitivitas menggunakan menerima
antihistamin dan / atau kortikosteroid (6).
Karena acetaminophen hepatotoksisitas adalah penyebab utama dari kerusakana hati
akut dan belum sepenuhnya dapat dicegah, maka ahli telah merekomendasikan perubahan
peraturan mengenai pelabelan dan dispensasi produk yang mengandung asetaminofen (6).

X.

Kesimpulan
Kesimpulan dari penelitian ini menunjukkan efek buruk kerusakan hati pada pasien
yang menggunakan parasetamol dengan dosis sedikit lebih tinggi dari dosis terapi namun
dalam jangka waktu lama dan penanganan yang terlambat. Efek yang ditimbulkan sampai
dapat menyebabkan kerusakan multiorgan dan membutuhkan transplantasi hati (2).

XI.

Daftar Pustaka
1. Mariyono, H.H., Suryana, K., 2008, Adverse Drug reaction, J.Peny.Dalam, 9 (2): 164-165.
2. Craig, D.G.N., Bates, C.M., Davidson, J.S., Martin, K.G., Hayes, P.C., Simpson, K.J.,
2011, Staggered overdose pattern and delay to hospital presentation are associated with
adverse outcomes following paracetamol- induced hepatotoxicity, Br J Clin Pharmacol, 73
(2): 285-293.
3. Chun, L.J., Tong, M.J., Busuttil, R.W., Hiatt, J.R., 2009, Acetaminophen Hepatotoxicity
and Acute Liver Failure, J Clin Gastroenterol, 43 (4): 343, 344.
4. Ferner, R.E., Dear, J.W., Bateman, D.N., 2011, Management of paracetamol poisoning,
BMJ, 342 : 969.
5. Sumioka, I., Matsura, T., Yamada, K., 2004, Acetaminophen-Induced Hepatotoxicity: Still
an Impor- tant Issue, Yonago Acta medica, 47: 19.
6. Fontana, R.J., 2008, Acute Liver Failure including Acetaminophen Overdose, Med Clin
North Am., 92 (4):4.