Anda di halaman 1dari 27

BAB I

PENDAHULUAN
Immunosenescence digambarkan sebagai posisi dimana terjadinya disregulasi imun
yang berperan untuk kepekaan yang ditingkatkan pada orangtua terhadap infeksi/peradangan
dan, mungkin, ke autoimmune penyakit dan kanker [ 1]. Perspektif ini akan memusatkan pada
keterkaitan yang terkait dengan umur disregulasi kekebalan .
BAB II
PEMBAHASAN
2.1. Immunologi
2.1.1 Fisiologi Imunitas Alamiah
Sistem imun non spesfik, sebenarnya ada dua komponen, yaitu proteksi fisik,
mekanik dan biokimia: yaitu pertahanan terluar tubuh, seperti kulit, pH asam dari keringat
dan sekret sebasea, air mata, mukus di saluran napas, HCl di lambung, empedu di
duodenum, dan sebagainya. Proteksi melalui barier humoral dan seluler: contohnya
Fagositosis dan Inflamasi.
Fagositosis
Fagositosis adalah suatu mekanisme pertahanan yang dilakukan oleh sel-sel fagosit,
dengan jalan mencerna mikroorganisme/partikel asing hingga menghancurkannya
berkeping-keping. Sel fagosit ini terdiri dari 2 jenis, yaitu fagosit mononuklear dan
polimorfonuklear. Fagosit mononuklear contohnya adalah monosit (di darah) dan jika
bermigrasi ke jaringan menjadi makrofag. Contoh fagosit polimorfonuklear adalah
granulosit, yaitu netrofil, eusinofil, basofil dan cell mast (di jaringan). Supaya proses ini bisa
terjadi, suatu mikroorgansime harus berjarak dekat dengan sel fagositnya.

Proses fagositosis adalah sebagai berikut:

Pengenalan (recognition), yaitu proses dimana mikroorganisme/partikel asing


terdeteksi oleh sel-sel fagosit.

Pergerakan (chemotaxis); setelah suatu partikel mikroorganisme dikenali, maka sel


fagosit akan bergerak menuju partikel tersebut. Proses ini sebenarnya belum dapat
dijelaskan, akan tetapi kemungkinan adalah karena bakteri/mikroorganisme
mengeluarkan semacam zat chemo-attract seperti kemokin yang dapat memikat sel
hidup seperti fagosit untuk menghampirinya.

Perlekatan (adhesion); setelah sel fagosit bergerak menuju partikel asing, partikel
tersebut akan melekat dengan reseptor pada membran sel fagosit. Proses ini akan
dipemudah apabila mikroorganisme tersebut berlekatan dengan mediator komplemen
seperti opsonin yang dihasilkan komplemen C3b di dalam plasma (opsonisasi).

Penelanan (ingestion); ketika partikel asing telah berikatan dengan reseptor di


membran plasma sel fagosit, seketika membran sel fagosit tersebut akan
menyelubungi seluruh permukaan partikel asing dan menelannya hidup-hidup ke
dalam sitoplasma. Sekali telan, partikel tersebut akan masuk ke sitoplasma di dalam
sebuah gelembung mirip vakuola yang disebut fagosom.

Pencernaan (digestion); fagosom yang berisi partikel asing di dalam sitoplasma sel
fagosit, dengan segera mengundang kedatangan lisosom. Lisosom yang berisi
enzim-enzim penghancur seperti acid hydrolase dan peroksidase, berfusi dengna
fagosom membentuk fagolisosom. Enzim-enzim tersebut pun tumpah ke dalam
fagosom dan mencerna seluruh permukaan partikel asing hingga hancur berkepingkeping. Sebagian epitop/ bagian dari partikel asing tersebut, akan berikatan dengan
sebuah molekul kompleks yang bertugas mempresentasikan epitop tersebut ke
permukaan, molekul ini dikenal dengan MHC (major histocompatibility complex)
untuk dikenali oleh sistem imunitas spesifik.

Pengeluaran (releasing); produk sisa partikel asing yang tidak dicerna akan
dikeluarkan oleh sel fagosit.

(gambar 1 proses fagositosis)


Inflamasi
Inflamasi merupakan respon yang terjadi untuk melindungi tubuh dari penyebab
kerusakan sel, seperti mikroba atau toksin, dan konsekuensi dari kerusakan sel tersebut,
seperti nekrosis sel atau jaringan. Respon inflamasi terjadi pada jaringan ikat yang
mempunyai pembuluh darah, dan melibatkan pembuluh darah, plasma dan sel-sel dalam
sirkulasi. Selain itu, inflamasi juga melibatkan matriks ekstra seluler di jaringan, seperti
protein yang berstruktur serat (kolagen dan elastin), molekul adhesi dan proteoglikan.
Sebenarnya, agak sulit membuat definisi tersendiri untuk inflamasi ini, akan tetapi
yang jelas, proses inflamasi ini adalah kumpulan dari 5 gejala sekaligus, yaitu dolor (nyeri),
rubor (kemerahan), calor (panas), tumor (bengkak), dan funtiolaese. hal ini terjadi karena:
3

dilatasi pembuluh darah setempat, menyebabkan aliran darah meningkat, menghasilkan


rubor dan calor.
peningkatan permeabilitas kapiler, menyebabkan cairan keluar dari sel dan pembuluh darah,
begitu juga dengan leukosit, terutama netrofil PMN, makrofag dan monosit, sehingga
menghasilkan dolor dan tumor.
Proses inflamasi adalah sebagai berikut:
Signalling. Ketika mikroba masuk ke dalam jaringan yang berada di sekitar
pembuluh darah, yang pertama kali terangsang di jaringan adalah makrofag. Makrofag ini
kemudian akan menegeluarkan mediator inflamasi yaitu interleukin-1 (IL-1) dan tumour
necrosis factor (TNF). Kedua molekul mediator ini menginduksi sel endotel pembuluh darah
untuk mengekspresikan molekul adhesi yaitu selectin-E (CD62E) dan selectin-P.
(sebenarnya, selain kedua jenis selectin ini, ada lagi jenis molekul adhesi yang diekspresikan
endotel yaitu Immunoglobulin superfamily, seperti ICAM dan VCAM). Molekul adhesi ini
akan menarik leukosit yang mengekspresikan molekul adhesinya yaitu selectin-L (CD62L)
(Molekul adhesi leukosit lain bisa berupa integrin LFA-1, Mac-1, dll). Ketika leukosit lewat
di sekitar endotel yang mengekspresikan selectin-E dan selectin-P ini, selectin-L di leukosit
tersebut akan menimbulkan perlekatan yang lemah dengan kedua molekul tersebut, sehingga
leukosit perlahan akan melekat dengan endotel.
Rolling. Setelah terjadi perlekatan lemah antara leukosit dan endotel, perlahan-lahan
ikatan ini menjadi kuat dan semakin kuat. Bahkan aliran darah tidak dapat melepaskan
ikatan ini. Leukosit pun akan menggelinding di sepanjang endotel pembuluh darah.
Perlekatan antara leukosit dan endotel menjadi semakin kuat karena aktivasi oleh faktor
kemotaktik seperti leukotrin B4,platelet activating factor dean Interleukin-8 dengan cara
kerja meningkatkan afinitas molekul adhesi leukosit untuk molekul adhesi endotel.
Emigrasi. Setelah terjadi perlekatan yang lebih kuat antara leukosit dengan endotel,
sel leukosit pun berhenti menggelinding. Seketika, leukosit menembus dinding endotel
tersebut dengan proses diapedesis melalui celah antar sel endotel.
Kemotaksis. Ketika sel leukosit (berupa granulosit seperti netrofil dan eosinofil)
telah bermigrasi ke ekstrasel dari pembuluh darah, ia akan bergerak ke arah jaringan yang
diserang oleh mikroba tadi karena terangsang oleh zat chemo-attract tertentu yang
dihasilkan oleh mikroba (sama seperti pengenalan sel di proses fagositosis).
4

Fagositosis. Ketika sel leukosit telah bertemu dengan mikroba penyebab kerusakan
sel tersebut, ia akan memfagositnya. Produk dari fagositosis akan menghasilkan bermacam
eksudat sehingga jaringan di sekitar area tersebut akan membengkak. Bisa juga apabila
leukosit tersebut mati, ia akan berubah menjadi abses atau nanah.
Pelepasan Mediator Inflamasi. Sel leukosit yang telah bermigrasi ke jaringan akan
berubah fungsi menjadi sel mast. Granul-granul di dalam sel mast segera dilepaskan ke area
sekitar. Granul tersebut mengandung zat-zat mediator inflamasi (cell derived mediator),
contohnya adalah histamin dan serotonin. Keduanya akan menyebabkan dilatasi pembuluh
darah dan meningkatkan permeabilitas vaskuler supaya leukosit mudah bermigrasi ke area
tersebut. Selain dua contoh mediator di atas, ada lagi zat mediator inflamasi lainnya yaitu
plasma derived mediator yang dihasilkan oleh komplemen. Contohnya adalah anafilatoksin
yang meningkatkan permeabilitas pembuluh darah, opsonin yang mempermudah fagositosis
mikroba, kinin yang berefek vasodilatasi, dan lain-lain.
Pemulihan. Ketika semua agen mikroba telah mati, inflamasi pun berakhir perlahan.
Biasanya jika inflamasi terjadi di bawah kulit, ia akan pecah keluar kulit dan menumpahkan
derivat inflamasi yang ada.

2.1.2 Fisiologi Imunitas Adaptif


Imunitas adaptif berevolusi pada vertebrata awal dan membuat adanya respon imun
yang lebih kuat dan juga memori imunologikal, yang tiap patogen diingat oleh tanda
antigen. Respon imun adaptif spesifik-antigen dan membutuhkan pengenalan antigen
"bukan sendiri" spesifik selama proses disebut presentasi antigen. Spesifisitas antigen
menyebabkan generasi respon yang disesuaikan pada patogen atau sel yang terinfeksi
patogen. Kemampuan tersebut ditegakan di tubuh oleh "sel memori". Patogen akan
menginfeksi tubuh lebih dari sekali, sehingga sel memori tersebut digunakan untuk segera
memusnahkannya.
Limfosit
Sel sistem imun adaptif adalah tipe spesial leukosit yang disebut limfosit. Sel
B dan sel T adalah tipe utama limfosit yang berasal dari sel punca hematopoietik

pada sumsum tulang. Sel B ikut serta pada imunitas humoral, sedangkan sel T ikut serta
pada respon imun selular.
Baik sel B dan sel T membawa molekul reseptor yang mengenali target spesifik. Sel
T mengenali target bukan diri sendiri, seperti patogen, hanya setelah antigen (fragmen kecil
patogen) telah diproses dan disampaikan pada kombinasi dengan reseptor "sendiri" yang
disebut molekul major histocompatibility complex (MHC). Terdapat dua subtipe utama sel
T: sel T sitotoksik dan sel T helper. Sel T sitotoksik hanya mengenali antigen dirangkaikan
pada molekul kelas I MHC, sementara sel T helper hanya mengenali antigen dirangkaikan
pada molekul kelas II MHC. Dua mekanisme penyampaian antigen tersebut memunculkan
peran berbeda dua tipe sel T. Yang ketiga, subtipe minor adalah sel T yang mengenali
antigen yang tidak melekat pada reseptor MHC.
Reseptor antigel sel B adalah molekul antibodi pada permukaan sel B dan mengenali
semua patogen tanpa perlu adanya proses antigen. Tiap keturunan sel B memiliki antibodi
yang berbeda, sehingga kumpulan resptor antigen sel B yang lengkap melambangkan semua
antibodi yang dapat diproduksi oleh tubuh.

Sel T sitotoksik

Sel T sitotoksik secara langsung menyerang sel lainnya yang membawa antigen asing atau
abnormal di permukaan mereka.

Sel T sitotoksik adalah sub-grup dari sel T yang membunuh sel yang terinfeksi
dengan virus (dan patogen lainnya), atau merusak dan mematikan patogen. Seperti sel B,
tiap tipe sel T mengenali antigen yang berbeda. Sel T sitotoksik diaktivasi ketika reseptor sel
T mereka melekat pada antigen spesifik pada kompleks dengan reseptor kelas I MHC dari
sel lainnya. Pengenalan MHC ini:kompleks antigen dibantu oleh co-reseptor pada sel T yang
disebut CD8. Sel T lalu berkeliling pada tubuh untuk mencari sel yang reseptor I MHC
mengangkat antigen.
Ketika sel T yang aktif menghubungi sel lainnya, sitotoksin dikeluarkan yang
membentuk pori pada membran plasma sel, membiarkan ion, air dan toksin masuk. Hal ini
menyebabkan sel mengalami apoptosis. Sel T pembunuh penting untuk mencegah replikasi
virus. Aktivasi sel T dikontrol dan membutuhkan sinyal aktivasi antigen/MHC yang sangat
kuat, atau penambahan aktivasi sinyak yang disediakan oleh sel T pembantu.
Sel T helper
Sel T helper mengatur baik respon imun bawaan dan adaptif dan membantu
menentukan tipe respon imun mana yang tubuh akan buat pada patogen khusus. Sel tersebut
tidak memiliki aktivitas sitotoksik dan tidak membunuh sel yang terinfeksi atau
membersihkan patogen secara langsung, namun mereka mengontrol respon imun dengan
mengarahkan sel lain untuk melakukan tugas tersebut.
Sel T helper mengekspresikan reseptor sel T yang mengenali antigen melilit pada
molekul MHC kelas II. MHC:antigen kompleks juga dikenali oleh reseptor sel
helper CD4 yang merekrut molekul di dalam sel T yang bertanggung jawab untuk aktivasi
sel T. Sel T helper memiliki hubungan lebih lemah dengan MHC:antigen kompleks daripada
pengamatan sel T sitotoksik, berarti banyak reseptor (sekitar 200-300) pada sel T helper
yang harus dililit pada MHC:antigen untuk mengaktifkan sel T helper, sementara sel T
sitotoksik dapat diaktifkan dengan pertempuran molekul MHC:antigen. Aktivasi sel T helper
juga membutuhkan durasi pertempuran lebih lama dengan sel yang memiliki
antigen. Aktivasi sel T helper yang beristirahat menyebabkan dikeluarkanya sitokin yang
memperluas aktivitas banyak tipe sel. Sinyal sitokin yang diproduksi oleh sel T helper
memperbesar fungsi mikrobisidal makrofag dan aktivitas sel T pembunuh. Aktivasi sel T
helper menyebabkan molekul diekspresikan pada permukaan sel T, seperti CD154), yang
7

menyediakan sinyal stimulasi ekstra yang dibutuhkan untuk mengaktifkan sel B yang
memproduksi antibodi.

Sebuah antibodi terbuat dari dua rantai berat dan dua rantai ringan. Variasi unik daerah membuat antibodi mengenali
antigen yang cocok.

Antibodi dan limfosit B


Sel B mengidentifikasi patogen ketika antibodi pada permukaan melekat pada
antigen asing. Antigen/antibodi kompleks ini diambil oleh sel B dan diprosesi
oleh proteolisis ke peptid. Sel B lalu menampilkan peptid antigenik pada permukaan
molekul MHC kelas II. Kombinasi MHC dan antigen menarik sel T pembantu yang cocok,
yang melepas limfokin dan mengaktivkan sel B. Sel B yang aktif lalu mulai membagi
keturunannya (sel plasma) mengeluarkan jutaan kopi limfa yang mengenali antigen itu.
Antibodi tersebut diedarkan pada plasma darah dan limfa, melilit pada patogen menunjukan
antigen dan menandai mereka untuk dihancurkan oleh aktivasi komplemen atau untuk
penghancuran oleh fagosit. Antibodi juga dapat menetralisir tantangan secara langsung
dengan melilit toksin bakteri atau dengan mengganggu dengan reseptor yang digunakan
virus dan bakteri untuk menginfeksi sel.

2.1.3 Imunitas Alamiah pada aspek Geriatri


Perubahan dalam imunitas bawaan:
8

Sel NK
Sel NK melisiskan sel target (sel tumor atau sel yang terinfeksi virus) pada pertemuan awal
tanpa perlu sensitisasi antigenik sebelumnya (berbeda dari sel T sitotoksik, tabel 1). Studi
menunjukkan bahwa ada penurunan aktivitas sel per secara umum bahkan di model tua dan
hewan yang sehat tetapi dampaknya diminimalkan dengan peningkatan jumlah sel NK. Satu
studi dari subyek yang memenuhi kriteria protokol Senieur

[2]

(sangat sehat lansia)

berkorelasi parameter kekebalan terganggu dengan kejadian awal dari infeksi retrospektif
selama 18 bulan sebelumnya

[16]

. Studi ini menemukan bahwa satu-satunya parameter

kekebalan berkorelasi dengan riwayat infeksi berat atau kematian akibat infeksi berikutnya
adalah total aktivitas sel NK, meskipun semua langkah-langkah dari jumlah sel neutrofil
atau T atau parameter fungsional gagal berkorelasi dengan baik kejadian infeksi atau
kematian akibat infeksi.
Peneliti lain telah melaporkan bahwa untuk orang berusia> 85 tahun, sel NK
hitungan di kuartil terendah dikaitkan dengan peningkatan 3 kali lipat dalam semua
penyebab kematian dalam 2 tahun berikutnya

[1]

. Sel-sel NK juga berinteraksi dengan sel T,

mengubah ekspresi sitokin berikutnya dari kedua sel NK dan sel T, dan besarnya pergeseran
costimulasi dapat mengubah kualitas Th1 atau Th2 dari respon sel T. Ini NK diaktifkan sel
sekarang disebut limfokin-activated killer (LAK) sel, yang dapat melisiskan baris sel yang
tahan terhadap lisis sel NK. Ada kesepakatan umum bahwa usia terkait gangguan per
membunuh sel terkait dengan target berkurang mengikat karena inefisiensi dalam sinyal

[1]

Seperti yang diharapkan dari aktivasi gangguan, penelitian telah menunjukkan respon terkait
usia gangguan terhadap sitokin (IL-2, IL-12, IFN-, IFN-, atau IFN-) stimulasi sel NK
untuk memproduksi sel-sel LAK, tapi sekali lagi keadaan ini tampaknya dikompensasi oleh
peningkatan jumlah sel [1, 15].

Sel PMN
PMN atau neutrofil merupakan komponen penting dari garis pertahanan pertama dan
sel-sel inflamasi pertama yang direkrut ke situs jaringan dalam respon terhadap peradangan
atau infeksi. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan dalam
9

hal penuaan pada kepatuhan endotel, acak dan diarahkan migrasi, dan phago-cytosis dan
aktivitas granul sekretorik, meskipun dalam pengiriman vivo menjadi lecet kulit berkurang
[17]

. Oleh karena itu, fungsi sel tertentu PMN dipelajari dalam pengaturan laboratorium

cenderung tidak menunjukkan perubahan yang signifikan penuaan. Namun, ada bukti bahwa
gangguan dalam aktivasi in vivo tahap awal peradangan yang terjadi dengan penuaan dan
dapat berkontribusi terhadap kerentanan yang lebih besar terhadap infeksi

[1, 15]

. Sebuah

contoh yang spesifik dari penurunan ini adalah sebagai berikut: sitokin, seperti granulocytemacrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), IL-2, dan produk-produk bakteri
(termasuk lipopolisakarida), menyelamatkan sel PMN dari menjalani apoptosis atau
kematian sel terprogram dan terus menghasilkan anion superoksida yang dibutuhkan untuk
membunuh patogen yang telah ditelan, ini kaskade PMN-fungsi sel telah ditemukan harus
ditekan pada orang tua, yang menghasilkan apoptosis ditingkatkan dan pembunuhan
terganggu oleh sel PMN tunggal

[1, 18]

. Oleh karena itu, tampak bahwa sel-sel PMN dari

orang tua lebih sensitif terhadap tingkat hormon GM-CSF, IFN-, dan pertumbuhan
daripada PMN sel dari orang dewasa yang lebih muda. Oleh karena itu, fluktuasi
konsentrasi jaringan sitokin dapat mengakibatkan sel PMN berkurang di lokasi peradangan
pada penduduk usia karena penyelamatan gangguan dari apoptosis.
Kondisi seperti hiperglikemia dengan glikosilasi peningkatan molekul permukaan
atau tingkat lipid tinggi dengan fluiditas membran diubah cenderung untuk lebih PMNfungsi sel kompromi. Contoh dari kompromi ini dilaporkan dalam penelitian pada produksi
spesies oksigen reaktif (ROS) oleh sel PMN dalam menanggapi rangsangan dengan Candida
albicans

[19]

. Pasien dengan penyakit arteri koroner yang memiliki low-density lipoprotein

secara signifikan meningkatkan kolesterol-fraksi memiliki tingkat produksi ROS oleh sel
PMN tetapi tingkat yang lebih rendah daripada membunuh subyek kontrol usia-cocok,
sebuah temuan yang terbalik setelah terapi antioksidan. Oleh karena itu, kelebihan produksi
ROS dapat berhubungan dengan perkembangan aterosklerosis dan kemanjuran gangguan
dalam menanggapi patogen sebagai konsekuensi dari sel sinyal tidak efisien yang
disebabkan oleh gangguan fluiditas membran karena tingkat lipid yang tinggi. Perubahan
besar dari fungsi sel PMN, termasuk fagositosis terganggu, telah diidentifikasi pada subyek
usia dengan bronkitis kronis dan pada pasien dengan diabetes tidak terkontrol

[15].

Bahkan,

pemulihan yang signifikan dari aktivitas fagositosis sel PMN ditunjukkan bagi penderita
10

diabetes yang menjalani operasi jantung yang kadar gula darah yang dikontrol ketat,
dibandingkan dengan mereka yang menerima terapi insulin standar [20].
Makrofag
Makrofag melakukan beberapa fungsi, dari fagositosis dan membunuh untuk
produksi sitokin yang mengatur aktivasi sel-sel lain dari respon imun bawaan untuk priming
respon imun diperoleh atau mematikannya. Peningkatan kerentanan terhadap infeksi parasit
pada tikus berusia akibat aktivasi dari makrofag gangguan jaringan telah ditemukan
berhubungan dengan gangguan IFN- produksi oleh makrofag dan sel NK. Peneliti lain
telah menunjukkan gangguan lisis tumor atau penurunan tingkat sintetase oksida nitrat dari
aktivasi langsung dari makrofag pada tikus berusia oleh IFN- atau lipopolisakarida

[1]

Bukti sitotoksisitas tumor gangguan telah dijelaskan pada manusia lanjut usia, yang terkait
dengan penurunan kadar oksigen reaktif dan intermediet nitrogen

[ 1 ,15]

. Sebuah studi pada

aktivitas monosit pada manusia, walaupun ukuran sampel yang terbatas (5 subyek usia
muda dan 5), menunjukkan lisis terganggu dari 2 baris sel yang berbeda tumor dengan
monosit dari subyek lanjut usia, dengan berkurangnya IL-1 tingkat dan generasi ROS. Cacat
tidak bisa dicabut, meskipun berbagai langkah aktivasi yang meliputi stimulasi, dengan
lipopolisakarida dan modulasi dengan muramyldipeptide atau IFN- dalam berbagai
kombinasi

[21]

. Ini cacat dalam pembunuhan tumor dikaitkan dengan peristiwa hulu diubah

yang menunjukkan AMP siklik meningkat dengan protein kinase C translokasi menurun dari
sitosol ke membran plasma. Dalam model yang lain, penyembuhan luka fungsional
terganggu telah dijelaskan pada tikus usia, yang dibatalkan pada saat makrofag dari tikus
muda dipindahkan ke tikus berusia [9].
Makrofag alveolar memainkan peran penting dalam perlawanan terhadap pneumonia
dan, khususnya, TBC. Studi telah menemukan bahwa sel-sel ini untuk menghambat respon
imun, dan telah dihipotesiskan bahwa mereka memainkan peran protektif dalam mencegah
jaringan parut dalam jaringan alveolar

[23]

. Dari catatan, bahkan bagi orang yang sehat yang

tidak memiliki riwayat penggunaan tembakau, terjadi peningkatan usia-terkait di tingkat


rendah aktivasi kekebalan diidentifikasi dalam budaya cairan lavage bronchoalveolar

[24]

Para relawan tertua memiliki IL-6 secara signifikan lebih tinggi tingkat dan produksi ROS
dalam menanggapi rangsangan ester phorbol dan rasio CD4-to-sel CD8 yang lebih tinggi.
11

Namun, sebuah studi menemukan tikus respon oksidatif gangguan dari makrofag alveolar
dari 100-minggu-tua tikus ester phorbol, yang dikoreksi dengan selain vitro IFN-

[25]

. DC

dibahas di bawah ini.


Sitokin pro inflamasi
Produksi dan interaksi sitokin yang diproduksi oleh sel-sel kekebalan bawaan sangat
kompleks. Waktu dan kekuatan sinyal relatif dari sitokin yang penting untuk priming
keseluruhan dari respon kekebalan yang diperoleh. Ia telah mengemukakan bahwa ada
peningkatan nonspesifik dalam produksi protein proinflamasi pada populasi usia. Penelitian
terhadap hewan menunjukkan kepekaan baik pada hewan tua untuk endotoksin bakteri,
dengan signifikan lebih end-organ inflamasi

[13]

. Rendahnya tingkat autoimunitas spesifik

seluruh jaringan yang berbeda mungkin memainkan peran dalam hilangnya bertahap dari
kapasitas cadangan dari sistem organ tertentu, ciri penuaan, serta nonresponsiveness
berikutnya kekebalan terhadap patogen infeksius. Studi pada usia-terkait perubahan sitokin
proinflamasi telah memiliki temuan bervariasi, kemungkinan besar berkaitan dengan sifat
yang sangat kompleks respon terhadap jaringan sitokin, tetapi sebagian besar dari studi ini
menunjukkan peningkatan produksi dirangsang dari IL-6, IL-8, dan TNF - dan penurunan
IL-1 produksi [1, 9-15, 26].
Dari catatan, percobaan yang melibatkan sel-komunikasi-sel untuk merangsang
produksi sitokin cenderung menunjukkan lebih banyak efek usia pada umumnya. Sebuah
tinjauan baru pada IL-6 dan penuaan menggambarkan 14 studi yang melaporkan
peningkatan produksi IL-6 [26]. IL-6 sendiri telah terbukti penghambatan terhadap TNFdimediasi kegiatan mycobacteriostatic dalam makrofag

[27]

. Oleh karena itu, mungkin ada

hubungan antara negara-negara proinflamasi kronis, gangguan myeloproliferative (multiple


myeloma dan gammopathies), dan penyakit umum pada usia tua yang berhubungan dengan
kerusakan inflamasi kronis dari jaringan (misalnya, osteoporosis, demensia Alzheimer, dan
sindrom wasting mungkin idiopatik) [26]. Di sisi lain, penelitian telah mengidentifikasi bahwa
ada peningkatan usia-terkait dan kronis penyakit-terkait dalam produksi sitokin antiinflamasi IL-10

[22, 28]

. Oleh karena itu, ada bukti dari peningkatan usia-terkait dalam

produksi sitokin proinflamasi, termasuk IL-12 (yang langsung merangsang respon Th1), dan
anti-inflamasi sitokin, seperti IL-10 (yang menghambat respon Th1 dengan penuaan ), dan
12

tidak jelas apakah produksi sitokin baik terjadi sebagai respon kompensasi untuk yang lain
[22]

.
Penyakit kronis mungkin memberikan kontribusi untuk disregulasi lanjut kontrol

dari respon kekebalan. Sebuah studi baru-baru dibandingkan IL-2 dan IL-6 tingkat dalam
populasi muda dan tua yang sehat dan "hampir sehat" dengan memasukkan individu yang
tidak memenuhi protokol Senieur [2] karena kurangnya olahraga teratur dan penggunaan obat
untuk kondisi seperti hipertensi atau osteoarthritis [5]. Populasi hampir sehat memiliki tingkat
yang lebih rendah dari IL-2 dan tingkat yang lebih tinggi dari IL-6 pada kedua kelompok
usia muda dan tua, dengan perubahan yang paling menonjol pada populasi hampir sehat
lansia.
2.1.4 Imunitas Adaptif pada aspek Geriatri
Usia mempengaruhi fungsi sel T dalam berbagai cara. Subpopulasi Beberapa sel T
ditemukan dalam thymus dan sirkulasi darah, di antaranya sel-sel T naif dan sel T memori.
Naif Sel T adalah sel T yang belum pernah terpajan antigen asing, sementara memori T sel
berumur panjang antigen-sel yang diaktifkan dengan cepat menanggapi paparan kedua
terhadap antigen yang sama. Ketika menghadapi antigen asing, naif T sel menjadi aktif,
merangsang sistem kekebalan tubuh untuk menghilangkan antigen asing dari tubuh, dan
mengkonversi menjadi sel T memori. Sel memori T kemudian menjadi terbengkalai dan
hanya diaktifkan pada paparan berikutnya dengan antigen yang sama. Perbedaan ditandai
telah diamati antara kaula muda dan tua dalam sub-populasi sel T naif dan memori. Pada
bayi baru lahir, rasio naif sel T memori cukup tinggi, pada orang dewasa rasio dibalik karena
sebagian besar sel T naif telah terkena antigen, dan karenanya dikonversi ke sel memori.
Orang tua hampir tidak memiliki sel T naif karena timus semakin memburuk dengan
pertambahan, sel T lebih sedikit di produksi.Akibatnya, stok sel T naif menjadi habis dan
sistem kekebalan tubuh tidak dapat merespon antigen baru yang masuk pada orang lanjut
usia.
Selain penurunan subpopulasi tertentu dari sel T, perubahan penting terjadi pada
permukaan sel dari semua sel T. Ketika sel T, menggunakan protein reseptor sel T yang
ditemukan pada permukaan sel, mengikat antigen, bahwa stimulus lingkungan harus
dikomunikasikan kepada bagian dalam sel T. Banyak molekul yang terlibat dalam
13

"transduksi sinyal," proses transmisi sinyal antigen-mengikat melintasi membran sel ke


dalam sel. Transduksi sinyal adalah kaskade reaksi kimia, masing-masing tergantung pada
event sebelumnya. Sel T tua tidak menampilkan antigen CD28, yang merupakan molekul
penting bagi transduksi sinyal dan aktivasi sel T, pada permukaan sel. Tanpa protein ini, selsel T tetap diam dan tidak merespon patogen asing. Salah satu indikasi jalur transduksi
sinyal rusak dalam sel T adalah bahwa kehadiran CD69 antigen pada permukaan sel lebih
rendah pada orang tua. Sel T yang diinduksi untuk menampilkan CD69 antigen hanya
setelah antigen mengikat reseptor sel T. Jika sinyal tidak ditransmisikan ke bagian dalam sel
T, antigen CD69 tidak akan muncul pada permukaan sel, dan merupakan indikasi bahwa
pada orang tua, transduksi sinyal kurang terjadi.
Perbedaan pada aktivasi sel T kalangan orang tua ditandai dengan penurunan
kalsium. Kalsium merupakan elemen penting yang benar-benar penting untuk reaksi
biokimia, termasuk transduksi sinyal. Kekurangan kalsium dalam sel T efektif
menghentikan sinyal transduksi karena gagal untuk merangsang enzim, termasuk protein
kinase C, MAPK dan MEK, yang memerlukan kalsium untuk fungsi yang tepat. Penurunan
jumlah kalsium juga dapat menghambat produksi sitokin, protein yang bertanggung jawab
untuk mengkoordinasikan interaksi dengan antigen dan memperkuat respons kekebalan
tubuh.
Salah satu sitokin yang telah banyak diteliti adalah interleukin 2 (IL-2), sebuah
sitokin diproduksi dan disekresikan oleh sel-sel T yang menginduksi proliferasi sel dan
mendukung pertumbuhan jangka panjang sel T. Dengan bertambahnya usia sel T, mereka
kehilangan kapasitas mereka untuk memproduksi dan menanggapi IL-2. Ketika terkena
antigen, memori T sel dengan cepat akan membelah dan berdiferensiasi untuk membuat
klon sel T yang lebih untuk melawan antigen, tetapi hanya pada stimulasi dengan IL-2. Jika
tidak cukup IL-2 diproduksi, atau jika sel-sel T tidak dapat merespons secara efektif
terhadap IL-2, T Fungsi sel sangat terganggu. Perubahan sitokin lain seperti interleukin 4,
tumor necrosis factor-alpha, dan gamma-interferon masih belum diketahui sampai sejauh
mana perubahan ini mempengaruhi sistem kekebalan tubuh penuaan.
Penurunan fungsi sel T pada orang tua juga mempengaruhi fungsi sel B karena sel T
menstimulus sel B untuk mengatur produksi antibodi. Sel T menginduksi sel B untuk
14

melakukan somatic hypermutation, yang pada gilirannya menciptakan keragaman antibodi


yang diperlukan untuk mengenali berbagai macam antigen. T helper sel yang tua tidak
dapat berinteraksi secara efektif dengan sel B. Produksi imunoglobulin M (IgM), salah satu
dari lima kelas antibodi, terutama terpengaruh. Selama infeksi, IgM adalah kelas pertama
antibodi untuk merespon.Pematangan sel B juga menurun sesuai dengan usia. Meskipun selsel B diproduksi dalam sumsum tulang sepanjang hidup, jumlah sel B yang dihasilkan
menurun seiring dengan usia.karena berkurangnya sel B matang,hal ini berkontribusi
terhadap penurunan dalam jumlah antibodi yang dihasilkan sebagai respons terhadap
infeksi.
2.2 Epidemiologi
Herpes Zoster
Herpes zoster dapat muncul di sepanjang tahun karena tidak dipengaruhi oleh musim dan tersebar di
seluruh dunia, tidak ada perbedaan angka kesakitan antara laki-laki dan perempuan,angka kesakitan
meningkat dengan peningkatan usia. Di negara maju seperti Amerika, penyakit ini dilaporkan sekitar 6%
setahun,di Inggris 0,34% s etahun sedangkan di Indonesia lebih kurang 1% setahun.Herpes zoster terjadi
pada orang yang pernah menderita varicella sebelumnya karena varicella dan herpes zoster disebabkan oleh
virus yang sama yaitu virus varicella zoster. Setelah sembuh dari varicella,virus yang ada di ganglion sensoris
tetap hidup dalam keadaan t idak aktif dan aktif kembali jika daya tahan tubuh menurun. lebih dari 2/3 usia
diatas 50 tahun dan k urangdari 10% usia dibawah 20 tahun.
Menurunnya imunitas seluler karena usia lanjut merupakan faktor utama penyebab
reaktivasi. Jumlah penderita herpes zoster di RSCM Jakarta selama tahun 2000 tercatat
berjumlah 122 pasien, 40 pasien berumur 15 24, 48 pasien berumur 25 44, dan 34 pasien
berumur 46 64. Keadaan ini tidak menunjukkan jumlah kasus dengan kecenderungan
meningkat menurut usia, banyak faktor yang mempengaruhi, kemungkinan kunjungan usia
produktif ke RSCM lebih banyak dibandingkan dengan para lanjut usia. Insiden herpes
zoster tidak tergantung musim. Namun sebuah survei serologis di negeri beriklim tropis
menunjukkan seroprevalensi yang lebih rendah dibandingkan dengan negeri yang memiliki
iklim lebih dingin, kemungkinan karena cuaca panas menghambat penyebaran virus.

15

Osteoarthritis
Merupakan bentuk penyakit sendi yang paling sering ditemukan. Diperkirakan
dari orang berusia >35 tahun, menunjukkan bukti radiografik yang memperlihatkan penyakit
osteoarthritis dengan prevalensi yang terus meningkat sampai 80 tahun. Meskipun mayoritas
pasien, khususnya yang berusia muda, menderita penyakit ringan dan relatif asimptomatik,
osteoarthritis merupakan salah satu dari beberapa penyebab utama yang menimbulkan
disabilitas orang yang berusia > 65 tahun.
Diabetes Melitus
Beberapa ahli berpendapat bahwa dengan bertambahnya umur, intoleransi terhadap
glukosa juga meningkat, jadi untuk golongan usia lanjut diperlukan batas glukosa darah
yang lebih tinggi daripada orang dewasa non usia lanjut.
Pada NIDDM, intoleransi glukosa pada lansia berkaitan dengan obesitas, aktivitas
fisik yang berkurang,kurangnya massa otot, penyakit penyerta, penggunaaan obat-obatan,
disamping karena pada lansia terjadi penurunan sekresi insulin dan insulin resisten. Lebih
dari 50% lansia diatas 60 tahun yang tanpa keluhan, ditemukan hasil Tes Toleransi Glukosa
Oral (TTGO) yang abnormal. Intoleransi glukosa ini masih belum dapat dikatakan sebagai
diabetes. Pada usia lanjut terjadi penurunan maupun kemampuan insulin terutama pada post
reseptor.
Prevalensi DM pada lanjut usia cenderung meningkat, hal ini dikarenakan DM pada
lanjut usia bersifat muktifaktorial yang dipengaruhi faktor intrinsik dan ekstrinsik. Umur
ternyata merupakan salah satu faktor yang bersifat mandiri dalam pengaruhnya terhadap
perubahan toleransi tubuh terhadap glukosa. Umumnya pasien diabetes dewasa 90%
termasuk diabetes tipe 2. Dari jumlah tersebut dikatakan 50% adalah pasien berumur > 60
tahun.
Osteoporosis
Insiden osteoporosis lebih tinggi pada wanita dibandingkan laki-laki dan merupakan
problem pada wanita pascamenopause. Osteoporosis di klinik menjadi penting karena
16

problem fraktur tulang, baik fraktur yang disertai trauma yang jelas maupun fraktur yang
terjadi tanpa disertai trauma yang jelas.
Osteoporosis merupakan penyakit metabolisme tulang yang ditandai pengurangan
massa tulang, kemunduran mikroarsitektur tulang dan fragilitas tulang yang meningkat,
sehingga resiko fraktur menjadi lebih besar.Para ahli tulang Indonesia sepakat bahwa
dengan meningkatnya harapan hidup rakyat Indonesia penyakit kerapuhan tulang akan
sering dijumpai. Sejak tahun 1990 sampai 2025 akan terjadi kenaikan jumlah penduduk
Indonesia sampai 41,4% dan osteoporosis selalu menyertai usia lanjut baik perempuan
maupun laki-laki
2.3 Vaksin
Perlindungan dari penyakit infeksi menjadi hal penting yang harus dilakukan pada
usila. Center for Diseases Control and Prevention (CDCP) telah merekomendasikan
beberapa vaksinasi, sesuai dengan jenis penyakit yang sering terjadi pada kelompok usia
tersebut.
INFLUENZA
Influenza dan komplikasinya menyebabkan 10.000-40.000 kematian setiap tahunnya
di Amerika Serikat dan 80% di antaranya terjadi pada usila. Kelompok usia di atas 85 tahun
memiliki risiko 32 kali lebih besar untuk meninggal karena pneumonia yang berkaitan
dengan influenza dibandingkan mereka yang berusia 65-69 tahun. Influenza sering
menyerang orang yang kekebalannya menurun, baik akibat usia ataupun penyakit lain yang
diderita.Tingginya angka kejadian dan kekerapan timbulnya komplikasi pada saluran napas
bawah khususnya pada usila menjadi salah satu penyebab meningkatnya angka kunjungan
ke rumah sakit.
Penyulit influenza pada usia lanjut lebih mudah terjadi pada pasien dengan
komorbiditas seperti diabetes, PPOK (penyakit paru obstruktif kronik), bronkiektasis dan
penyakit jantung koroner. Usia yang semakin lanjut dan higiene mulut yang burukpun telah
diketahui merupakan faktor risiko penting untuk terjadi/ berkembangnya penyulit.
Gambaran klinis dan diagnosis
17

Penyebaran diawali dari tranmisi virus secara droplet dari sekresi saluran pernapasan
yang terinfeksi, dengan masa inkubasi 1-5 hari, dan rata-rata 2 hari sebelum menimbulkan
gejala penyakit. Gejala awal influenza pada usila biasanya berupa hilangnya nafsu makan,
perasaan lemas, tak bertenaga, dan malas. Gejala influenza selanjutnya meliputi gejalagejala yang terdapat pada infeksi saluran napas akut seperti demam, mialgia dan sakit
kepala. Demam bisa sangat tinggi dan setidaknya berlangsung selama tiga hari. Nyeri otot
biasanya pada ekstremitas, sekitar mata, dan badan. Gejala bisa bertambah dengan batukbatuk (mula-mula non-produktif), sakit tenggorokan dan pilek. Pada pemeriksaan pasien
usila tampak sakit berat, konjungtiva kemerahan dan kadang-kadang teraba kelenjar getah
bening leher (agak nyeri tekan); lendir hidung bening (kecuali jika terinfeksi bakteri/ infeksi
sekunder).
Adanya penyulit pada influenza biasanya akan mempengaruhi tingkat kemandirian
pasien usila. Ketergantungan dalam hal; imobilisasi, aktivitas sehari-hari dan mengelola
obat untuk kepentingan pribadi menjadi meningkat. Disisi lain menurunnya tingkat
kemandirian atau meningkatnya ketergantungan seperti imobilisasi pada usila dapat
menyebabkan penurunan sekresi mukus, gerakan silia serta mekanisme batuk yang tidak
efisien, yang pada akhirnya dapat memperburuk infeksi yang terjadi.
Vaksinasi
Vaksinasi direkomendasikan untuk semua orang yang berusia lebih dari 65 tahun.
Penelitian observasi yang telah dilakukan di beberapa negara menunjukkan bahwa vaksinasi
influenza terbukti berkaitan dengan berkurangnya risiko perawatan di rumah sakit akibat
pneumonia atau influenza sebesar 20-40%. Penelitian meta-analisis oleh Vu et al
menunjukkan bahwa vaksinasi influenza dapat menurunkan angka mortalitas 45-56%.
Vaksinasi ini juga dianjurkan untuk penderita penyakit jantung dan serebrovaskular.
Penelitian kohort oleh Nichol et al menunjukkan bahwa vaksinasi influenza dapat
menurunkan risiko perawatan di rumah sakit akibat penyakit jantung dan serebrovaskular.
Penelitian Wang et al pada usila di Taiwan Selatan menunjukkan vaksinasi jenis ini dapat
mengurangi risiko kematian akibat penyakit jantung sebesar 22%.

Penelitian lain

menunjukkan vaksinasi ini menurunkan risiko henti jantung sebesar 49% pada pasien yang
pernah mengalami henti jantung dan tidak memiliki faktor risiko penyakit jantung.
18

Vaksinasi influenza juga menurunkan risiko infark miokard sebesar 67% dan stroke sebesar
50%.
Telah diketahui bahwa titer antibodi yang timbul setelah vaksinasi pada usila; lebih
rendah dibandingkan titer yang timbul pada kelompok usia yang lebih muda, meskipun
demikian vaksinasi tetap dianjurkan karena tetap terbukti efektif dalam mencegah
komplikasi, perawatan di rumah sakit dan kematian.
Vaksinasi influenza dianjurkan bagi penghuni panti dan fasilitas perawatan dalam
jangka waktu panjang. Penelitian di panti mendapatkan angka kejadian serangan influenza
mencapai 60%, dengan case-fatality ratio mencapai 30%. Pada usila yang tinggal di panti,
vaksinasi ini terbukti efektif mencegah perawatan di rumah sakit sebesar 50-60% dan
mencegah kematian akibat influenza sebesar 80%. Sedangkan pada usila yang tidak tinggal
di panti atau fasilitas perawatan dalam jangka waktu panjang, vaksinasi influenza ini juga
dilaporkan efektif untuk mencegah perawatan di rumah sakit akibat influenza dan
pneumonia sebesar 30-70%.
Rekomendasi terkait pemberian vaksinasi influenza adalah 1 kali setahun pada usila;
terutama pada usila yang menderita penyakit kronik atau tinggal di panti dan semua pasien
yang baru pulang dari perawatan. Hingga saat ini vaksinasi influenza telah dilaksanakan
pada lebih dari 50 negara (maju dan berkembang) di seluruh dunia.
Jenis vaksin influenza yang tersedia di Indonesia sampai saat ini adalah vaksin
inaktif seperti Vaxigrip(Sanofi Pasteur), Fluarix(GSK), Agrippal(Combiphar).
Dosis yang diberikan untuk usila sama seperti dosis untuk dewasa yaitu 0,5 ml,
disuntikkan intramuskular di otot deltoid. Efek samping setelah penyuntikkan dapat berupa
reaksi lokal seperti; nyeri di lokasi suntikan dan reaksi sistemik seperti; demam, malaise,
dan mialgia yang dapat timbul selama 1-2 hari.
PNEUMONIA

19

Streptococcus pneumoniae merupakan penyebab utama community-acquired


pneumonia dewasa. Angka kejadian pneumonia pneumokokkus di Amerika Serikat dan
Eropa mencapai 100 per 100.000 orang dewasa untuk setiap tahunnya. Angka mortalitas
community-acquired pneumonia adalah 5-10% dan meningkat sampai 10-30% pada usila.
Penelitian oleh Kaplan menunjukkan bahwa mortalitas akibat pneumonia meningkat dua
kali lipat pada usia di atas 90 tahun dibandingkan dengan yang berusia 65-69 tahun. Angka
mortalitas ini meningkat lebih tinggi lagi pada usila penghuni panti.

Gambaran klinis dan diagnosis


Masa inkubasi pneumonia pneumokokkus pendek; sekitar 1 sampai 3 hari. Gejala
awal pneumonia pada usila tidak khas. Gejala konstitusional yang biasa muncul seperti;
lemah, kurang nafsu makan dan malas beraktivitas seringkali tidak disadari oleh pasien
maupun keluarga bahwa infeksi telah berlangsung sehingga akan berlanjut menjadi lebih
berat. Pasien lebih sering dibawa ke rumah sakit karena jatuh, gangguan kesadaran atau
sesak yang bertambah berat. Tampilan klinis yang tidak khas pada pasien usila inilah yang
mengakibatkan pasien sering terlambat didiagnosis bahkan salah didiagnosis sehingga
sering kali hasil pengobatannya tidak memuaskan.
Pada pemeriksaan fisik dapat ditemukan acute confusional state atau sindroma
delirium, demam yang tidak terlalu tinggi bisa muncul atau bahkan hipotermia ringan dan
tidak jarang pasien juga datang tanpa demam. Takipneu dan perubahan kesadaran bisa
ditemukan. Dan pada auskultasi bisa ditemukan ronki maupun mengi.
Pemeriksaan penunjang laboratorium dan radiologi juga sering menunjukkan hal
yang tidak khas untuk pneumonia. Pemeriksaan darah dengan kecurigaan infeksi pada usila
tidak selalu menunjukan leukositosis. Pemeriksaan foto toraks dapat bersifat diagnostik dan
menunjukkan progresi serta keterlibatan multilobular.

20

Diagnosis definitif infeksi (khususnya Pneumonia) dapat dilakukan dengan


mengisolasi organisme dari darah atau cairan tubuh lainnya.
Vaksinasi
Vaksinasi pneumokokkus pada usia lanjut telah terbukti dapat mempersingkat masa
demam dan mengurangi angka perawatan di rumah sakit akibat pneumonia. Christenson
(2001) telah melaporkan bahwa insiden penumonia pada kelompok yang mendapat
vaksinasi turun 29% dibandingkan dengan kelompok yang tidak mendapatkan vaksinasi,
sedangkan insiden invasive pneumococcal disease turun sampai dengan 52%.

BAB III
KESIMPULAN
Kesimpulan

21

Respon Imun fisiologis terdiri dari 2, yaitu, Pertama, respon imun alamiah yang
diperankan oleh fagosit dan komplemen untuk bakteri, serta interferon dan NK sel untuk
virus. Kedua, respon Imun Adaptif yang diperankan oleh imunitas humoral dan seluler.
Umumnya pada geriatric atau lansia respon imun ini juga masih terjadi. Namun, pada
keadaan seperti pada penyakit tertentu respon imun dan system imun mengalami kondisi
yang abnormal.
Usia mempengaruhi fungsi sel T dalam berbagai cara. Subpopulasi Beberapa sel T
ditemukan dalam thymus dan sirkulasi darah, di antaranya sel-sel T naif dan sel T memori.
Orang tua hampir tidak memiliki sel T naif karena timus semakin memburuk dengan
pertambahan, sel T lebih sedikit di produksi.Akibatnya, stok sel T naif menjadi habis dan
sistem kekebalan tubuh tidak dapat merespon antigen baru yang masuk pada orang lanjut
usia.
Penyakit Herpes Zooster Osteoartritis merupakan salah satu dari penyakit
system imun. Herpes zooster merupakan penyakit dimana imunitas seluler mengalami
penurunan karena usia lanjut merupakan faktor utama penyebab reaktivasi.
Vaksinasi juga dibutuhkan pada semua orang yang berusia lebih dari 65 tahun.
Meskipun titer antibody yang dihasilkan tidak sebanyak pada usia dewasa, namun, vaksinasi
tetap dianjurkan karena tetap terbukti efektif dalam mencegah komplikasi, perawatan di
rumah sakit dan kematian.

LAMPIRAN

22

Table 1
Rangkuman perubahan pada innate immunity

Table 2
Rangkuman perubahan pada acquired immunity.

Table 3
Hubungan antara innate dan acquired immunity: hilangnya sistem regulasi berkaitan penuaan.

23

DAFTAR PUSTAKA
1. Pawelec G. Immunosenescence: impact in the young as well as the old? Mech
Ageing Dev 1999;108:1-7.
24

2. Ligthart GJ, Corberand JX, Fournier C, et al. Admission criteria for


immunogerontological studies in man: the SENIEUR protocol. Mech Ageing Dev
1984;28:47-55.
3. Wick G, Grubeck-Loebenstein B. The aging immune system: primary and secondary
alterations of immune reactivity in the elderly. Exp Gerontol 1997;32:401-13.
4. Rowe JW, Kahn RL. Successful aging New York: Pantheon; 1998.
5. Mysliwska J, Bryl E, Foerster J, Mysliwski A. The upregulation of TNF-
production is not a generalised phenomenon in the elderly between their 6th and 7th
decades of life. Mech Ageing Dev 1999;107:1-14.
6. Fukuda F, Bridges CB, Brammer TL, et al. Prevention and control of influenza:
recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP).
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999;48:1-28.
7. Bernstein E, Kaye D, Abrutyn E, et al. Immune response to influenza vaccination in
a large elderly population. Vaccine 1999;17:82-94.
8. Gravenstein S, Drinka PJ, Duthie EH, et al. Efficacy of an influenza hemagglutinindiptheria toxoid conjugate vaccine in elderly nursing home subjects during an
influenza outbreak. J Am Geriatr Soc 1994;42:245-51.
9. Burns EA, Goodwin JS. Immunodeficiency of aging. Drugs Aging 1997;11:374-97.
10. Mullooly JP, Bennett MD, Hornbrook MC, et al. Influenza vaccination programs for
elderly persons: cost-effectiveness in a health maintenance organization. Ann Intern
Med 1994;121:947-52.
11. Fulop T, Wagner JR, Khalil A, et al. Relationship between response to influenza
vaccination and the nutritional status in institutionalized elderly subjects. J Gerontol
(MS) 1999;54A:M59-64.
12. Potter JM, O'Donnel B, Carman WF, et al. Serological response to influenza
vaccination and nutritional and functional status of patients in geriatric medical long
term care. Age Ageing 1999;28:141-5.
13. Horan MA, Ashcroft GS. Ageing, defence mechanisms and the immune system. Age
Ageing 1997;26 Suppl:15-9.
14. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature
1998;392:245-52.
25

15. Hirokawa K. Immunity and aging. In: Pathy MSJ, editor. Principles and practice of
geriatric medicine. 3d ed. New York: John Wiley and Sons; 1998. p. 35-47.
16. Ogata K, Yokose N, Tamura H, et al. Natural killer cells in the late decades of human
life. Clin Immunol Immunopathol 1997;84:269-75.
17. MacGregor RR, Shalit M. Neutrophil function in healthy elderly subjects. J Gerontol
1990;45:M55-60.
18. Tortorella C, Piazzolla G, Spaccavento F, et al. Spontaneous and Fas-induced
apoptotic death in aged neutrophils. J Clin Immunol 1998;18:321-9.
19. Chan SS, Monteiro HP, Deucher GP, et al. Functional activity of blood
polymorphonuclear leukocytes as an oxidative stress biomarker in human subjects.
Free Radic Biol Med 1998;24:1411-8.
20. Rassias AJ, Marrin Ca, Arruda J, et al. Insulin infusion improves neutrophil function
in diabetic cardiac surgery patients. Anesth Analg 1999;88:1011-6.
21. McLachlan JA, Serkin CD, Morrey KM, Bakouche O. Antitumoral properties of
aged human monocytes. J Immunol 1995;154:832-43.
22. Castle S, Uyemura K, Crawford W, et al. Age-related impaired proliferation of
peripheral blood mononuclear cells is associated with an increase in both IL-10 and
IL-12. Exp Gerontol 1999;34:243-52.
23. Gyetko MR, Toews GB. Immunology of the aging lung. Clin Chest Med
1993;14:p.379-91.
24. Meyer KC, Ershler W, Rosenthal NS, et al. Immune dysregulation in the aging
human lung. Am J Respir Crit Care Med 1996;153:1072-9.
25. Hayakawa H, Sato A, Yagi T, et al. Superoxide generation by alveolar macrophages
from aged rats: improvement by in vitro treatment with IFN-. Mech Ageing Dev
1995;80:199-211.
26. Ershler WB, Keller ET. Age-associated increased interleukin-6 gene expression, latelife diseases, frailty. Annu Rev Med 2000;51:245-70.
27. Bermudez LE, Wu M, Petrofsky M, et al. Interleukin-6 antagonizes tumor necrosis
factor-mediated mycobacteriostatic and mycobactericidal activities in macrophages.
Infect Immun 1992;60:4245-52.

26

28. Castle S, Uyemura K, Wong W, et al. Evidence of enhanced type 2 response and
impaired upregulation of type 1 response in frail elderly nursing home residents.
Mech Ageing Dev 1997;94:7-16.

27