BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Angkak
Taksonomi
: Spermatophyta
: monocotyledoneae
Ordo
: Poales
Familia
: Poaceae
Genus
: Oryza
Spesies
: Oryza sativa
: Amastigomycotina
Sub Divisio
: Ascomycotina
Classis
: Ascomycetes
Sub Classis
: Plectomycet idae
Ordo
: Eurotiales
Familia
: Trichocomaceae
Genus
: Monascus
Spesies
: Monascus purpureus
2.1.2
sepekan dengan kapang Monascus purpureus. Beras yang semula putih berubah
warna menjadi merah gelap (Fitriani, 2006). Angkak sudah sejak lama digunakan
sebagai bahan bumbu, pewarna dan obat karena mengandung bahan bioaktif
berkhasiat. Angkak menghasilkan pigmen yang tidak toksik dan juga tidak
mengganggu sistem kekebalan tubuh (Fardiaz dan Zakaria, 1996).
Angkak mampu memproduksi pigmen (Evans and wang, 1987). Pigmen
yang dihasilkan antara lain pigmen oranye yang disebut sebagai Monascurobin
dan Rubropuctatin, pigmen kuning yang disebut Monascin dan Ankaflavin, dan
pigmen merah yang disebut Monascorubramin dan Rubropuntamin (Meyer, 1990;
Margalith, 1992).
Selanjutnya, Angkak juga menghasilkan zat aktif Mevalonin (Lovastatin,
Monacolin, dan Mevacor). Substansi inilah yang digunakan sebagai obat untuk
terapi antihiperkolesterolemia (Chen dan Johns,1993).
Angkak menghasilkan senyawa monakolin K, dihidromonacolin, dan
monacolin I-IV. Monakolin K mampu menghambat HMG-CoA reductase yang
merupakan enzim di hepar untuk produksi kolesterol (Heber, et al.,1999)
Monakolin adalah suatu inhibitor hydroxymethylglutaryl-CoA reductase
(HMG-CoA reductase) yang mempunyai efek terhadap profil lipid. Monakolin
juga dikenal sebagai mevalonin atau lovastatin. Mevalonin dan lovastatin adalah
senyawa-senyawa yang diketahui sangat efektif dalam terapi hiperkolesterolemia,
karena
kemampuannya
untuk
menghambat
kerja
enzim
3-hydroxy-3-
juga
mengandung
serat,
fitosterol,
asam
lemak
tak
tersaturasi/asam lemak tak jenuh seperti asam oleat, asam lenoleat dan vitamin B
komplek seperti niasin yang semuanya bermanfaat untuk menurunkan lipid serum
seperti trigliserida dan kolesterol (Sharpe, 2001).
Serat yang terkandung dalam angkak merupakan soluble fibre yang
mampu meningkatkan viskositas intestinal. Hal ini mengakibatkan peningkatan
kondisi resisten dari lapisan air yang merupakan tempat dimana terjadinya
absorpsi lipid dari enterosit. Selain itu, pada ileum bagian distal peningkatan
viskositas ini akan menyebabkan terjadinya ikatan antara serat dengan bile acid
dan lipid sehingga lipid tidak dapat ditransportasikan ke epitel usus untuk
memasuki saluran limfe. Kondisi ini menghambat terjadinya absorpsi lipid
sehingga mampu menurunkan kadar lipid (Salvado, et al., 2006).
Fitosterol yang terdapat dalam angkak mampu menurunkan kadar lipid
dengan cara menghambat absorpsi kolesterol pada lumen intestinal. Struktur
fitosterol mirip dengan trigliserida sehingga molekul ini mampu menduduki
tempat kolesterol pada misel. Hal ini mengakibatkan sedikitnya misel yang berisi
2.2.2
citrinum, senyawa ini memiliki struktur yang mirip dengan HMG-CoA reductase.
menjadi
mevalonic
acid
(prekursor
kolesterol).
Simvastatin
2.
3.
Pasien yang mengalami gagal fungsi hati atau pernah mengalami gagal
fungsi hati.
2.
3.
Pecandu alkohol.
4.
5.
pada beberapa organ jika digunakan secara terus menerus dalam jangka waktu
yang lama, diantaranya yaitu:
1. Efek terhadap otot rangka
Simvastatin menghambat HMG KoA reductase sehingga mevalonat tidak
terbentuk yang menyebabkan terjadinya kegagalan sintesis geranil pirofosfat. Hal
ini menghambat proses prenilasi mengubah prelamin menjadi lamin (komponen
dari intermediate filament lamina of the lumen nuclear membranes) yang
mengakibatkan nukleus sel otot rangka mudah pecah dan tidak mampu
menyokong gaya mekanis selama kontraksi otot. Selain itu, simvastatin juga
menginduksi terjadinya apoptosis pada otot skeletal yang mengakibatkan
terjadinya miopati (Beltowski, 2009).
2. Efek terhadap hepar
Simvastatin mensupresi oxysterol (derivat kolesterol yang mengaktifasi
Liver X Receptors (LXR). LXR berfungsi meregulasi balik transpor kolesterol
10
11
Diet
Asam lemak
Asetil KoA
Miopati
Asetoasetil KoA
HMG KoA
Simvastatin
Mevalonat
Oxysterol di hepar
Geranil pirofosfat
ekspresi ABCA1
Farnesil pirofosfat
Skualen
Geranilgeranil pirofosfat
Lanosterol
Protein Geranil geranilated
Kolesterol
Tirosin
Kegagalan sintesa geranilgeranil pirofosfat
Ubiquinon
ubiquinon
Inhibisi prenilation
Coenzim Q
prelamin
lamin
coenzim Q
oksidasi LDL
aterosklerosis
Gambar 2.3 Mekanisme kerja simvastatin dan efek samping (Beltowski, 2009)
12
2.3 Lemak
Masyarakat modern saat ini terbiasa mengkonsumsi makanan yang rendah
serat dan mengandung kolesterol tinggi. Beberapa contoh dari makanan tersebut
antara lain produk daging (sapi, kambing, babi) dan olahannya, kuning telur,
jerohan, keju, dan mentega. Makanan berlemak yang memiliki kadar lemak jenuh
tinggi sangat tidak baik dikonsumsi dalam jumlah besar (Lichtenstein, et al.,
2006).
Kolesterol dalam darah akan diangkut oleh salah satu transporter lipid
yaitu Low Density Lipoprotein (LDL). LDL mudah melekat dan masuk ke bagian
dalam pembuluh darah yang akan menyebabkan penumpukan lemak dan lambat
laun akan mengeras (membentuk plak) sehingga mengurangi diameter pembuluh
darah dan akhirnya mampu menyumbat pembuluh darah. Penyumbatan pembuluh
darah ini disebut aterosklerosis. Proses aterosklerosis yang terjadi di pembuluh
darah jantung dapat memicu terjadinya penyakit jantung koroner, sedangkan
apabila terjadi di pembuluh darah otak dapat menyebabkan terjadinya stroke
(Drechsler, et al., 2010).
2.3.1
asam lemak merupakan bagian terbesar dari lipida. Lipida alami umumnya
mengandung tiga asam lemak yang berbeda. Lemak dalam tubuh manusia,
terutama dijumpai dalam bentuk lemak netral (trigliserida), fosfolipid, dan
kolesterol (Guyton, 2008).
Unsur pokok dari lemak meliputi:
13
a. Trigliserida
Trigliserida atau triasilgliserol merupakan ester trihidrat alkohol gliserol
dan asam lemak (Murray, et al., 2009). Molekul trigliserida tersusun atas tiga
molekul asam lemak (biasanya tiga asam lemak yang berbeda, termasuk asam
lemak jenuh, tak jenuh, atau keduanya) yang mengikat satu molekul gliserol.
Sumber trigliserida dalam tubuh didapat secara eksogen (dari makanan) maupun
endogen (disintesis dalam hati dan jaringan lainnya) (Bishop, et al., 1996).
Di dalam tubuh, trigliserida akan dibawa oleh transporter yang disebut
kilomikron dan VLDL (Very Low Density Lipoprotein). Kilomikron mengangkut
trigliserida dari makanan ke dalam sirkulasi sedangkan VLDL mengangkut
trigliserida dari hati ke jaringan ekstrahepatik (Murray, et al., 2009). Kedua
transporter ini merupakan lipoprotein yang mengandung konsentrasi trigliserida
tinggi dan konsentrasi sedang kolesterol dan fosfolipid. Trigliserida akan diangkut
ke dalam jaringan adiposa dan disimpan sebagai cadangan energi yang dapat
digunakan ketika tidak mengkonsumsi makanan. Ketika trigliserida mengalami
metabolisme, asam lemak akan dilepaskan pada sel-sel dan diubah menjadi energi
(Guyton, 2008).
14
b. Fosfolipid
Fosfolipid memiliki tiga tipe utama, yaitu lesitin, sefalin dan sfingomielin.
Struktur kimianya yang khas diperlihatkan pada gambar 2.5 dan 2.6. Meskipun
struktur kimia fosfolipid agak bervariasi, tetapi memiliki sifat yang sama yaitu
larut dalam lemak. Fosfolipid selalu mengandung satu atau lebih molekul asam
lemak dan satu radikal asam fosfor, dan biasanya memiliki basa nitrogen (Guyton,
2008). Fosfolipid juga dianggap sebagai turunan asam fosfatidat yang merupakan
zat
antara
penting
dalam
pembentukan
triasilgliserol/trigliserida
serta
15
c. Kolesterol
Kolesterol merupakan konstituen utama membran plasma dan lipoprotein
plasma. Kolesterol terdapat di jaringan dan plasma sebagai kolesterol bebas atau
dalam bentuk simpanan, yang berikatan dengan asam lemak rantai-panjang
sebagai ester kolesteril. Kolesterol didapat dari hewan misalnya kuning telur,
daging, hati, dan otak. Kolesterol merupakan lipid amfipatik dan merupakan
komponen struktural esensial pada membran dan lapisan luar protein plasma
(Murray, et al., 2009).
Di dalam darah, kolesterol dibawa oleh transporter yang disebut HDL
(High Density Lipoprotein) dan LDL (Low Density Lipoprotein). LDL inilah yang
mudah
menempel
pada
sel
endotel
sehingga
menyebabkan
terjadinya
16
rangkap dalam molekul, asam lemak dapat berupa asam lemak jenuh (tanpa ikatan
rangkap), asam lemak tak jenuh tunggal (satu ikatan rangkap), atau asam lemak
tak jenuh ganda (dua atau lebih ikatan rangkap) (Bishop, et al., 1996). Jumlah
rata-rata dan kisaran kadar lipid plasma darah manusia diperlihatkan pada Tabel
2.1.
Tabel 2.1 Unsur Lipid dalam Plasma Darah Manusia (Murray, et al., 2009)
Rata-rata
Kisaran
Lipid
mmol/L
mmol/L
Trigliserida
1,6
0,9 2,0
Total Fosfolipid
3,1
1,8 5,8
Total Kolesterol
5,2
2,8 8,3
Kolesterol bebas tak teresterifikasi
1,4
0,7 2,7
Asam lemak bebas tak teresterifikasi
0,4
0,2 0,6
Keterangan : Dari total asam lemak 45% adalah trigliserida, 35% fosfolipid, 15%
ester kolesterol dan kurang dari 15% asam lemak bebas
2.3.2
Lipoprotein
Menurut Guyton (2008), terdapat 4 kelompok besar lipoprotein yang
penting, yaitu:
1. Kilomikron
Merupakan lipoprotein yang berukuran sangat besar yang berbentuk
droplet kecil yang tersebar dan berdiameter antara 0.08 dan 0.6 mikron.
Kilomikron mengangkut trigliserida dari usus ke dalam limfe usus yang
kemudian bermuara ke dalam aliran vena melalui duktus torasikus.
2. VLDL (Very Low Density Lipoprotein)
Merupakan lipoprotein yang megandung konsentrasi trigliserida yang
tinggi dan konsenrasi sedang kolesterol dan fosfolipid. VLDL mengangkut
trigliserida dari hati ke jaringan ekstra hepatik.
17
2.3.3
Metabolisme Lipoprotein
Menurut Haymore, et al. (2005), Lipoprotein merupakan suatu partikel
18
yang selanjutnya akan ditransfer menuju sel untuk dimetabolisme atau disimpan
sebagai cadangan. Kilomikron yang sudah kehilangan trigliserida akan masuk ke
dalam hepar melalui ikatan dengan reseptor apo E di hepatosit (Haymore, et al.,
2005).
VLDL dianalogkan dengan kilomikron hanya saja VLDL disintesis di
hepar dari asam lemak bebas. VLDL berisi apo B100, apo E dan apo CII.
Senyawa ini akan dihidrolisis oleh LPL di otot dan jaringan adiposa sehingga
VLDL akan mengeluarkan trigliserida dan berubah menjadi Intermediate Density
Lipoprotein (IDL). Selanjutnya IDL juga akan dihidrolisis oleh LPL sehingga
mengeluarkan trigliserida dan menjadi LDL. Sebagian dari LDL akan masuk ke
dalam hepar, sedangkan sebagian lagi menuju jaringan ekstrahepatik. Mekanisme
metabolisme lipoprotein di atas mengakibatkan tingginya kadar trigliserida dalam
serum (Haymore, et al., 2005).
HDL merupakan lipoprotein yang memiliki komposisi protein dan
fosfolipid dengan komposisi koleterol dan trigliserida yang sangat sedikit. HDL
memiliki apo B100 (didapat dari LDL), apo A1 dan apo CII (Haymore, et al.,
2005).
2.3.4
Absorbsi Lemak
Penyerapan lemak cukup berbeda dengan penyerapan karbohidrat dan
protein karena lemak tidak larut dalam air. Lemak dalam bentuk trigliserida akan
dipecah oleh enzim lipase pankreas menjadi 2 monogliserida dan asam lemak
bebas. Selanjutnya partikel-partikel tersebut akan diubah menjadi misel oleh
garam empedu. Misel akan ditransport menuju brush border membran dengan
19
mekanisme misel diterima oleh sel dan menyebrangi brush border membran
melalui proses difusi (Iqbal and Hussain, 2009).
Setelah berdifusi, lemak yang dibawa oleh misel akan dilepaskan dan
berikatan dengan transporter yaitu kilomikron. Kilomikron ditranspor ke atas
melalui duktus torasikus dan masuk ke dalam darah vena yang bersikulasi pada
pertemuan vena jugularis dan subklavia. Selanjutnya memasuki kapiler jaringan
adiposa untuk disimpan sebagai deposit lemak atau memasuki hepar untuk
dimetabolisme (Ganong, 2003).
2.3.5
Metabolisme Lemak
Trigliserida merupakan lemak dominan yang terdapat dalam diet.
Trigliserida berkontribusi 90-95% dari total energi yang berasal dari diet lemak.
Di dalam hepar trigliserida akan dihidrolisis menjadi monoasilgliserol dan asam
lemak. Selain itu, asam lemak juga dapat berasal dari sintesis asetil KoA yang
berasal dari karbohidrat atau asam amino. Asam lemak akan diubah menjadi Asil
KoA oleh asil KoA sintetase. Setelah itu, melalui beta oksidasi, asil KoA akan
dioksidasi menjadi asetil KoA. Selanjutnya oleh enzim tiolase, asetil KoA diubah
menjadi asetoasetil koA. Asetoasetil KoA dikatalis oleh HMG KoA sintetase
untuk membentuk HMG KoA dan dikatalis kembali oleh HMG KoA Reductase
menjadi Mevalonat (Murray, et al., 2009).
Mevalonate mengalami dekarboksilasi untuk membentuk isopentenil
difosfat yang selanjutnya mengalami isomerasi melalui pergeseran ikatan rangkap
untuk membentuk dimetilalil difosfat yang kemudian bergabung dengan molekul
lain isopentenil difosfat untuk membentuk geranil difosfat. Kondensasi lebih
20
lanjut dengan isopentenil difosfat akan membentuk farnesil difosfat. Dua molekul
farnesil difosfat bergabung di ujung difosfat untuk membentuk skualen oleh
skualen sintase. Oxidosqualene cyclase kemudian cyclizes squalene untuk
membentuk lanosterol. Akhirnya, lanosterol kemudian dikonversi kolesterol.
(Murray, et al., 2009)
Diet
Kilomikron
Trigliserida
VLDL
esterifikasi
lipolisis
Asam lemak
lipogenesis
-oksidasi
Asetil-KoA
Protein
Asetosetil-KoA
Karbohidrat
Tiolase
HMG-KoA sintase
HMG-KoA
HMG-KoA reductase
Mevalonat
Isopentenil difosfat
Geranil difosfat
Farnesil difosfat
Skualen
Lanosterol
Zimosterol
Desmosterol
HDL
Kolesterol
LDL
21
2.4 Hiperlipidemia
Menurut Greco (2011), hiperlipidemia merupakan kondisi dimana:
Konsentrasi lipid pada darah meningkat lebih dari normal >12 jam
setelah puasa (yang termasuk adalah hiperkolesterolemia dan
hipertrigliserida)
Lipemic (hiperlipidemia) serum/plasma yang terpisah dari darah berisi
konsentrasi Trigliserida yang berlebih (>200mg/dl)
Lactescene opaque (penampakan seperti susu) pada serum/plasma
yang berisi konsentrasi trigliserida yang tinggi (>1000mg/dl).
Kadar lipid normal darah manusia yang dianjurkan diperlihatkan pada Tabel 2.2.
Tabel 2.2 Klasifikasi kolesterol total, kolesterol LDL, kolesterol HDL, dan
Trigliserida menurut NCEP ( the National Cholesterol Education Program)
ATP III 2001 mg/dl.
Profil Lipid
Interpretasi
Kolesterol Total
<200
200-239
>240
Optimal
Diinginkan
Tinggi
Kolesterol LDL
<100
100-129
130-159
160-189
>190
Optimal
Mendekati optimal
Diinginkan
Tinggi
Sangat tinggi
Kolesterol HDL
<40
>60
Rendah
Tinggi
Trigliserid
<150
150-199
200-499
>500
Optimal
Diinginkan
Tinggi
Sangat tinggi
( Sumber: Adam, 2006 )
22
2.4.1
Klasifikasi Hiperlipidemia
Hiperlipidemia Primer
Kelainan ini diturunkan sebagai sifat autosomal dominan. Mekanisme
yang mendasari adalah adanya defek pada gen yang mengkode sel permukaan
reseptor untuk LDL. Hiperkolesterolemia familial homozigot, yang dapat
menyebabkan penyakit koroner pada masa kanak-kanak, ditandai oleh kadar
kolesterol serum yang sangat tinggi (sering lebih dari 1000 mg/dL) serta xantoma
tendinosa dan tuberosa dini (Bilheimer, 1979)
Hiperlipidemia Sekunder
Hiperlipidemia sekunder terjadi akibat penderita mengidap suatu penyakit
tertentu, seperti infeksi, stres, atau kurang gerak (olahraga). Berbagai macam obat
juga bisa meningkatkan kadar lemak darah. Perempuan yang telah masuk masa
menopouse jika diberi terapi esterogen akan mengalami risiko kenaikan kadar
kolesterol darahnya (Wiryowidagdo, 2002).
Kelainan yang biasa ditemui yaitu (Greco, 2011) :
1.
2.
30-60
menit
setelah
ingesti
makanan
yang
mengandung lemak.
3.
23
Hipertrigliserida Primer
Kilomikronemia familial (hiperlipoproteinemia tipe 1) dan hiperlipidemia
campuran primer merupakan 2 kelainan pada hipertrigliserida primer. Kelainankelainan ini dikarakteristikkan dengan adanya penampakan patologi kilomikron
setelah 12-14 jam pada periode puasa. Penampakan klinis pada kedua kelainan
tersebut adalah xanthomata eruptif, lipemia retinalis, hepatosplenomegali, gejala
neurologis fokal seperti iritabilitas dan gejala yang terakhir adalah nyeri
epigastrium yang rekuren dengan peningkatan risiko pankreatitis (Yuan, et al.,
2007).
Selain kelainan diatas juga terdapat hipertrigliserida familial yang
didefinisikan adanya peningkatan kadar VLDL. Secara khas, pasien dengan
kelainan ini mengalami peningkatan trigliserida plasma yang sangat tinggi (3-10
mmol/L) diikuti dengan penurunan kolesterol HDL. Hipertrigliseridemia familial
dihubungkan dengan penigkatan risiko penyakit kardiovaskular, obesitas,
resistensi insulin, diabetes, hipertensi, dan hiperurisemia (Yuan, et al., 2007).
Hipertrigliserida Sekunder
Beberapa
kondisi
yang
diasosiasikan
dengan
hipertrigliseridemia
Hipertrigliseridemia
24
cholesteryl ester transfer protein; dan peningkatan perubahan asam lemak bebas
di hepar. Tingginya kadar trigliserida dalam darah akan meningkatkan risiko
terjadinya penyakit jantung koroner (Yuan, et al., 2007).
Tabel 2.3 Kondisi yang diasosiasikan dengan hipertrigliseridemia
Sering dijumpai
Jarang dijumpai
Diabetes Mellitus
Akromegali
Hipotiroidisme
Hipopituitarisme
Lipodistrofi (kongenital
atau didapat)
Obesitas
Monoclonal gammopathy
Alkoholik
Systemic lupus
Sindrom nefrotik
erythematosus
(Haymore, et al., 2005)