Efedrin sebagai Terapi Tambahan untuk Pasien dengan Myasthenia Gravis: Protokol

untuk Serangkaian Penelitian acak dan Terkontrol Plasebo.

ABSTRAK
Pengantar: Myastenia Gravis (MG), penyakit neuromuskular langka, sering awalnya diobati
dengan menggunakan acetylcholinesterase inhibitor. Pasien yang tidak merespon secara
adekuat bergantung pada penggunaan kortikosteroid atau obat imunosupresif lain, tetapi ini
mungkin memiliki efek samping yang serius. Pengamatan klinis menunjukkan bahwa efedrin
dapat mengurangi, menunda atau bahkan mencegah kebutuhan untuk terapi imunosupresif
ketika ditambahkan ke acetylcholinesterase inhibitor atau dosis rendah prednison.
Di Belanda, efedrin tidak berlisensi untuk MG juga tidak penggantian jaminan. MG adalah
kondisi yang langka, dan efedrin mungkin diindikasikan hanya dalam subset dari pasien.
Dengan demikian, penelitian acak dan terkontrol yang membandingkan kelompok besar sulit
untuk dilakukan. Karena itu, kami bertujuan untuk mengagregasi data dari serangkaian kecil
n-dari-1 percobaan (juga dikenal sebagai uji coba pasien tunggal) untuk menilai efek dari
efedrin sebagai pengobatan tambahan untuk MG.
Metode dan Analisis. Single-Centre, terkontrol plasebo, double-blind, acak, beberapa
crossover n-dari-1 studi di 4 pasien dewasa dengan MG menyeluruh yang menunjukkan
peningkatan yang tidak memadai pada pyridostigmine dan / atau obat imunosupresif. Setiap
n-dari-1 penelitian memiliki 3 siklus dari dua periode intervensi 5-hari. Pengobatan: 25 mg
efedrin atau plasebo, dua kali sehari. Pengukuran hasil utama: Myasthenia Gravis kuantitatif
(QMG) tes. Analisis statistik: efek tetap model linier untuk QMG untuk semua pasien
gabungan. Pengukuran hasil sekunder: klinis: efek pada skala MG-Komposit dan MGKegiatan Sehari-hari (MG-ADL); QMG di tingkat individu; efek samping. Akseptabilitas
desain penelitian: jumlah pasien yang memenuhi syarat dan terdaftar; jumlah siklus
pengobatan yang selesai; pasien dan pengalaman perawat.
Etika dan diseminasi. Penelitian ini disetujui oleh Komite Etika Kedokteran Leiden
University Medical Center, No. P14.108. Hasil penelitian akan dilaporkan dalam publikasi
peer-review. Stakeholder peraturan akan mengomentari kesesuaian penelitian untuk tujuan
otorisasi pasar dan penggantian.

Nomor registrasi penelitian. Penelitian ini terdaftar di bawah EudraCT nomor 2014001355-23, protokol no. 40.960, V.1.0, tanggal pendaftaran 27 Maret 2014.
Kekuatan dan keterbatasan penelitian ini
Serangkaian peneletian prospektif, diacak, terkontrol plasebo untuk penyakit langka.
Bukti 'Level 1' efek pengobatan tambahan dari efedrin pada Myasthenia Gravis.
Pilihan, 6 bulan fase ekstensi pembukaan label setelah percobaan penelitian.
Bahaya dan manfaat dinilai, serta penerimaan dari jenis percobaan ini.
keterbatasan Potensi termasuk terbatas generalisasi ity karena ukuran sampel yang kecil.
PENGANTAR
Miastenia gravis (MG) adalah gangguan autoimun di mana antibodi yang ditujukan terhadap
komponen sambungan neuromuskuler, mengakibatkan penurunan transmisi neuromuskular.
MG adalah gangguan langka, dengan prevalensi sekitar 78 persejuta 1-3 dan kejadian 4-6
persejuta.3,4 , secara klinis, MG ditandai dengan kelemahan otot yang fluktuatif dalam
berbagai kelompok otot dan kelelahan, sering mengakibatkan gangguan yang ditandai dalam
aktivitas sehari-hari (ADL). Kelemahan otot dan kelelahan lebih sering diucapkan pada akhir
hari, setelah latihan, selama cuaca hangat atau selama sakit.5-8
Banyak pasien merespon dengan baik untuk pengobatan lini pertama dengan inhibitor
acetylcholinesterase (AChEIs), seperti pyridostigmine, yang menghambat aktivitas enzim
yang

memecah

neurotransmitter

asetilkolin

dan

dengan

demikian,

meningkatkan

neuromuskuler transmission.6,9 Pengobatan ini ditoleransi dengan baik oleh sebagian besar
pasien. Jika gejala tidak lagi dapat dikendalikan dengan AChEIs, langkah kedua dalam
pengobatan MG terdiri dari imunosupresi dengan kortikosteroid dosis tinggi (prednisone),
azathioprine, atau agen immunosuppressant lainnya;

6,9

Namun, ini dapat menimbulkan efek

samping sedang atau serius.

Bukti anekdotal dan pengamatan klinis kami menunjukkan bahwa beberapa pasien dengan
MG dapat menghindari dosis tinggi pengobatan imunosupresif dengan menggunakan efedrin
sebagai terapi tambahan untuk AChEIs atau dosis rendah prednison. Efedrin adalah agen
simpatomimetik yang bekerja pada reseptor adrenergik.10 Mekanisme kerjanya di MG telah
diteliti,11-14 tapi tidak dimengerti dengan baik.15,16 Satu studi menunjukkan bahwa efedrin
meningkatkan konten quantal dari potensi endplate serta probabilitas rilis quantal asetilkolin
dalam model in vitro anjing, tetapi hanya pada konsentrasi yang tidak akan dicapai pada
patients.14 Studi lain menunjukkan bahwa efedrin meningkatkan transmisi neuromuskular

dengan merangsang reseptor 2-adrenergik dan menstabilkan struktur neuromuskuler

junction.16 Secara klinis, timbulnya efek biasanya terlihat dalam beberapa jam sampai hari,
meskipun beberapa penelitian pada MG bawaan menyarankan bahwa mungkin diperlukan
minggu sampai bulan sebelum efek penuh tercapai pada beberapa patients. 17,18 Efek efedrin
pada pasien dengan MG belum diteliti ekstensif,

19

tetapi tampaknya ditoleransi dengan baik

(pengamatan pribadi oleh JJGMV). Efek samping terdiri dari efek adrenergik, seperti jantung
berdebar, gelisah, insomnia, sakit kepala dan mual, yang paling mungkin tergantung dosis. 19
Alasan untuk Penelitian
Meskipun bukti anekdot20-22 dan observasi klinis kami menunjukkan bahwa beberapa pasien
dengan MG dapat manfaat dari efedrin, tinjauan sistematis Cochrane baru-baru ini
menunjukkan bahwa dampaknya tidak pernah secara resmi dinilai dalam uji klinis acak
terkontrol (RCT).19 Kurangnya bukti ini menghalangi persetujuan pasar efedrin untuk MG
dan juga dapat menghalangi penggantian nya.
MG adalah penyakit langka, dan hanya ada sejumlah kecil pasien yang mungkin mendapat
manfaat dari pengobatan tambahan dengan efedrin. Hal ini, oleh karena itu, sulit untuk
melakukan kelompok RCT untuk menentukan efektivitasnya. N-dari-1 penelitian (juga
dikenal sebagai uji coba pasien tunggal atau n-dari-1 RCT) dapat memberikan cara
mengumpulkan secara ilmiah bukti kuat dari efektivitas dalam kelompok pasien kecil. Ndari-1 penelitian yang acak, terkontrol, beberapa lintas lebih percobaan pada pasien tunggal,
di mana data dikontribusi selama beberapa siklus pengobatan. Bukti dari beberapa n-dari-1
penelitian dapat dikumpulkan untuk menghasilkan estimasi efek pengobatan populasi.23-25
Mengingat beberapa lebih karakter dari n-dari-1 penelitian (yaitu, setiap tindakan pasien
sebagai kontrol mereka sendiri dan memberikan kontribusi beberapa siklus data), jumlah
pasien yang diperlukan dalam n-dari-1 percobaan (yaitu, ukuran sampel) untuk
memperkirakan efek pengobatan populasi jauh berkurang dibandingkan dengan kelompokRCTs26 dan dengan demikian membuat jenis penelitian sangat cocok untuk melakukan
penelitian di populasi pasien yang kecil.27 28
Tujuan dan Sasaran
Kami bertujuan untuk melakukan serangkaian n-dari-1 penelitian untuk mendapatkan secara
ilmiah bukti yang kuat ('level 1')29 dari manfaat dan bahaya pengobatan tambahan dengan
efedrin untuk autoimun MG, diikuti oleh fase ekstensi opsional open-label bagi pasien yang

memutuskan untuk melanjutkan pengobatan dengan efedrin. Titik akhir primer adalah studi
pengobatan efedrin dibandingkan dengan plasebo pada kekuatan otot dan daya tahan, yang
diukur dengan kuantitatif Myasthenia Gravis (QMG) skor, ketika efedrin ditambahkan ke
pengobatan rutin dengan pyridostigmine, baik sendiri atau dalam kombinasi dengan
prednisone dosis rendah yang stabil atau pengobatan imunosupresif.
Tujuan sekunder utama meliputi:
1. Menggambarkan efek pengobatan tambahan dengan efedrin pada ukuran hasil
sekunder, termasuk MG-Composite30 31 dan MG-Kegiatan Hidup Harian (MG-ADL);
32

2. Menentukan efek pengobatan tambahan dengan efedrin untuk setiap pasien secara
individu;
3. Merekam efek samping dari pengobatan tambahan dengan efedrin.
Tujuan sekunder lainnya termasuk:
1. Mengevaluasi penerimaan dari desain penelitian dengan menjelajahi perspektif
pasien, dokter, dan apoteker pada penggunaan n-dari-1 penelitian, dan dengan
rekaman jumlah orang memenuhi syarat untuk penelitian, jumlah orang yang
mendaftar, menyelesaikan tahap Crossover beberapa penelitian, dan memilih untuk
melanjutkan perawatan dengan efedrin selama fase ekstensi open-label;
2. Membandingkan efek langsung dan jangka panjang efedrine (untuk pasien yang
berpartisipasi dalam fase ekstensi open-label).
Sampai saat ini, n-dari-1 penelitian umumnya telah dilakukan untuk membimbing keputusan
terapi individu33,34 Seri saat uji coba adalah bagian dari proyek yang bertujuan untuk
menciptakan lebih banyak pengetahuan tentang kesesuaian n-dari-1 percobaan untuk
keputusan peraturan seperti penggantian dan pemasaran otorisasi. Peraturan dan pasien, oleh
karena itu, berkonsultasi pada desain protokol, dan keduanya akan memberikan kontribusi
untuk diseminasi hasil percobaan (lihat 'Diseminasi hasil dan bagian 'Diskusi').
Selain itu, manfaat teoritis dan aktual dan beban untuk n-dari-1 peserta penelitian telah
dijelaskan untuk gangguan yang lebih umum seperti osteoarthritis dan Attention De defisit
Hyperactivity Disorder (ADHD)33-36 Penelitian ini akan menyelidiki apakah manfaat dan
beban n-dari-1 penelitian dilakukan untuk penyakit langka (dimana sering ada pilihan
pengobatan yang lebih sedikit tersedia) adalah sama dengan yang untuk penyakit yang lebih

umum. Pengalaman dokter dan apoteker yang terlibat dalam penelitian akan dibandingkan
dengan pengalaman rekan-rekan mereka di layanan percobaan n-dari-1 rutin di Australia.35
METODE DAN ANALISIS
Desain studi dan durasi
Studi ini terdiri dari serangkaian kecil n-dari-1 penelitian diikuti oleh fase ekstensi opsional
label terbuka. Setiap n-dari-1 peneletian adalah acak, terkontrol plasebo, dokter dibutakan
dan pasien dibutakan, beberapa lintas penelitian pada pasien tunggal. N-dari-1 penelitian
akan terdiri dari tiga siklus durasi 2 minggu, masing-masing terdiri dari satu periode
pengobatan efedrin dan satu periode pengobatan plasebo. Urutan periode pengobatan akan
acak. 6 minggu fase beberapa crossover ini akan diikuti oleh fase evaluasi 4 minggu, di mana
analisis data dari beberapa fase Crossover, umpan balik dari hasil kepada pasien dan dokter
yang memperlakukan mereka, dan evaluasi penelitian akan berlangsung. Dengan demikian,
masing-masing n-dari-1 penelitian akan mengambil 10 minggu untuk menyelesaikan.
Opsional fase ekstensi open-label yang mengikuti n-dari-1 penelitian akan menjadi lebih 6
bulan.
Pengaturan Studi
Dosis pertama dari dua periode siklus pertama akan diberikan selama kunjungan rawat inap.
Semua langkah-langkah klinis dan tes (misalnya, QMG, EKG, tes darah) akan dilakukan
selama kunjungan rawat jalan. Semua studi pengobatan lainnya serta langkah-langkah
kuesioner sel-report akan diberikan dalam pengaturan rumah. 6 bulan fase ekstensi open-label
akan dilakukan dalam pengaturan rumah, dengan kunjungan tindak lanjut rawat jalan pada 2,
4 dan 6 bulan.
Populasi penelitian
Pasien dewasa dengan MG autoimun umum, yang sedang dirawat di Leiden University
Medical Center (LUMC).
Ukuran sampel
Hasil tes QMG di nilai numerik antara 0 dan 39, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
penyakit yang lebih berat. Perkiraan tindakan berulang untuk satu orang adalah 2.95

berdasarkan pengamatan klinis kami dan penelitian sebelumnya. 37 Sebuah penurunan ratarata dalam skor QMG dari 3,5 poin dianggap secara klinis relevant.38,39
Sebuah model linier dengan efek pasti untuk pengobatan dan pasien akan dicocokkan ke
QMG pengukuran diulang. Ukuran sampel perhitungan kami didasarkan pada uji signifikansi
dari efek pengobatan dalam model ini (lihat bagian 'Analisis'). Simulasi Monte Carlo
digunakan untuk menghitung daya dengan tiga siklus (yaitu, 6-langkah surements) per pasien
selama 3, 4, dan 5 pasien, yang 0,648, 0,772 dan 0,862, masing-masing. Mengingat
ketersediaan pasien yang memenuhi syarat, waktu dan sumber daya, kami memilih ukuran
sampel 4 pasien, mencapai kira-kira 77% listrik.
Menyilaukan, alokasi pengobatan, dan pengacakan
Pasien dan dokter akan buta dengan urutan pengobatan selama fase Crossover kelipatan dari
n-dari-1 penelitian. Pengacakan akan dilakukan untuk setiap individu n-dari-1 penelitian
dengan rumah sakit dan farmasi untuk memastikan pasien dan dokter dibutakan, dan akan
dilakukan di MS Excel. Pengobatan Efedrin dan plasebo akan diacak dalam rasio 1: 1 per
siklus selama tiga siklus dari n-dari-1 penelitian (misalnya, AB-BA-BA). Unblinding akan
terjadi ketika peserta telah menyelesaikan tahap Crossover beberapa penelitian atau dalam
kasus efek samping yang serius (SAE) yang tidak dapat diobati tanpa mengetahui mana
perawatan pasien ayan diterima.
Intervensi dan jadwal pemberian dosis
Selama seluruh penelitian, pengobatan dengan pyridostigmine, prednisone dosis rendah dan
steroid-sparing obat, seperti azathioprine, akan dilanjutkan oleh pasien sesuai dengan jadwal
perawatannya. Untuk n-dari-1 penelitian, pengobatan oral tambahan dengan efedrin 25 mg
dua kali sehari akan dibandingkan dengan pengobatan tambahan dengan plasebo dua kali
sehari. Untuk tujuan ini, tablet komersial 50 mg efedrin akan dibagi menjadi dua bagian yang
sama, dan dikemas ulang dalam kapsul non-transparan. Untuk plasebo, tablet plasebo akan
dikemas dalam kapsul non transparan. Tablet komersial 50 mg dibagi sesuai dengan
Farmakope Eropa (Ph. Eur.) Tes untuk keseragaman massal untuk bagian yang dibagi. Untuk
tahap ekstensi open-label, tablet efedrin akan diberikan seperti itu.
Apa obat untuk kondisi hidup bersama akan dilanjutkan seperti sebelum penelitian, serta
setiap intervensi lainnya yang bertujuan untuk meningkatkan gejala MG (misalnya, terapi
fisik). Akuntabilitas akan dinilai oleh apotek, yang akan mempertahankan catatan obat.

Kepatuhan peserta akan dinilai oleh dokter yang akan meminta peserta untuk mengembalikan
semua obat penelitian yang tidak terpakai dan akan mencatat jumlah pil. Dosis prednison dan
cholinesterase inhibitor akan didokumentasikan sebagai obat bersama.
Pengobatan penyelamatan
Protokol penelitian tidak menentukan apapun penyelamatan pengobatan untuk mengobati
efek samping dari pengobatan efedrin karena dalam pengalaman kami ini biasanya ringan
pada dosis yang digunakan dalam penelitian ini. Dalam kasus SAE, pasien dapat ditarik dari
percobaan dan pengobatan yang tepat akan dimulai.

Prosedur percobaan
Staf medis akan melaksanakan screening untuk kriteria inklusi dan eksklusi, termasuk
rekaman EKG, dan pendaftaran peserta ke dalam n-dari-1 penelitian. Dasar QMG akan
diukur dan pemeriksaan neurologis standar akan dilakukan. Untuk standarisasi pengukuran
QMG, semua penilaian akan dilakukan pada interval waktu setelah dosis terakhir studi obat.
N-dari-1 penelitian: beberapa fase crossover dan tahap evaluasi
N-dari-1 penelitian terdiri dari beberapa fase Crossover buta ganda (minggu 1-6) dan tahap
evaluasi (minggu 7-10). Beberapa fase Crossover terdiri dari tiga siklus dengan dua periode
pengobatan 1 minggu: satu periode 5 hari (Senin-Jumat) ketika efedrin diambil sebagai
pengobatan tambahan, dan satu periode 5 hari (Senin-Jumat) ketika plasebo telah diambil.
Periode pengobatan 5 hari diikuti oleh mencuci bersih periode 2 hari (Sabtu dan Minggu)
untuk mencegah efek carry-over. 2-hari mencuci bersih dianggap memadai karena waktu
paruh efedrin pendek sekitar 6 h.40 Pada hari pertama dari dua periode pertama (siklus 1),
obat penelitian akan diberikan di rumah sakit untuk memantau reaksi yang merugikan. Obat
studi akan diambil di rumah pada hari-hari lainnya, dengan pasien kunjungan rawat jalan
seperti pada akhir setiap periode pengobatan. Pengobatan dengan pyridostigmine, prednisone
dosis rendah atau obat steroid-sparing akan dilanjutkan sebagai sebelum penelitian, dengan
jadwal dosis yang telah pasti.

Kriteria inklusif
1. pasien dewasa dengan diagnosis umum miastenia gravis (MG), berdasarkan tandatanda atau gejala klinis sugesti dari umum MG dan dikonfirmasi dengan tes serologi
positif untuk reseptor acetylcholine (AChR) antibodi
2. ada perbaikan yang memadai dari gejala miastenia dengan pyridostigmine, baik
sendiri atau dalam kombinasi dengan dosis rendah (maksimum 15 mg / hari)
prednisone atau obat imunosupresif lainnya
3. dosis Stabil pyridostigmine, prednisone atau lainnya obat imunosupresif untuk
setidaknya 6 minggu sebelum pendaftaran penelitian
Kriteria eksklusif
1. myasthenia Murni okular
2. Efedrin tidak ditoleransi di masa lalu atau merupakan kontraindikasi karena iskemia
miokard; aritmia jantung; mewarisi sindrom QT yang berkepanjangan atau
berkepanjangan interval QT; glaukoma penutupan angle-; perawatan psikiatris;
hipertensi; diabetes buruk diatur; hipertrofi prostat; tirotoksikosis; atau interaksi obat
yang relevan (monoamine oxidase (MAO) inhibitor, dan blocker)
3. Prednison dosis> 15 mg / hari, baru-baru ini (<3
intravena imunoglobulin atau plasma exchange biasa
4. krisis miastenik dalam 3 bulan terakhir
5. Thymectomy dalam 6 bulan terakhir, atau
selama n-dari-1 penelitian
6. Ketidakmampuan untuk
Belanda,

menjalani

mengisi

prosedur

tes

kuesioner
uji

dijadwalkan

penelitian,

coba,

bulan)

berlangsung

diwawancarai

memberikan

atau

di

informasikan

persetujuan, atau alasan lain yang membuat pasien siaran yang tidak sesuai dapat
berpartisipasi
Score QMG akan dinilai oleh ahli saraf atau Perawat penelitian pada awal dan selama
kunjungan rumah sakit pada akhir setiap periode pengobatan. QMG telah sering digunakan
dalam uji klinis dan direkomendasikan sebagai hasil ukuran untuk semua penelitian
prospektif di MG oleh Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) 41 Hasil sekunder
yang akan diukur selama kunjungan rumah sakit ini meliputi MG-Composite 30 31 dan MGADL32 untuk mencerminkan rekomendasi terbaru oleh MGFA.42 Pengaruh menyilaukan juga
akan dinilai selama kunjungan rumah sakit pada akhir setiap siklus oleh rekaman yang
pengobatan ician pasien dan phys- diyakini telah diberikan selama setiap periode.

Potensi efek samping dari efedrin akan dipantau sebagai berikut: tanda-tanda vital akan
diukur 30, 60 dan120 menit setelah pemberian obat studi pada hari pertama dari periode 1
dan 2. Selain itu, EKG akan disimpan 60 menit setelah obat diberikan pada hari ini, dan juga
selama kunjungan rumah sakit di minggu 1, 2 dan 6. tes darah Screening (hematologi, hati
dan tes fungsi ginjal) akan dilakukan selama kunjungan rumah sakit di minggu 1, 2 dan 6.
Akhirnya, laporan-diri gejala kuesioner akan mengukur efek buruk pada hari pertama dari
periode 1 dan 2, serta pada hari kedua dan keempat setiap periode pengobatan.
Setelah selesai dari beberapa bagian dari penelitian, hasil setiap n-dari-1 penelitian akan
dianalisis oleh peneliti dan laporan akan disusun untuk setiap pasien secara individu (minggu
7 dan 8). Laporan ini, yang akan membutakan pasien dan dokter, akan dibuat mampu dokter
yang merawat untuk memandu pengambilan keputusan klinis dan berdiskusi dengan pasien
selama kunjungan rawat jalan di minggu 8. Keputusan pengobatan yang dihasilkan akan
disimpan. Selain itu, jumlah pasien yang memenuhi syarat, pasien direkrut, pasien yang complete penelitian n-dari-1 mereka, jumlah total siklus selesai, dan jumlah pasien yang
memutuskan untuk berpartisipasi dalam fase ekstensi open-label akan disimpan untuk
mengevaluasi penerimaan dari jenis penelitian.
Selain evaluasi kuantitatif dari penerimaan dari jenis penelitian, penerimaan juga akan
dievaluasi secara kualitatif dengan menjelajahi pengalaman pasien, dokter dan apoteker
dalam penelitian. Wawancara telepon sekitar 30 menit akan dilakukan dengan pasien (minggu
9

atau

10). Topik untuk jadwal wawancara berasal dari manfaat metodologis (teoritis)
dan beban n-dari-1 uji coba,

24

penelitian yang diterbitkan pada pengalaman pasien dan

perawat dengan n-dari-1 uji coba,

33 35

dan proses-aspek terkait dari penelitian di tangan.

Pengalaman dokter dan apoteker yang terlibat dalam penelitiann akan dieksplorasi secara
kuantitatif dengan mendaftarkan waktu yang mereka habiskan di penelitian, serta kualitatif
dari menghadiri pertemuan proyek.

Fase ekstensi opsional label terbuka (bulan 3-8)

Ini akan mencakup kunjungan ke rumah sakit pada 2, 4, dan 6 bulan sebagai bagian dari
perawatan klinis biasa, di mana sebuah pemeriksaan neurologis standar, QMG, MGKomposit, dan MG-ADL akan dinilai dan efek samping akan disimpan.
Evaluasi keselamatan
Efek samping
Efek samping (AE) dan SAE adalah didefinisikan menurut Medical Research Belanda
Melibatkan Subyek Manusia Act 2006. AE akan dimonitor sepanjang n-dari-1 penelitian.
Semua SAE dan Diduga tak terduga Efek Samping Serius (SUSARs) terjadi selama
penelitian dan baik dilaporkan secara spontan atau sebagai bagian dari monitoring AE akan
ditindaklanjuti oleh investigator pokok dan akan dilaporkan secara terpisah kepada Komite
Etika Medis (MEC). Unblinding akan terjadi jika ada alasan untuk percaya SAE atau Susar
disebabkan oleh obat studi dan jika pasien tidak dapat diobati tanpa mengetahui mana
perawatan yang mereka terima. Unblinding dan alasan untuk Unblinding akan disimpan.
Semua AE, SAE dan SUSARs akan ditindaklanjuti sampai mereka telah mereda atau situasi
yang stabil telah tercapai.
Penghapusan dari percobaan dan penggantian peserta Peserta akan dihapus dari penelitian
jika informed consent ditarik. Penyidik dapat memutuskan untuk menarik peserta dari
percobaan n-dari-1 untuk alasan medis yang mendesak. Kriteria yang spesifik untuk
penarikan peserta individual terdiri dari:
1. Terjadinya SAE atau Susar;
2. Krisis miastenia atau memburuknya gejala dibutuhkan perawatan selain obat
penelitian;
3. Kebutuhan untuk menjalani thymectomy sebelum akhir siklus dalam tahap Crossover
beberapa pennelitian.
Peserta yang ditarik dari penelitian ini akan ditindaklanjuti sampai akhir mereka
direncanakan dari n-dari-1 penelitian untuk menilai AE dari obat penelitian. Siklus selesai
sebelum penarikan peserta dari penelitian akan dianalisis sebagai bagian dari penelitian.
Peserta yang gagal com- plete satu siklus dari beberapa fase Crossover akan diganti.

Penghentian prematur penelitian

Studi ini akan diakhiri sebelum waktunya jika SAE terjadi yang dianggap kemungkinan besar
disebabkan oleh obat penelitian.
Analisa
Pengaruh tambahan efedrin dibandingkan dengan plasebo pada kekuatan otot dan daya tahan
untuk semua pasien
The QMG skor rata-rata untuk periode awal, plasebo dan efedrin dari beberapa fase
Crossover akan dijelaskan untuk semua n-dari-1 penelitian gabungan. Sebuah model linier
untuk skor QMG dengan fixed efek untuk pengobatan dan pasien akan dicocokkan untuk
semua pasien di persidangan yang digabung. Semua efek pengobatan untuk populasi
penelitian akan diuji pada tingkat 0,05.
Jika kita dapat menunjukkan efek pengobatan signifikan di populasi penelitian, kami
menyimpulkan bahwa rata-rata, efedrine memiliki efek pada empat pasien yang terdaftar
dalam penelitian ini. Jika hal ini terjadi, kita akan melanjutkan untuk menguji apakah ada
efek pengobatan yang signifikan dalam populasi dari mana empat pasien sampel. Untuk
tujuan ini, kita akan mencocokkan model campuran linear untuk skor QMG dengan fixed
efek untuk pengobatan dan pasien, dan juga efek pengobatan acak.
Efek pada ukuran hasil sekunder
Untuk ukuran hasil sekunder, rata-rata skor baseline dan skor rata-rata untuk efedrin dan
plasebo selama periode beberapa fase Crossover akan dijelaskan untuk semua n-dari-1
penelitian gabungan.
Pengaruh pengobatan tambahan dengan efedrin untuk setiap pasien secara individual
Untuk setiap pasien, skor QMG, skor ukuran hasil sekunder, dan efek samping yang
dilaporkan selama periode efedrin dan plasebo akan dijelaskan dalam laporan pasien.
Laporan ini akan dibahas oleh pasien dan dokter mereka selama fase evaluasi n-dari-1
penelitian dan dapat digunakan untuk memandu keputusan terapi individu. Semua data dari
siklus selesai akan digunakan untuk analisis efek pengobatan. Mengingat ukuran sampel yang
kecil, tidak ada analisis tambahan pada tingkat kelompok, seperti kelompok interim atau sub
analisis, direncanakan.
Efek samping, studi inklusi dan pandangan pasien, dokter, dan apoteker

Sebuah laporan deskriptif akan daftar jumlah pasien yang mengalami efek samping selama
plasebo dan efedrin periode fase Crossover kelipatan dari n-dari-1 penelitian, serta jenis efek
samping. Hal ini termasuk efek samping yang dilaporkan sendiri dan mereka diukur dengan
tanda-tanda vital, EKG dan pemantauan tes darah. Jumlah pasien yang memenuhi syarat
untuk sidang, serta jumlah pasien yang terdaftar dalam penelitian, yang menyelesaikan
penelitian, dan yang memilih untuk melanjutkan dengan ekstensi label terbuka setelah akan
dijelaskan. Sebuah analisis kualitatif akan mengeksplorasi pengalaman pasien, dokter dan
apoteker dengan n-dari-1 penelitian, termasuk kepuasan pasien. Evaluasi ini juga akan
mencakup deskripsi dari biaya rata-rata waktu penelitian n-dari-1 untuk dokter dan apoteker.
Efek jangka panjang dari efedrin
Dasar QMG, MG-Komposit dan skor MG-ADL, dan skor diukur selama n-dari-1 uji coba
akan dikupas dengan skor untuk langkah-langkah ini selama fase ekstensi open-label pada 2,
4 dan 6 bulan.
Persetujuan Etika
ETIKA DAN DISEMINASI
Setiap perubahan terhadap protokol penelitian akan dicatat dan disampaikan kepada MEC,
dengan amandemen substansial yang diajukan untuk disetujui sebelum implementasi.
Laporan kemajuan tahunan, termasuk informasi pada tanggal masuknya peserta pertama;
jumlah peserta yang telah dimasukkan dan menyelesaikan studi; keselamatan dan AE; dan
amandemen protokol akan diserahkan setiap tahun dan dalam 3 bulan dari akhir penelitian
(atau dalam waktu 15 hari jika penelitian tersebut diakhiri sebelum waktunya). Sebuah
laporan studi final dengan hasil dan publikasi atau abstrak penelitian akan disampaikan
kepada MEC dan Otoritas Kompeten dalam waktu 1 tahun dari akhir penelitian. Sejak AE
secara ketat dipantau seperti diuraikan sebelumnya dan durasi blinding hanya singkat (6
minggu selama fase Crossover kelipatan dari n-dari-1 penelitian), ada komite monitoring data
tambahan

akan

dilaksanakan.

Penelitian ini terdaftar dengan nomor EudraCT 2014-001355-23, protokol tidak ada. 40.960,
V.1.0, tanggal pendaftaran 27 Maret 2014. Rincian Pendaftaran dari WHO Percobaan Data
Pendaftaran Set dapat ditemukan dalam tabel 1. Studi ini akan dilakukan sesuai dengan asas-

asas dari Deklarasi Helsinki (2008) dan di Sesuai dengan Medical Research Belanda
Melibatkan Subyek Manusia Undang-Undang dan Baik pedoman Clinical Practice.
Rekrutmen dan informed consent
Pasien yang memenuhi syarat akan direkrut dari populasi pasien yang ada di LUMC;
populasi ini dari mana sampel akan diambil diharapkan menjadi cukup besar untuk mencapai
pendaftaran yang memadai diberikan ukuran sampel yang dibutuhkan. Pasien yang tertarik
berpartisipasi akan menerima surat informasi pasien dan bentuk informed consent (dokumen
tersedia dari CV atas permintaan). Surat informasi termasuk pernyataan bahwa keputusan
untuk tidak berpartisipasi dalam penelitian ini tidak akan mempengaruhi perawatan
selanjutnya. The koordinasi penyidik dan seorang dokter independen yang tersedia untuk
menjawab pertanyaan; rincian kontak mereka juga disediakan. Pasien akan dihubungi oleh
tim studi 5 hari setelah menerima informasi tersebut untuk membahas partisipasi. Pasien
hanya akan dimasukkan dalam penelitian ini setelah izin tertulis telah diperoleh.
Penyimpanan data dan kerahasiaan
Semua data pasien akan tetap bersifat rahasia dan tidak akan dibagi di luar tim peneliti.
Peserta yang unik identifikasi akan digunakan untuk mengumpulkan data (kecuali bentuk
informed consent) dan untuk memasukkan data dalam database untuk keperluan analisis.
Identifikasi kodefikasi disimpan terpisah dan hanya akan dapat diakses oleh para peneliti
terdaftar. Penyelidik akan aman menyimpan bentuk persetujuan memberitahu bersama-sama
dengan kode identifikasi (menghubungkan identifikasi pasien dan data pribadi) selama 15
tahun dan akan menyimpan kuesioner anonymised (menggunakan kode peserta sebagai
identifikasi) secara terpisah selama 15 tahun. Penanganan dari data pribadi akan dilakukan
pada kepatuhan dengan protokol penelitian dan Undang-Undang Perlindungan Data Pribadi
Belanda.
Insentif
The efedrin dan plasebo tablet diambil selama n-dari-1 penelitian akan disediakan oleh
sponsor tanpa biaya kepada pasien. Sebuah pengobatan menjalani pasien dengan efedrine di
luar penelitian ini mungkin harus membayar atau mengajukan permohonan penggantian
tablet melalui ukuran keringanan hukuman dari penyedia asuransi kesehatan. Biaya
perjalanan yang dibuat oleh peserta untuk kunjungan rumah sakit akan diganti.

Cedera Penelitian terkait

Sponsor / penyidik telah memperoleh kewajiban dan asuransi penelitian klinis yang sesuai
dengan pasal 7 dari Medical Research Belanda Melibatkan Subyek Manusia Undang-Undang
dan Ukuran mengenai Asuransi Wajib untuk Penelitian Klinis pada Manusia 2003, yang
memberikan perlindungan atas kerusakan kepada peserta penelitian karena cedera atau
kematian yang disebabkan oleh penelitian.
Diseminasi hasil
Semua pasien akan menerima hasil individu n-dari-1 penelitian mereka sesuai protokol (lihat
bagian 'Analisis'). Pada akhir penelitian, tim peneliti akan fnalis laporan penelitian. Laporan
ini akan dibahas dengan anggota organisasi peraturan yang terlibat dalam persetujuan pasar
dan penggantian pengobatan. Selain itu, ringkasan awam dari temuan keseluruhan penelitian
akan tersedia untuk peserta studi. Hasil anonim penelitian akan dipublikasikan dalam jurnal
peer-review, dan akan dipresentasikan pada pertemuan akademik dan ilmiah konferensi.
Hanya para peneliti terdaftar akan memiliki akses ke data pasien. Persyaratan untuk penulis
harus sesuai dengan rekomendasi ICMJE untuk penulis.
PEMBAHASAN
Rangkaian acak, terkontrol, double-blind n-dari-1 uji coba dengan fase ekstensi open-label
akan mengevaluasi efek dari tambahan pengobatan dengan efedrin pada kekuatan otot dan
daya tahan pada pasien dengan umum MG autoimun. Serangkaian n-dari-1 uji coba dapat
digunakan untuk menentukan populasi efektivitas pengobatan serta efek pengobatan pada
pasien individu. N-dari-1 penelitian mungkin sangat berharga untuk mengeksplorasi populasi
Perlakuan efek pada pasien dengan penyakit langka, di mana RCT paralel-kelompok
mungkin tidak layak karena nomer pasien kecil. 27 28
Sebuah faktor pembatas untuk meluasnya penggunaan serangkaian n-dari-1 penelitian,
bagaimanapun, adalah persyaratan untuk kursus penyakit stabil dan untuk gejala, alam shortacting dari pengobatan diteliti karena sifat crossover dari generalisasi penelitian. 43 dari efek
pengobatan untuk seluruh populasi juga dapat dibatasi jika ada heterogenitas substansial
dalam efek pengobatan populasi penelitian, terutama jika ukuran sampel kecil.

Meskipun keterbatasan ini, data dari seri saat n-dari-1 penelitian akan dikumpulkan untuk
mendapatkan perkiraan efek pengobatan populasi, dan akan digunakan untuk memfasilitasi
inovasi regulasi dalam dua cara. Pertama, Institut Kesehatan Nasional Belanda (NHCI)
adalah dalam proses mengimplementasikan 'layak informasi lintasan' untuk memperoleh
bukti pencocokan dalam situasi di mana klasik (kelompok-) RCT tidak feasible. 44 Sebuah
Group dari NHCI akan mengevaluasi sejauh apa studi ini mendemonstrasikan bahwa desain
percobaan n-dari-1 cocok untuk menghasilkan bukti untuk keputusan penggantian. Kedua,
berdasarkan hasil dari uji coba ini, Group kerja dari Dewan evaluasi pengobatan Belanda
(MEB) akan membahas pertanyaan regulasi ilmiah yang harus diklarifikasi sebelum bukti
dari menggenang n-dari-1 uji coba dapat digunakan dalam permintaan izin edar. Selanjutnya,
strategi implementasi, seperti kuliah dan seminar, akan digunakan untuk merangsang
berbagai pemangku kepentingan di bidang penyakit langka untuk mempertimbangkan
pengembangan lebih lanjut dan penggunaan n-dari-1 penelitian.
Akhirnya, kami ingin mengajak dokter dan peneliti di rumah sakit lain untuk menghubungi
tim studi jika mereka menggunakan (versi serupa) protokol penelitian ini untuk melakukan
sendiri n-dari-1 penelitian mereka untuk perlakuan tambahan dengan efedrin pada pasien
dengan MG umum.