Anda di halaman 1dari 16

Penentuan Dosis Antibiotik pada Sindrom Disfungsi Organ Multiple

Marta Ulldemolins, Jason A. Roberts, Jeffrey Lipman, dan Jordi Rello

Walapun terapi antibiotik secara dini dan cepat masih menjadi penentu
kesuksesan terapi syok sepsis, hanya sedikit data yang tersedia untuk
mengarahkan optimalisasi dosis antibiotik pada pasien yang sakit kritis,
khususnya pada mereka yang menderita sindrom disfungsi organ multiple
(MODS). Telah diketahui bahwa MODS mengubah fisiologi pasien secara
signifikan, tetapi efek variasi tersebut terhadap farmakokinetik belum
diketahui secara pasti. Oleh karena itu, tujuan dari artikel ini adalah untuk
meringkas variasi farmakokinetik dan farmakodinamis akibat penyakit
tersebut dan menyediakan rekomendasi penentuan dosis antibiotik pada
pasien sakit kritis yang menderita MODS. Penemuan utama dari review ini
adalah bahwa kedua parameter yang berubah secara signifikan pada pasien
sakit kritis yang mengalami MODS adalah distribusi dan clearance obat.
Perubahan akibat penyakit tersebut menyebabkan terjadinya peningkatan
volume distribusi dan konsentrasi obat dalam plasma yang lebih rendah
daripada yang diharapkan, setidaknya selama hari pertama terapi.
Singkatnya, front-loaded dosis antibiotik selama 24 jam pertama terapi
harus memenuhi peningkatan volume distribusi antibiotik. Setelah itu,
pemeliharaan / maintenance dosis harus diarahkan berdasarkan clearance
obat dan disesuaikan terhadap derajat disfungsi organ.

Singkatan : AKI = gagal ginjal akut; AUC0-24 = area dibawah kurva konsentrasi 2
hingga 24 jam; CL = clearance; Cmax = konsentrasi maksimum; CrCL = clearance
kreatinin; fT > MIC = waktu hingga melebihi konsentrasi inhibisi minimum; GFR
= laju filtrasi glomerulus; MDRD = modifikasi diet pada penyakit ginjal; MIC =
waktu hingga melebihi konsentrasi inhibisi minimum; MODS = sindrom disfungsi
organ multiple; PK / PD = farmakokinetik / farmakodinamik; RRT = terapi
penggantian ginjal; TDM = monitoring obat terapeutik; Vd = volume distribusi.

alaupun dengan beberapa dekade pengalaman klinis penggunaan


antibiotik, terapi infeksi berat masih menjadi sebuah tantangan
bagi para dokter. Selama beberapa tahun terakhir, 2 fenomena

penting yang makin mebuat perlunya perbaikan penggunaan antibiotik yang


tersedia saat ini dan untuk memperpanjang waktu efektif sebuah obat adalah : (1)
meningkatnya insidens resistensi bakteri terhadap antibiotik yang tersedia, dan (2)
kurangnya obat-obatan antimikroba dengan mekanisme kerja terbaru yang masih
dalam perkembangan. Salah satu mekanisme untuk memperbaiki optimalisasi
penggunaan antibiotik juga dapat memperbaiki penentuan dosis antibiotik karena
adanya hubungan kausatif yang terjadi pada pengaturan dosis yang tidak tepat,
luaran klinis / prognosis, dan perkembangan resistensi bakteri. Dari sudut
pandang klinis, optimalisasi penggunaan antibiotik penting khususnya untuk
pasien sakit kritis dimana peresepan antibiotik yang cepat dan tepat dapat
menurunkan mortalitas. Perubahan fisiologi dan farmakokinetik antibiotik
sebelumnya telah direview pada pasien yang menderita sepsis; namun, tidak
adanya pedoman pendekatan penentuan dosis antibiotik yang rasional pada pasien
yang menderita sindrom disfungsi organ multiple (MODS) yang memiliki tingkat
keparahan penyakit yang lebih tinggi sehingga terapi antibiotik yang efektif lebih
penting untuk menentukan prognosis. Tujuan dari artikel ini adalah untuk
mereview, dengan menggunakan sampel yang ada dari literatur, konsep utama
yang kemungkinan besar mempengaruhi farmakokinetik dan farmakodinamik
antibiotik serta untuk menyediakan rekomendasi dosis untuk terapi pasien sakit
kritis yang menderita MODS.

STRATEGI PENCAHARIAN DAN KRITERIA SELEKSI


Datanya diidentifikasi oleh pencaharian sistematis pada PubMed (1966
Oktober 2010) untuk mencari artikel asli yang mengevaluasi variasi
farmakokinetik dan farmakodinamik antibiotik serta farmakokinetik /
farmakodinamik (PK / PD) pada MODS. Kata kunci yang digunakan adalah
sepsis atau sindrom respon inflamasi sistemik atau syok sepsis atau gagal
organ multiple dan obat-obatan antibakteri atau antibiotik dan
farmakokinetik atau farmakodinamik dan pasien sakit kritis atau unit

perawatan intensif atau perawatan kritis. Didapatkan total 167 artikel, dimana
hanya 48 yang dianggap relevan bagi pasien sakit kritis yang menderita MODS
atau beberapa tingkat kegagalan organ. Beberapa artikel juga diidentifikasi
melalui pencaharian ekstensif pada berkas para peneliti.

RINGKASAN PSIKOKIMIA, FARMAKOKINETIK, DAN


FARMAKODINAMIK ANTIBIOTIK
Istilah antibiotik mencakup sejumlah zat kimia yang memiliki banyak
perbedaan dalam hal mekanisme kerja dan karakteristik psikokimia,
farmakokinetik, serta farmakodinamik. Keunikan setiap kelas antibiotik tersebut
membuat pentingnya penelitian independen untuk memberikan karakteristik sifat
antibiotik yang akurat.

Psikokimia
Sebuah klasifikasi kimiawi antibiotik yang sederhana namun berguna
adalah afinitasnya terhadap air. Obat-obatan hidrofilik umumnya didistribusikan
kedalam intravaskular dan air di usus, namun tidak dapat melewati membran sel
lipid secara pasif, sehingga tidak dapat melakukan penetrasi intraselular dalam
konsentrasi yang cukup. Oleh karena itu, volume distribusinya (Vd) sama dengan
jumlah air ekstraselular dan biasanya memiliki nilai antara 0.1 L/kg dan 0.3 L/kg.
Sebaliknya, obat-obatan lipofilik dapat melewati membran lipid, dan oleh karena
itu dapat didistribusikan secara intraselular dan kedalam jaringan adiposa. Oleh
karena itu, Vd obat-obatan lipofilik bergantung pada jumlah dalam jaringan
adiposa, yang secara umum proporsional terhadap berat badan total. Ada beberapa
pengecualian dimana pendekatan tersebut tidak dapat dijelaskan, misalkan, pada
pasien dengan peningkatan massa otot, karena jaringan otot sangat hidrofilik dan
mempengaruhi Vd lipofilik obat-obatan.

Farmakokinetik
Farmakokinetik adalah ilmu yang mempelajari hubungan antara dosis obat
dan variasi konsentrasi pada plasma dan jaringan seiring waktu. Parameter
farmakokinetik yang paling relevan termasuk hal berikut :

Konsentrasi puncak tercapai setelah dosis tunggal (Cmax)


Vd : volume cairan nyata yang mengandung dosis obat total yang diberikan

pada konsentrasi yang sama dalam plasma


clearance (CL) : kuantifikasi / jumlah kehilangan obat irreversibel dari tubuh

oleh metabolisme dan ekskresi


waktu paruh eliminasi : waktu yang dibutuhkan agar konsentrasi plasma

berkurang hingga setengahnya


protein binding : proporsi obat yang berikatan dengan protein plasma
AUC0-24 : total area dibawah kurva konsentrasi 2 hingga 24 jam

Farmakodinamis dan PK / PD
Farmakodinamis adalah ilmu yang mempelajari hubungan antara
konsentrasi obat dengan efeknya. Pendekatan PK / PD bertujuan untuk
mengetahui hubungan antara dosis dan efek farmakologis. Gambar 1
menunjukkan hubungan antara farmakokinetik, farmakodinamis, dan PK / PD.
Antibiotik dapat dikategorikan kedalam 3 kelas berdasarkan PK / PD yang
berhubungan dengan aktivitas optimalnya.

Time-Dependent Antibiotics : Aktivitas optimal yang dicapai ketika konsentrasi


tidak terikat dalam plasma yang dipertahankan diatas konsentrasi inhibisi
minimum (MIC) bakteri (fT > MIC) untuk fraksi interval dosis yang ditentukan.

Concentration-Dependent Antibiotics : Aktivitas optimal yang berhubungan


dengan Cmax, dihitung berdasarkan rasionya dengan MIC bakteri (Cmax / MIC).

Concentration-Dependent Antibiotics with Time Dependence : Rasio antara AUC024

yang tidak terikat dan MIC bakteri (fAUC0-24 / MIC) yang berhubungan dengan

aktivitas optimal.

GAMBAR 1. Hubungan antara farmakokinetik, farmakodinamik, dan


farmakokinetik / farmakodinamik.

PATOFISIOLOGI MODS DAN EFEKNYA TERHADAP VD DAN CL


OBAT
MODS akibat sepsis didefinisikan sebagai perburukan fungsi organ karena
infeksi berat sehingga homeostasis tidak dapat dipertahankan tanpa intervensi,
biasanya mencakup 2 sistem organ atau lebih. Endotoksin memiliki efek kaskade
terhadap produksi molekul endogen yang bekerja pada endotel vaskular,
menyebabkan terjadinya vasodilatasi dan kebocoran cairan dan protein
transkapiler kedalam ruangan ekstraselular. Selain itu, sepsis diketahui dapat
menyebabkan terjadinya disfungsi myokard. Perubahan hemodinamik tersebut
mengakibatkan terjadinya hipoperfusi jaringan akibat sepsis, yang dapat
mempengaruhi farmakokinetik. Karena antibiotik merupakan kelompok obatobatan dengan farmakodinamik yang silent (misalnya efek farmakologis obat
tidak dapat langsung diketahui setelah pemberian obat), maka hampir tidak
mungkin untuk menilai apakah telah tercapai konsentrasi terapeutik selama fase
awal terapi. Oleh karena itu, harus dipertimbangkan skenario yang kemungkinan
dapat mengubah farmakokinetik antibiotik dan melakukan penyesuaian dosis
perlu untuk memungkinkan individualisasi terapi antibiotik.

Hipoperfusi Jaringan
Pada stadium pertama syok (warm shock), arteri berdilatasi, menurunkan
resistensi arteri perifer, dan meningkatkan peningkatan refleks output jantung.
Kemudian, dapat muncul sifat umum dari syok sepsis, termasuk penurunan output
jantung dan tekanan darah / BP. Perubahan aliran darah akibat sepsis tersebut
memiliki efek yang penting terhadap penghantaran obat ke jaringan.
Selama fase warm shock, terjadi hipoperfusi organ vital (misalnya otak
atau paru-paru), sedangkan jaringan perifer dan organ non-vital tetap
mendapatkan aliran darah yang tinggi sebagai akibat dari vasodilatasi perifer
peningkatan kerja jantung. Hipoperfusi organ perifer dapat menyebabkan
terjadinya penghantaran antibiotik suboptimal dan kadar subterapeutik pada organ
target selama stadium awal infeksi pada infeksi organ vital (misalnya infeksi
traktus respiratorius). Namun, halangan intetpretasi hal tersebut adalah karena
tidak adanya data farmakokinetik spesifik yang menargetkan efek warm shock
terhadap distribusi obat, dan dibutuhkan lebih banyak penelitian dalam area
tersebut.
Hipoperfusi jaringan perifer dapat terjadi selama fase kedua syok sepsis
akibat usaha dari tubuh untuk meningkatkan perfusi organ vital. Karena jaringan
perifer seringkali menjadi sumber infeksi, hipoperfusi dapat menyebabkan
terjadinya kegagalan untuk mendapatkan konsentrasi terapeutik pada daerah
infeksi. Skenario yang sama terlihat pada pasien yang mengalami perubahan
cairan, kebocoran kapiler, dan edema. Pada kasus tersebut, walaupun adanya
peningkatan pergerakan plasma dan zat terlarut (misalnya antibiotik hidrofilik)
kedalam kompartemen ekstravaskular, konsetrasi obat pada daerah target dapat
mengalami penurunan karena efek delusi. Pendekatan alternatif pemberian obat
seperti infus kontinyu atau extended, ditunjukkan dapat mencapai konsentrasi
antibiotik dalam jaringan yang lebih konsisten untuk time-dependent antibiotics
pada skenario tersebut dan harus dipertimbangkan ketika menangani infeksi
bakteri yang tidak rentan. Simulasi Monte Carlo dapat digunakan pada keadaan
tersebut untuk membandingkan target PK / PD relatif untuk dosis antibiotik yang
berbeda, khususnya untuk time-dependent antibiotics. Analisis tersebut secara

konsisten menunjukkan bahwa infus time-dependent antibiotics secara extended


(> 3 jam) atau infus secara kontinyu dapat lebih berhasil mencapai target PK / PD
daripada infus intermitten ( 30 menit). Simulasi Monte Carlo juga dapat
digunakan untuk menentukan efek disfungsi ginjal terhadap tercapainya target PK
/ PD. Gambar 2 telah diadaptasi dari Roberts et al dan menjelaskan bagaimana
pemberian meropenem dalam dosis yang sama pada tingkat disfungsi ginjal yang
berbeda akan menghasilkan pencapaian kadar target PK / PD yang berbeda.
Penggunaan infus extended atau infus kontinyu pada keadaan tersebut dapat
makin meningkatkan pencapaian target PK / PD.

Disfungsi Ginjal
Beberapa faktor dapat mencetuskan terjadinya gagal ginjal akut (AKI)
pada pasien sakit kritis. Identifikasi AKI secara dini dan penilaian fungsi ginjal
yang akurat penting untuk menyesuaikan dosis harian antibiotik hidrofilik.
Estimasi clearance kreatinin (CrCL) sebagai pengganti laju filtrasi glomerulus
(GFR) dengan menggunakan rumus seperti Cockroft-Gault dan modifikasi diet
penyakit ginjal (MDRD) harus diinterpretasikan secara hati-hati pada pasien yang
sakit kritis karena walaupun adanya nilai klinis yang terdokumentasi dengan baik
pada populasi pasien spesifik (misalnya pasien dengan penyakit ginjal kronik),
rumus tersebut belum divalidasi untuk pasien sakit kritis. Karena konsentrasi
kreatinin dalam plasma dapat berbeda karena berbagai alasan selain fungsi ginjal
pada pasien tersebut (misalnya menurun akibat cachexia karena immobilitas) dan
jarang dalam keadaan yang tetap, rumus tersebut dapat mengakibatkan terjadinya
estimasi GFR yang tidak akurat dan menyebabkan penyesuaian dosis yang tidak
tepat. Jika memungkinkan, lebih dipilih untuk menggunakan CrCL urin 8-, 12-,
atau 24-jam untuk mengestimasikan GFR pada pasien sakit kritis tersebut.
Ketika menggunakan CrCL urin, juga berlaku rekomendasi dosis pada
informasi obat untuk GFR yang diestimasikan berdasarkan MDRD atau CockroftGault. Yang menjadi masalah utamanya bukanlah pada perubahan CL obat relatif
terhadap GFR; namun, bagaimana GFR tersebut dihitung. Jika GFR tidak
diestimasikan secara akurat, maka penyesuaian dosis kemungkinan besar akan
suboptimal.

GAMBAR 2. Efek berbagai tingkat disfungsi ginjal terhadap tercapainya target


farmakokinetik / farmakodinamik untuk dosis meropenem yang sama. Contoh
tersebut menjelaskan kemungkinan tercapainya target (fT > MIC) untuk
meropenem yang diberikan secara bolus intermitten (diinfus selama lebih dari 5
menit), pada pria berusia 50 tahun dan memiliki berat 70 kg dengan Cr 50, 100,
200, dan 300 mmol/L. Cr = konsentrasi kreatinin plasma; fT > MIC = waktu
hingga tercapainya konsentrasi inhibisi minimum; MIC = konsentrasi inhibisi
minimum.

Disfungsi Hepar
Penyebab utama kegagalan fungsi hati pada pasien yang sakit kritis adalah
cholestasis dan kerusakan hepatoselular akibat infeksi, yang terjadi sebagai respon
terhadap toksin bakteri dan terhadap toksin itu sendiri. Pada kasus pertama, toksin
bakteri dan sitokin yang dilepaskan dapat mempengaruhi uptake dan ekskresi
empedu oleh hepatosit, sehingga menyebabkan terjadinya jaundice. Pada kasus
kedua, endotoksin dan bakteri difagositosis oleh sel Kupffer yang melepaskan
beberapa molekul hepatotoksik, menyebabkan terjadinya kerusakan selular.
Disfungsi hepar juga dapat terjadi akibat hipoperfusi organ, hemolisis, atau
pemberian obat-obatan hepatotoksik secara terus-menerus (misalnya rifampicin).
Penilaian derajat disfungsi hepar pada kerusakan hati akut umumnya bersifat
klinis dan dapat mencakup tanda-tanda dan gejala seperti peningkatan enzim hati,
bilirubin, atau ammonia dan menurunkan konsentrasi protein yang dihasilkan oleh
8

hati (misalnya albumin, 1-acid glycoprotein, faktor koagulasi). Disfungsi hepar


dapat mengganggu metabolisme, dan oleh karena itu menyebabkan terjadinya
akumulasi antibiotik yang disekresikan secara hepatik. Penurunan produksi
albumin hepar dan 1-acid glycoprotein juga dapat mengubah farmakokinetik
antibiotik yang berikatan dengan protein.
Albumin merupakan penghantar obat yang paling banyak di aliran darah.
Interaksi obat-protein bersifat cepat dan dinamis, dan keseimbangannya
bergantung pada konsentrasi obat dan protein. Jika terjadi hipoalbuminemia,
sejumlah besar molekul obat yang tidak terikat dapat didistribusikan dari aliran
darah kedalam jaringan dalam jumlah yang lebih banyak daripada ikatan dengan
proteinnya normal; secara farmakokinetik, keadaan tersebut menyebabkan
terjadinya Vd yang lebih tinggi.
Selain itu, penatalaksanaan klinis kerusakan hepar berat dapat berupa
terapi penggantian ginjal (RRT) dan penggunaan absorbent columns untuk
menghilangkan kelebihan ammonia dan produk sisa lainnya dari aliran darah.
Efek ketergantungan dari intervensi tersebut dan fungsi ginjal endogen terhadap
ekskresi antibiotik yang dikeluarkan secara renal harus dipertimbangkan ketika
menentukan dosis antibiotik hidrofilik.

MENGOPTIMALKAN DOSIS AWAL ANTIBIOTIK PADA MODS


Perubahan farmakokinetik yang dimediasi oleh MODS harus
dipertimbangkan selama peresepan antibiotik pada pasien yang sakit kritis.
Selama fase awal sepsis, peningkatan Vd dan CL umum terjadi, dan dosisnya
harus disesuaikan, hal ini telah dikonfirmasi pada 2 penelitian terbaru. Penelitian
pertama oleh Robert et al, adalah evaluasi monitoring obat terapeutik -lactam
(TDM) pada pasien yang sakit kritis, termasuk pasien yang menderita MODS,
yang menemukan bahwa ~70% pasien tidak dapat mencapai konsentrasi antibiotik
yang tepat, yang membutuhkan 50.4% peningkatan dosis dan 23.7% penurunan
dosis pada fase awal terapi. Penelitian kedua adalah sebuah penelitian multicenter
yang dilakukan oleh Taccone et al menunjukkan bahwa dosis awal konvensional
untuk kebanyakan -lactam yang umum digunakan tidak cukup untuk mencapai
target PK / PD pada hari pertama terapi. Pada penelitian ini, hanya 28% dari
9

pasien yang mendapatkan ceftazidime, 16% yang mendapatkan cefepime, dan


44% yang mendapatkan piperacillin / tazobacctam yang dapat mencapai target PK
/ PD pada hari pertama terapi. Peneliti menemukan bahwa 40% dari pasien yang
mendapatkan piperacillin / tazobaccta mmemiliki konsentrasi plasma kurang dari
4 kali MIC dalam 90 menit setelah pemberian.
Hasil dari kedua penelitian tersebut kemungkinan besar terjadi karena
adanya peningkatan Vd pada pasien tersebut. Penting untuk dicatat bahwa pada
penelitian oleh Taccone et al., 27% pasien menderita AKI, dan walaupun telah
diresepkan dengan dosis awal standar non-AKI, kebanyakan dari pasien tersebut
memiliki konsentrasi suboptimal setelah dosis pertama. Sebaliknya, pada
penelitian yang dilakukan oleh Roberts et al., 19% dari pasien tersebut menderita
AKI (dengan atau tanpa kebutuhkan dialisis), dan pada hari kedua hingga
seterusnya 5.72% dari pasien tersebut membutuhkan penurunan dosis. Data dari
kedua penelitian tersebut menunjukkan bahwa dosis antibiotik awal harus
mempertimbangkan peningkatan Vd yang terjadi pada pasien sakit kritis yang
menderita MODS; oleh karena itu, harus dipertimbangkan pemberian dosis yang
lebih tinggi dari dosis standar pada fase awal terapi. Dalam review ini, konsep
tersebut akan disebut sebagai pengaturan dosis front-loading dan diaplikasikan
khususnya untuk obat-obatan hidrofilik dimana Vd meningkat secara dramatis
pada skenario tersebut. Konsep tersebut dijelaskan oleh Marik yang menunjukkan
adanya peningkatan Vd amikacin sebesar 2 kali lipat pada pasien sakit kritis yang
mengalami infeksi gram negatif. Perubahan farmakokinetik tersebut akan
mempengaruhi tercapainya konsentrasi terapeutik puncak (Cmax / MIC 10)
secara signifikan. Penelitian terbaru juga mendukung pemberian aminoglikosida
dengan dosis front-loaded (misalnya 25 mg/kg untuk amikacin) pada hari pertama
terapi sepsis berat dan syok sepsis.
Untuk obat-obatan lipofilik, harus dipertimbangkan pemberian dosis frontloaded yang didasarkan pada berat badan untuk pasien dengan proporsi jaringan
adiposa yang lebih banyak untuk mencapai konsentrasi terapeutik. Hal tersebut
merupakan prinsip yang sama dimana diperlukan loading dose obat seperti
amiodarone dan fenitoin. Selain itu, bukti yang ada juga mendukung bahwa Vd
antibiotik hidrofilik bahkan meningkat pada pasien obesitas karena terjadinya

10

peningkatan cairan interstisial, jaringan lunak, dan massa otot pada obesitas. Oleh
karena itu, obsesitas harus menjadi salah satu faktor yang dipertimbangkan untuk
penentuan dosis awal. Dalam konteks tersebut, harus digunakan rumus yang
membantu penghitungan berat badan / lean body mass.
Tabel 1 memberikan rekomendasi optimalisasi penentuan dosis awal pada
pasien yang mengalami peningkatan Vd. Tabel 2 memberikan pedoman
pengobatan spesifik pada skenario tersebut.

OPTIMALISASI PENENTUAN DOSIS PEMELIHARAAN /


MAINTENANCE ANTIBIOTIK PADA MODS
Penentuan dosis pemeliharaan / maintenance harus diarahkan berdasarkan
CL obat. Bergantung pada sistem organ yang terganggu akibat MODS, efek CL
antibiotik dapat sangat bervariasi. Sistem organ paling relevan yang dapat
mempengaruhi farmakokinetik (umumnya sistem renal dan hepatik) akan
dipertimbangkan secara terpisah.
Tabel 1 memberikan prinsip umum penentuan dosis pemeliharaan pada
gagal ginjal, kerusahan hepar, dan RRT. Tabel 2 memberikan pedoman obatobatan spesifik pada skenario tersebut. Gambar 3 meringkas skenario yang
kemungkinan dapat mengubah farmakokinetik pada MODS.

Disfungsi Ginjal
Antibiotik hidrofilik kebanyakan dikeluarkan secara renal oleh filtrasi
glomerulus dan sekresi tubular. Penurunan CL obat-obatan tersebut terlihat jelas
pada disfungsi ginjal, dan oleh karena itu, dibutuhkan penurunan dosis atau
pemanjangan interval dosis untuk mencegah akumulasi dan toksisitas obat.
Penyesuaian dosis untuk mencegah toksisitas penting khususnya untuk antibiotik
dengan therapeutic window yang sempit seperti glikopeptida dan aminoglikosida,
yang dapat mengakibatkan terjadinya nefrotoksik, dan oleh karena itu
akumulasinya dapat mengakibatkan siklus pengrusakan pada ginjal yang rusak
sehingga makin meningkatkan akumulasi obat.

11

Tabel 1 Pedoman Penentuan Dosis Loading dan Maintenance Antibiotik


pada Pasien Sakit Kritis yang Menderita MODS
AUC0-24 / MIC = rasio area dibawah kurva konsentrasi 0 hingga 24 jam terhadap
konsentrasi inhibisi minimum; Cmax / MIC = rasio konsentrasi maksimum
terhadap konsentrasi inhibisi minimum; fT > MIC = waktu hingga konsentrasi
inhibisi minimum; LD = dosis front-loaded; MD = dosis pemeliharaan; MIC =
konsentrasi inhibisi minimum; MODS = sindrom disfungsi organ multiple; PD =
farmakodinamik; TDM = monitoring obat terapeutik; Vd = volume distribusi.

Tabel 2 Rekomendasi Dosis untuk LD dan MD pada MODS berdasarkan


Obat-obatan Individual
Data dimodifikasi dari informasi produk pada setiap obat. Perhatikan bahwa
informasi produk untuk kebanyakan antibiotik hidrofilik yang termasuk dalam
tabel (kecuali teicoplanin dan aminoglikosida) tidak mempertimbangkan jadwal
penentuan dosis yang berbeda untuk LD dan MD dan didasarkan pada penelitian
terhadap pasien yang tidak sakit kritis. LD yang direkomendasikan didasarkan
pada data dari pasien yang sakit kritis untuk memungkinkan tercapainya
konsentrasi terapeutik secara cepat. Cmin = konsentrasi menyeluruh; RRT = terapi
pengganti ginjal. Lihat penjelasan dibawah Tabel 1 untuk singkatan lainnya.
a Dosis yang diresepkan diarahkan berdasarkan tingkat disfungsi organ.
b Dosisnya bergantung pada data yang tersedia dalam keadaan dialisis.
c Ada beberapa data yang mengukur toksisitas vancomycin LD; oleh karena itu,
kami tidak menyarankan untuk memberikan LD melebihi 35 mg/kg.

Ketika dosis dikurangi, penting untuk mempertimbangkan


farmakodinamik antibiotik untuk memastikan bahwa targetnya dapat tetap
tercapai. Misalnya, penurunan dosis antibiotik time-dependent yang lebih tepat
adalah dengan cara mengurangi dosis bukannya frekuensi pemberian sebagai cara
untuk mempertahankan fT > MIC (misalnya dosis meropenem yang
direkomendasikan untuk estimasi GFR < 15 mL/menit adalah dosis front-loaded
1000 mg untuk memberikan konsentrasi terapeutik diikuti dengan dosis

12

pemeliharaan sebesar 500 mg setiap 12 jam untuk optimalisasi fT > MIC secara
terus menerus tanpa adanya toksisitas). Untuk obat-obatan concentrationdependent seperti aminoglikosida, disarankan untuk memperpanjang interval
antar dosis daripada mengurangi dosisnya sehingga konsentrasi puncak yang
diperlukan untuk pembunuhan bakteri yang optimal dapat tetap tercapai.
Namun, walaupun adanya teori rekomendasi tersebut, selalu ada
ketidakjelasan ketika meresepkan antibiotik pada pasien yang menderita MODS
karena kegagalan organ kemungkinan besar berfluktuasi dari hari ke hari selama
terapi. Diketahui bahwa TDM merupakan alat yang sangat berguna untuk
mentitrasi penentuan dosis antibiotik pada MODS. TDM digunakan secara luas
untuk aminoglikosida dan glikopeptid untuk memastikan paparan dan
meminimalisasi insidens toksisitas. Namun, potensial dan kegunaan TDM sebagai
sebuah strategi untuk mengoptimalisasi dosis antibiotik -lactam (kelas antibiotik
yang paling sering diresepkan) belum dikonfirmasikan. Penelitian terbaru telah
menilai kegunaanya dengan kelompok pasien sakit kritis yang besar. Roberts et al
menunjukkan bahwa pada fase pemeliharaan terapi, banyak pasien yang
menderita disfungsi ginjal memerlukan penurunan dosis karena konsentrasi yang
tinggi (sekitar 10 kali MIC), walaupun adanya penyesuaian dosis empirik untuk
disfungsi ginjal. Namun, beberapa pasien lainnya yang menderita gagal ginjal
atau RRT menunjukkan konsentrasi suboptimal dengan penyesuaian dosis, yang
membuktikan bahwa konsentrasi obat tidak hanya bergantung pada fungsi ginjal,
tetapi juga pada berbagai faktor lainnya.

TERAPI PENGGANTI GINJAL


Seiring dengan penurunan fungsi ginjal, produk sisa akan terakumulasi,
dan harus dipertimbangkan untuk memulai RRT. Penentu utama CL selama RRT
adalah modalitas dan keadaan pasien. Hemodialisis, hemofiltrasi, hemodiafiltrasi,
dan dialisis peritoneal semua memiliki mekanisme yang berbeda untuk
menghilangkan sisa metabolisme dan memiliki efek yang berbeda terhadap
derajat clearance obat. Faktor lainnya yang menentukan rasio ekstraksi adalah
berat molekul obat (obat-obatan dengan berat molekul yang lebih tinggi daripada
pori-pori membran filtrasi tidak dapat dihilangkan), ikatan dengan protein (hanya

13

molekul yang tidak berikatan dengan protein yang dapat dihilangkan), afinitas
obat terhadap filter adsorbsi, apakah cairan pengganti ditambahkan prefilter atau
postfilter, dan laju ultrafiltrasi. Implikasi RRT terhadap penentuan dosis obat telah
direview, dan diskusi lebih lanjut tidak masuk dalam cakupan artikel ini. namun,
Tabel 1 memberikan sejumlah rekomendasi untuk penentuan dosis pada RRT.

GAMBAR 3. Skenario klinis yang kemungkinan dapat mengubah PK antibiotik


pada MODS. MODS = sindrom disfungsi organ multiple; PK = farmakokinetik.

Disfungsi Hepar
Gangguan pada hepar bisa memiliki dampak yang signifikan terhadap CL
obat-obatan lipofilik dan hidrofilik. Obat-obatan lipofilik dapat menjalani
metabolisme di hati untuk meningkatkan hidrofilisitas zat tersebut. CL obatobatan yang dieliminasi secara hepatik bergantung pada aliran darah hepatik dan
clearance intriksik (misalnya derajat aktivitas enzimatik). Oleh karena itu, dapat
dibedakan 2 jenis skenario. CL obat dengan ekstraksi yang tinggi umumnya
berhubungan dengan aliran darah hepatik (misalnya lidokain), sedangkan pada
obat-obatan dengan ekstraksi yang kurang, CL nya ditentukan oleh CL intrinsik
dan derajat keterikatan dengan protein (misalnya nitroimidazole, fluorokuinolon).
Kerusakan pada hepar dapat mengganggu modifikasi kedua faktor tersebut,

14

sehingga menyebabkan terjadinya penurunan eliminasi, akumulasi, dan potensi


toksisitas obat. Misalnya, pada keadaan kerusakan hepar, oksidasi metronidazole
oleh mikrosome dapat berkurang karena penurunan ekspresi dan aktifitas enzim,
menyebabkan potensi toksisitas obat termasuk kejang dan neuropati perifer.
Obat-obatan lain yang dapat dikeluarkan melalui ekskresi billiar, dapat
menurun pada gangguan hepar (misalnya tigecycline). Sebuah penelitian yang
membandingkan pasien dengan derajat kerusakan hepar yang berbeda
menemukan bahwa CL tigecycline berkurang sebesar 55%, dan waktu paruh
eliminasi memanjang sebanyak 43% pada pasien yang menderita gangguan hepar
berat. Pada keadaan tersebut, direkomendasikan penurunan dosis untuk
menghindari toksisitas.
Selain itu, penurunan sintesis albumin dan -1 acid glycoprotein pada
disfungsi hepar, bersama dengan distribusi protein tersebut secara transkapiler
karena adanya kebocoran kapiler dapat mengubah farmakokinetik antibiotik
dengan keterikatan protein yang tinggi. Hipoalbuminemia diketahui dapat
menyebabkan peningkatan Vd dan CL obat-obatan seperti ceftriaxone secara
signifikan (ikatan protein 85%-95%), ertapenem (85%-95%), flucloxacillin
(95%), dan teicoplanin (90%-95%). Oleh karena itu, harus dipertimbangkan
penggunaan dosis front-loaded ketika meresepkan obat-obatan tersebut pada
pasien sakit kritis yang menderita MODS dan hipoalbuminemia. Rekomendasi
dosis awal untuk antibiotik hidrofilik dengan keterikatan yang tinggi (Tabel 2)
dapat dipakai pada keadaan tersebut. Dosis pemeliharaan harus didasarkan pada
tingkat kegagalan organ dan konteks jalur eliminasi utama obat tersebut, dan jika
memungkinkan, didasarkan pada TDM. Penurunan konsentrasi -1 acid
glycoprotein dalam plasma meningkatkan Vd eritromisin secara substansial
(ikatan protein 73% - 81%), sedangkan CL menurun sebesar 60% pada keadaan
adanya gangguan metabolik. Antibiotik lain yang berikatan dengan protein
tersebut termasuk trimethoprim dan lincosamides.
Sebagai pertimbangan terakhir untuk disfungsi organ, penting untuk
diketahui bahwa pasien sakit kritis dapat datang dengan komorbid penyerta,
seperti disfungsi ginjal atau hepar kronik, yang tidak berhubungan dengan sepsis.
Pada kasus tersebut, prinsip penentuan dosis yang telah disebutkan sebelumnya

15

untuk dosis awal dan dosis pemeliharaan juga harus diaplikasikan. Penyesuaian
dosis harus selalu dibuat sesuai dengan derajat kegagalan organ dan estimasi
kadar Vd dan CL obat yang ada pada pasien, tanpa memperhatikan disfungsi yang
telah ada. Disfungsi yang telah ada tersebut hanya dipertimbangkan sebagai
arahan terhadap tingkatan fungsi organ pada fase pemeliharaan terapi.

KESIMPULAN
Penentuan dosis antibiotik yang sesuai pada MODS merupakan hal yang
kompleks dan bergantung pada beberapa faktor yang berkaitan dengan obat dan
pasien. Pertimbangan karakteristik psikokimia dan farmakodinamik antibiotik
penting untuk menentukan regimen dosis untuk menghindari penentuan dosis
yang suboptimal. Ada 2 fase penting pada terapi antibiotik MODS. Selama hari
pertama terapi, diperlukan dosis front-loaded dan harus diarahkan berdasarkan Vd
yang telah diprediksi, yang kemungkinan meningkat pada pasien sakit kritis
walaupun adanya gangguan fungsi organ. Dari hari kedua dan seterusnya, dosis
pemeliharaan dapat disesuaikan dengan CL yang berhubungan dengan disfungsi
organ. Kebutuhan penyesuaian dosis antibiotik harus dipertimbangkan secara
individual tergantung dari sistem organ yang mengalami masalah dan jalur CL
obat tersebut. Karena variabilitas fungsi organ yang besar selama sepsis, TDM
harus dianggap sebagai alat yang berguna untuk mengindividualisasikan dosis dan
memastikan paparan yang tepat terhadap antibiotik. Dibutuhkan penelitian lebih
lanjut tentang penyesuaian dosis pada MODS untuk memperbaiki kualitas
perawatan pada pasien dan prognosis pada populasi pasien tersebut.

16