Anda di halaman 1dari 11

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi
Kolestasis adalah hambatan aliran empedu dan bahan-bahan yang harus diekskresi
hati, yang mengakibatkan terjadinya peningkatan kadar bilirubin direk dan
penumpukan garam empedu.1 Pengertian lain mengenai kolestasis adalah semua
kondisi yang menyebabkan terganggunya sekresi berbagai substansi yang seharusnya
diekskresikan ke dalam duodenum, menyebabkan tertahannya bahan bahan atau
substansi tersebut di dalam hati dan menimbulkan kerusakan hepatosit. 2 Secara klinis,
definis kolestasis adalah akumulasi zat-zat yang diekskresi kedalam empedu seperti
bilirubin, asam empedu, dan kolesterol didalam darah dan jaringan tubuh. Secara
patologi-anatomi kolestasis adalah terdapatnya timbunan trombus empedu pada sel
hati dan sistem bilier.3 Kolestasis bukan merupakan suatu penyakit, melainkan gejala
dari berbagai penyakit.4
2.2 Epidemiologi
Kolestasis pada bayi terjadi pada 1:25000 kelahiran hidup. Insiden hepatitis
neonatal 1:5000 kelahiran hidup, atresia bilier 1:10000-1:13000, defisiensi -1
antitripsin 1:20000. Rasio atresia bilier pada anak perempuan dan anak laki-laki
adalah 2:1, sedang pada hepatitis neonatal, rasionya terbalik.3
Di Kings College Hospital England antara tahun 1970-1990, atresia bilier 377
(34,7%), hepatitis neonatal 331 (30,5%), -1 antitripsin defisiensi 189 (17,4%),
hepatitis lain 94 (8,7%), sindroma Alagille 61 (5,6%), kista duktus koledokus 34
(3,1%).3
DI Lab/SMF Ilmu Kesehatan Anak, FK Unud/RSUP Sanglah Denpasar selama
periode Januari 1992 - November 1993 tercatat 33 kasus kolestasis, terdiri dari 26
(76,5%) kasus kolestasis intrahepatik dan 8 (23,5%) kasus kolestasis ekstrahepatik.
Laki-laki 22 kasus (64,7%) dan perempuan 12 kasus (35,2%). Usia < 3 bulan 28 kasus
(82,4%), usia 3-6 bulan 4 kasus (11,8%) dan usia > 6 bulan 2 kasus (5,8%). Usia
termuda 9 hari dan tertua 8 bulan.1
Di Instalasi Rawat Inap Anak RSU Dr. Sutomo Surabaya antara tahun 1999-2004
dari 19270 penderita rawat inap, didapat 96 penderita dengan neonatal kolestasis.

Neonatal hepatitis 68 (70,8%), atresia bilier 9 (9,4%), kista duktus koledukus 5


(5,2%), kista hati 1 (1,04%), dan sindroma inspissated-bile 1 (1,04%).4
2.3 Etiologi
Secara klinis, penyebab kolestasis dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu : 1) kolestasis
intrahepatik, kelainan terdapat pada hepatosit dan komponen duktus bilier
intrahepatik, 2) kolestastis ekstrahepatik, kelainan diakibatkan adanya obstruksi
saluran empedu ekstrahepatik.1
2.3.1 Kolestasis Intrahepatik 1,3,5
a. Saluran Empedu
Digolongkan dalam 2 bentuk, yaitu: (a) Paucity saluran empedu, dan (b) Disgenesis
saluran empedu. Oleh karena secara embriologis saluran empedu intrahepatik
(hepatoblas) berbeda asalnya dari saluran empedu ekstrahepatik (foregut) maka
kelainan saluran empedu dapat mengenai hanya saluran intrahepatik atau hanya
saluran ekstrahepatik saja. Beberapa kelainan intrahepatik seperti ekstasia bilier dan
hepatik fibrosis kongenital, tidak mengenai saluran ekstrahepatik. Kelainan yang
disebabkan oleh infeksi virus CMV, sklerosing kolangitis, Carolis disease mengenai
kedua bagian saluran intra dan ekstra-hepatik. Karena primer tidak menyerang sel hati
maka secara umum tidak disertai dengan gangguan fungsi hepatoseluler. Serum
transaminase, albumin, faal koagulasi masih dalam batas normal. Serum alkali
fosfatase dan GGT akan meningkat. Apabila proses berlanjut terus dan mengenai
saluran empedu yang besar dapat timbul ikterus, hepatomegali, hepatosplenomegali,
dan tanda-tanda hipertensi portal.
Paucity saluran empedu intrahepatik lebih sering ditemukan pada saat neonatal
dibanding disgenesis, dibagi menjadi sindromik dan nonsindromik. Dinamakan
paucity apabila didapatkan < 0,5 saluran empedu per portal tract. Contoh dari
sindromik adalah sindrom Alagille, suatu kelainan autosomal dominan disebabkan
haploinsufisiensi pada gene JAGGED 1. Sindroma ini ditemukan pada tahun 1975
merupakan penyakit multiorgan pada mata (posterior embryotoxin), tulang belakang
(butterfly vertebrae), kardiovaskuler (stenosis katup pulmonal), dan muka yang
spesifik (triangular facial yaitu frontal yang dominan, mata yang dalam, dan dagu
yang sempit). Nonsindromik adalah paucity saluran empedu tanpa disertai gejala

organ lain. Kelainan saluran empedu intrahepatik lainnya adalah sklerosing kolangitis
neonatal, sindrom hiper IgM, sindrom imunodefisiensi yang menyebabkan kerusakan
pada saluran empedu.
b. Kelainan hepatosit
Kelainan primer terjadi pada hepatosit menyebabkan gangguan pembentukan dan
aliran empedu. Hepatosit neonatus mempunyai cadangan asam empedu yang sedikit,
fungsi transport masih prematur, dan kemampuan sintesa asam empedu yang rendah
sehingga mudah terjadi kolestasis. Infeksi virus, bakteri, dan parasit merupakan
penyebab utama. Pada sepsis misalnya kolestasis merupakan akibat dari respon
hepatosit terhadap sitokin yang dihasilkan pada sepsis.
Hepatitis neonatal adalah suatu deskripsi dari variasi yang luas dari neonatal
hepatopati, suatu inflamasi nonspesifik yang disebabkan oleh kelainan genetik,
endokrin, metabolik, dan infeksi intra-uterin. Mempunyai gambaran histologis yang
serupa yaitu adanya pembentukan multinucleated giant cell dengan gangguan lobuler
dan serbukan sel radang, disertai timbunan trombus empedu pada hepatosit dan
kanalikuli. Diagnosa hepatitis neonatal sebaiknya tidak dipakai sebagai diagnosa
akhir, hanya dipakai apabila penyebab virus, bakteri, parasit, gangguan metabolik
tidak dapat ditemukan.
Adapun berbagai macam kondisi lain yang berkaitan dengan kolestasis
intrahepatik, antara lain:6
a. Sepsis
Kolestasis intrahepatik sering dijumpai pada penderita dengan sepsis. Hal ini
diduga akibat hiperbilirubinemia yang terjadi pada sepsis karena terganggunya
transpor bilirubin terkonjugasi pada kanalikuli yang dirangsang oleh
lipopolisakarida. Kolestasis karena infeksi sering terlihat pada penderita yang
dirawat di perawatan intensif. Faktor yang berperan terhadap terjadinya
kolestasis meliputi medikasi dan nutrisi parenteral total.
b. Penyakit hati granulomatus
Adapun beberapa jenis obat yang sering mengakibatkan penyakit hati
granuloma meliputi allopurinol, quinidin, sulfonamid dan sulfonilurea.
c. Kolestasis intrahepatik pada kehamilan
Kolestasis intrahepatik dapat terjadi pada masa kehamilan yang umumnya
terjadi pada trimester kedua dan ketiga. Hal ini diduga terjadi akibat kelainan

genetik karena adanya laporan terjadi dalam anggota keluarga yang lainnya.
Adanya hiperestrogenemia pada kehamilan berpengaruh terhadap terjadinya
hal ini. Hallmark gejala klinis dari kolestasis intrahepatik yang terjadi pada
masa kehamilan adalah pruritas. Ikterus mungkin terjadi dan pemeriksaan
laboratorium menunjukkan karakteristik kolestasis meliputi meningkatnya
asam empedu, alkali fosfatase dan bilirubin total. Asam ursodeoksikolat sudah
terbukti digunakan pada

kolestasis intrahepatik yang terjadi pada masa

kehamilan untuk meredakan pruritus dan cukup aman bagi ibu dan janin yang
dikandung. Umumnya keluhan akan teratasi dalam beberapa hari setelah
melahirkan. Namun, tidak menutup kemungkinan terjadi rekurensi pada
kehamilan berikutnya.
d. Hepatitis virus
Kadang-kadang hepatitis virus dapat menunjukkan gejala dan keluhan
kolestasis yang ditandai dengan ikterus dan pruritus. Manifestasi klinis
penyakit ini juga bertahan selama beberapa bulan.
e. Kelainan genetik
Beberapa sindrom akibat dari mutasi gen yang bertanggung jawab terhadap
transpor komponen bilier dari celah Disse melintasi membran basolateral hati
dan melintasi membran kanalikuli hingga ke duktus bilier. Adanya mutasi
pada gen transporter dapat berakibat pada kolestasis herediter seperti Bylers
disease dan benign reccurent intrahepatic cholestasis.
Bylers disease ditandai dengan kolestasis yang terjadi pada awal
kehidupan yang kemudian berkembang progresif menjadi sirosis dan bahkan
kematian, biasanya pada masa kanak-kanak awal. Sedangkan benign reccurent
intrahepatic cholestasis ditandai dengan adanya ikterus yang episodik dan
pruritus yang bertahan selama beberapa minggu sampai bulanan dengan
disertai keluhan yang bebas intervalnya. Penyakit ini juga tidak progresif
menjadi sirosis. Oleh karena bersifat genetik, maka penyakit ini dapat
mengenai beberapa dari anggota keluarga. Fibrosis kistik dapat menyebabkan
kolestasis oleh karena mutasi gen pada level duktus bilier yang berakibat pada
inspissated bile.
f. Nutrisi parenteral total
Nutrisi parenteral total sangat berkaitan dengan terjadinya disfungsi hepar
yang berakibat pada steatosis, kolestasis, dan sirosis. Kolestasis intrahepatik

dapat terjadi setelah 2 3 minggu mendapat terapi nutrisi parenteral dan


ditunjukkan dengan meningkatnya kadar bilirubin serum serta alkali fosfatase.
Kolestasis dalam hal ini dapat membaik apabila nutrisi parenteral dihentikan.
Namun, pada penderita yang memang memerlukan nutrisi parenteral jangka
panjang hal tersebut tidak mutlak harus dilakukan. Penyakit hati yang
progresif juga mungkin terjadi oleh karena nutrisi parenteral jangka panjang.
g. Kolestasis paska transplantasi liver
Kolestasis tidak jarang terjadi setelah transplantasi hati. Hal ini disebabkan
berbagai macam kondisi. Dalam beberapa bulan pertama setelah transplantasi,
kolestasis terjadi terkait dengan adanya infeksi bakteri maupun virus, terutama
cytomegalovirus.

Pengobatan

baik

antibiotik

maupun

obat

obat

imunosupresif yang biasanya digunakan paska transplantasi juga turut


berperan dalam menyebabkan kolestasis.
2.3.2 Kolestasis ekstrahepatal1,2,4
Secara umum kelainan ini disebabkan lesi kongenital atau didapat. Merupakan
kelainan nekroinflamatori yang menyebabkan kerusakan dan akhirnya pembuntuan
saluran empedu ekstrahepatik, diikuti kerusakan saluran empedu intrahepatik.
Penyebab kolestasis ekstrahepatik neonatal yang terbanyak adalah atresia bilier.
Atresia bilier terjadi karena proses inflamasi berkepanjangan yang menyebabkan
kerusakan progresif pada duktus bilier ekstrahepatik sehingga menyebabkan
hambatan aliran empedu. Jadi, atresia bilier adalah tidak adanya atau kecilnya lumen
pada sebagian atau keseluruhan traktus bilier ekstrahepatik yang menyebabkan
hambatan aliran empedu. Penyebab lain yang pernah dilaporkan adalah proses
imunologis, infeksi virus terutama CMVdan Reo virus tipe 3, asam empedu yang
toksik, iskemia dan kelainan genetik. Biasanya penderita terkesan sehat saat lahir
dengan berat badan lahir, aktifitas dan minum normal. Ikterus baru terlihat setelah
berumur lebih dari 1 minggu. 10-20% penderita disertai kelainan kongenital yang lain
seperti asplenia, malrotasi dan gangguan kardiovaskuler. Deteksi dini adanya
kemungkinan terjadi atresia bilier sangat penting sebab efikasi pembedahan hepatikportoenterostomi (Kasai) akan menurun apabila dilakukan setelah umur 2 bulan. Pada
pemeriksaan ultrasound terlihat kandung empedu kecil dan atretik disebabkan adanya
proses obliterasi, tidak jelas adanya pelebaran saluran empedu intrahepatik. Gambaran
ini tidak spesifik, kandung empedu yang normal mungkin dijumpai pada penderita

obstruksi saluran empedu ekstrahepatal sehingga tidak menyingkirkan kemungkinan


adanya atresi bilier..Gambaran histopatologis ditemukan adanya portal tract yang
edematus dengan proliferasi saluran empedu, kerusakan saluran dan adanya trombus
empedu didalam duktuli. Pemeriksaan kolangiogram intraoperatif dilakukan dengan
visualisasi langsung untuk mengetahui patensi saluran bilier sebelum dilakukan
operasi Kasai.
Tabel 2.1. Etiologi Kolestasis Pada Bayi 1,2
1. Kolestasis Intrahepatik
A. Idiopatik
1. Hepatitis neonatal idiopatik
2. Kolestasis intrahepatik persisten, antara lain
a.
Displasia intrahepatik (sindrom Alagille)
b.
Sindroma Zellwegwr (Sindroma serebrohepatorenal)
c.
Intrahepatic bile duct paucity
B. Anatomik
1. Hepatik fibrosis kongenital atau penyakit polikistik infantil (pada hati dan
ginjal
2. Penyakit Caroli (pelebaran kistik pada duktus intrahepatik)
C. Kelainan metabolisme
1. Kelainan metabolisme asam amino : tyrosinemia
2. Kelainan metabolisme lipid : penyakit wolman, Nieman-Pick dan penyakit
Gaucher
3. Kelainan metabolisme karbohidrat : galaktosemia, fruktosemia, glikogenosis
4. Kelainan metabolisme asam empedu
5. Penyakit metabolik tidak khas, antara lain : defisiensi 1-antitripsin, fibrosis
kistik, hipopituitarisme idiopatik, hipotiroidisme.
D. Hepatitis
1. Infeksi (hepatitis pada neonatus) antara lain TORCH, virus hepatitis B, virus
hepatitis C, Reovirus tipe 3
2. Toksik : kolestasis akibat nutrisi parenteral, sepsis dengan kemungkinan
endotoksemia
E. Genetik atau kromosomal : Trisomi E, sindroma Down, sindroma Donahue
(Leprechaunisme)
F. Lain lain : Histiositosis X, renjatan atau hiperperfusi, obstruksi intestinal,
sindroma polisplenia, lupus meonatal.
II Kelainan Ekstrahepatik
A. Atresia bilier
B. Hipoplasia bilier, stenosis duktus bilier
C. Perforasi spontan duktus bilier
D. Massa (neoplasma, batu)
E. Inspissated bile syndrome

2.4 Patofisiologi
Salah satu fungsi hepar yang penting adalah fungsi sekresi empedu. Hepatosit
mensekresikan empedu sebanyak 500-1500 ml/hari, dengan komposisi paling banyak
(90%) terdiri dari garam empedu, lesitin dan kolesterol, sisanya mengandung sedikit
bilirubin, asam lemak dan garam anorganik (10%). Bilirubin adalah pigmen yang
dihasilkan dari pemecahan eritrosit yang sudah rusak atau mati, dimana dalam
keadaan normal akan memberikan warna baik pada feses (sterkobilin) maupun urin
(urobilin).2,9
Bagian utama dari aliran empedu adalah sirkulasi enterohepatik dari asam
empedu.

Hepatosit

adalah

sel

epetelial

dimana

permukaan

basolateralnya

berhubungan dengan darah portal sedang permukaan apikal (kanalikuler) berbatasan


dengan empedu. Hepatosit adalah epitel terpolarisasi berfungsi sebagai filter dan
pompa bioaktif memisahkan racun dari darah dengan cara metabolisme dan
detoksifikasi intraseluler, mengeluarkan hasil proses tersebut kedalam empedu. Salah
satu contoh adalah penanganan dan detoksifikasi dari bilirubin tidak terkonyugasi
(bilirubin indirek). Bilirubin tidak terkonyugasi yang larut dalam lemak diambil dari
darah oleh transporter pada membran basolateral, dikonyugasi intraseluler oleh enzim
UDPGTa yang mengandung P450 menjadi bilirubin terkonyugasi yang larut air dan
dikeluarkan kedalam empedu oleh transporter mrp2 yang merupakan bagian yang
bertanggungjawab terhadap aliran bebas asam empedu. Walaupun asam empedu
dikeluarkan dari hepatosit kedalam empedu oleh transporter lain, yaitu pompa aktif
asam empedu. Pada keadaan dimana aliran asam empedu menurun, sekresi dari
bilirubin terkonyugasi juga terganggu menyebabkan hiperbilirubinemia terkonyugasi.4
Proses yang terjadi di hati seperti inflamasi, obstruksi, gangguan metabolik, dan
iskemia menimbulkan gangguan pada transporter hepatobilier menyebabkan
penurunan aliran empedu dan hiperbilirubinemi terkonyugasi. 3,4
Penumpukan bilirubin beserta produk empedu lainnya pada kulit dan mukosa
akan menyebabkan warna kulit dan mukosa (seperti sclera mata) menjadi kuning
(kuning muda pada tipe metabolik dan kuning kehijauan pada tipe obstruktif) dan
terasa gatal, sehingga tidak jarang ditemukan pula bekas luka garukan pada kulit
penderita kolestasis. Penumpukan bilirubin di ginjal akan diekskresikan melalui urine
sehingga warna kencing penderita kolestasis tampak gelap atau kemerahan seprti air
teh. Sedangkan feses penderita tampak berwarna pucat keputihan seperti dempul

(disebut dengan steatorrhea) oleh karena pigmen bilirubin yang memberi warna pada
feses tidak bisa diekskresikan ke usus halus, feses banyak mengandung lemak dan
berbau busuk oleh karena lemak yang berada di dalam makanan/usus halus tidak
dapat dicerna oleh bantuan empedu.3,4,5
Destruksi eritrosit tua

Katabolisme
Haem
Microsomal haem
Oxigenase
Biliverdin
Biliverdin reduktase

Bilirubin tak
Terkonjugasi

Bilirubin

HATI

terkonjugasi

(Gta)

KANDUNG
EMPEDU
Tidak
(Siklus enterohepatik)

teroksidasi
Duodenum

Sirkulasi

urin urobilinurobilinogenGinjal

bakteri USUS

Sterkobilinogen

Sterkobilin FESES

Gambar 2.1. Skema metabolisme bilirubin

Kekurangan empedu di dalam usus halus juga menyebabkan terganggunya


penyerapan nutrient yang larut dalam lemak, antara lain kalsium serta vitamin A, D, E
dan K. Jika terjadi kolestasis yang persisten, maka penderita akan mengalami
defisiensi nutrient tersebut di atas, dengan manifestasi klinis berupa osteoporotik pada
jaringan tulang (kekurangan kalsium dan vitamin D), mudah terjadi pendarahan akibat
terganggunya proses pembekuan darah (kekurangan vitamin K), dan gangguan
penglihatan serta kulit menjadi kering bersisik (kekurangan vitamin A dan E).5
Gejala-gejala penyerta yang kadang timbul selain gejala utama di atas antara lain,
nyeri perut terutama pada regio hipokondrium kanan, mual dan muntah serta
kehilangan nafsu makan, atau demam, tergantung penyebab dan penyakit yang
mendasarinya.5
Akumulasi bilirubin pada kulit dan mukosa akan menyebabkan warna kulit dan
mukosa menjadi kuning (kuning muda pada tipe metabolik dan kuning kehijauan pada
tipe obstruktif) sedangkan akumulasi asam empedu mengakibatkan rasa gatal dan
toksik terhadap hati, sehingga seringkali ditemukan pula bekas luka garukan pada
kulit penderita kolestasis. Akumulasi bilirubin di ginjal akan diekskresikan melalui
urine sehingga warna kencing penderita kolestasis tampak gelap atau kemerahan
seperti air teh. Sedangkan feses penderita akan tampak berwarna pucat keputihan
seperti dempul (steatorrhea) oleh karena pigmen bilirubin yang memberi warna pada
feses tidak bisa diekskresikan ke usus halus. Feses lebih banyak mengandung lemak,
selain itu lemak yang berada di dalam usus halus tidak dicerna dengan baik karena
tidak adanya empedu yang berfungsi untuk mengemulsikan lemak supaya dapat
diserap baik oleh usus halus sehingga feses penderita kolestasis sering biasanya
berbau busuk.3,4,9
Penyerapan vitamin yang larut lemak pada usus halus juga dapat mengalami
gangguan, antara lain vitamin A, D, E dan K. Gangguan juga terjadi pada penyerapan
kalsium. Penderita dapat mengalami defisiensi mineral-mineral tersebut di atas
apabila kolestasis bersifat persisten, dengan manifestasi klinis berupa gangguan
penglihatan serta kulit menjadi kering bersisik (defisiensi vitamin A dan E),
osteopenia (defisiensi vitamin D dan kalsium), mudah terjadi pendarahan (defisiensi
vitamin K).2
Gejala lainnya yang dapat timbul selain gejala utama di atas tergantung penyebab
dan penyakit yang mendasarinya. Gejala penyerta dapat berupa demam, nyeri perut
pada regio hipokondrium kanan, mual dan muntah serta kehilangan nafsu makan.2

2.5 Manifestasi Klinis


Tanpa memandang etiologinya, gejala klinik utama pada kolestatis neonatal adalah
ikterus, tinja akolik, dan urin yang berwarna gelap. Selanjutnya akan muncul
manifestasi klinis lainnya, sebagai akibat terganggunya aliran empedu dan bilirubin.2,5
Pada sebagian besar kasus ikterus pada sklera lebih dahulu dijumpai
dibandingkan dengan gejala klinis lainnya, kondisi ini bisa terjadi pada level bilirubin
terkonjugasi sedikitnya 2 mg/dL. Pada level bilirubin terkonjugasi yang lebih tinggi,
urine berwarna gelap dapat dijumpai akibat adanya filtrasi bilirubin ke dalam urin.
Cutaneus jaundice tidak akan nampak sebelum level bilirubin mencapai 5 mg/dL atau
lebih.6
Pada pasien dengan kolestasis, gejala lain yang sering muncul adalah timbulnya
rasa gatal yang hebat akibat peningkatan asam empedu. Pada konsentrasi yang tinggi
(5 kali lipat dari reference range), timbunan asam empedu ini akan menyebabkan rasa
gatal yang amat mengganggu hingga pasien sulit tidur atau berkonsentrasi. Bayi yang
belum bisa menggaruk akan menjadi sangat rewel (iritabel) sebagai respon terhadap
gatal yang dirasakan.1,2,6

KOLESTASIS
Pada kronik kolestasis, deposit kolesterol yang disebut xantoma dapat terbentuk

pada kulit. Ini merupakan gejala klinis yang menunjukkan telah terjadi kolestasis yang
Retensi/Regurgitasi
Konsentrasi
asampasien
empeduini
berat.
Karena rendahnya aliran empedu pada pasien dengan
kolestasis,
intraluminal sedikit
mungkin juga akan mengalami defisiensi pemecahan dan menyerapan lemak. Pasien
ini akan menunjukkan hambatan pertumbuhan dan akan mengalami defisiensi vitamin
Malabsorpsi
Asam empedu
larut lemak dan steatorrhea. 6
Pruritus
Hepatotoksik
Bilirubin
Lemak
Ikterus
Malnutrisi
Kolesterol
Retardasi pertumbuhan
Xantelasma
Vitamin larut dalam lemak
Hiperkolesterolemia
A : kulit tebal, rabun senja
Penumpukan trace elements
D : Osteopenia
(tembaga dll)
E : Degenerasi neuromuskuler
K : Hipoprotrombinemia
Diare/steatorea
Penyakit hati progresif (sirosis bilier)

Hipertensi porta

Hipersplenisme

Gambar
2.1. Manifestasi
Umum kolestasis1,2,4
Ascites
Perdarahan
(varises)

Gagal Hati

Anda mungkin juga menyukai