Anda di halaman 1dari 12

KENAIKAN ANGKA INFEKSI SALURAN KEMIH COMMUNITY-ONSET YANG

DISEBABKAN OLEH ESCHERICHIA COLI PENGHASIL EXTENDED-SPECTRUM


B-LAKTAMASE PADA ANAK-ANAK

Latar Belakang: Infeksi saluran kemih (ISK) yang disebabkan oleh bakteri yang
resisten menjadi studi yang sering dilakukan. Namun, studi yang meneliti tentang
community-onset ISK yang disebabkan oleh bakteri penghasil extended spectrum blaktamase (ESBL) pada anak-anak masih sedikit ditemukan.
Bahan dan metode: Subjek terdiri atas anak-anak yang dirawat di rumah sakit
dengan community-onset ISK yang disebabkan oleh Escherichia coli penghasil
ESBLdan pasien dengan E. coli yang bukan penghasil ESBL (sebagai kontrol),
diidentifikasi selama periode 5 tahun. Kriteria eksklusi merupakan pasien dengan
fasilitas perawatan jangka panjang, yang sudah dirawat sebelum periode penelitian
dan mereka dengan kultur urinnya diperoleh > 72 jam setelah masuk. Gambaran
klinis dan faktor risiko yang berhubungan dengan terjadinya ISK karena E. coli
penghasil ESBL, kemudian diidentifikasi pada penelitian ini.
Hasil: Prevalensi ISK karena E. coli penghasil ESBL sedikit meningkat dari 0,59%
pada tahun 2002 menjadi 0, 96% pada tahun 2006. Terdapat total 104 kasus dan
208 kontrol yang dibandingkan pada penelitian ini. Resistensi terhadap ciprofloxacin
pada E. coli penghasil ESBL meningkat secara signifikan selama periode tersebut (p
= 0,006). Penyakit neurologis sebelumnya (p <0,001), penggunaan antibiotik dalam
3 bulan terakhir (p <0,001), dan rawat inap dalam waktu 1 bulan kebelakang (p
<0,001)

merupakan

faktor

risiko

potensial.

Selain

itu,

paparan

terhadap

sefalosporin generasi ketiga (p <0,001) dan aminoglikosida (p <0,001) sebelumnya


juga berhubungan dengan pemilihan E. coli penghasil ESBL. Anak-anak penderita
ISK karena E. coli penghasil ESBL ini lebih lama di rawat di rumah sakit (p Z 0,031)
dibandingkan mereka yang tidak.
Kesimpulan: E. coli penghasil ESBL secara bertahap menjadi coresistant terhadap
antibiotik spektrum luas lainnya, terutama ciprofloxacin. UTI yang disebabkan oleh
organisme yang resisten tersebut menyebabkan lebih lama tinggal di rumah sakit
dan lebih banyak menggunakan antibiotik. Penguatan langkah pengendalian infeksi,

terutama cuci tangan dalam pengaturan anak dan pelayanan antibiotik, sangat
penting untuk mengurangi penyebaran E. coli penghasil ESBL.
KEYWORDS
Anak-anak; E. coli; Extended-spectrum b-laktamase; Infeksi saluran kemih

Pendahuluan
Extended-spectrum b-laktamase (ESBLs) adalah enzim-enzim yang memediasi
adanya

resistensi

terhadap

antibiotik

b-laktam

yang

lebih

baru,

termasuk

sefalosporin extended-spektrum dan monobactams. Organisme penghasil ESBL


sekarang telah menyebar luas di seluruh dunia , yang dimana pertama kali
dilaporkan pada awal tahun 1980, tak lama setelah adanya agen b-laktam
oxyimino. Enzim ini diproduksi oleh anggota keluarga Enterobacteriaceae, terutama
Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, dan Klebsiella oxytoca, yang merupakan
agen infeksi primer yang menyebabkan infeksi saluran kemih (ISK) pada anak-anak.
Isolasi organisme penghasil ESBL biasanya dilakukan di rumah sakit dan fasilitas
kesehatan

lainnya;

Namun,

organisme

tersebut

sudah

mulai

menyebar

di

masyarakat, dan kejadian community-onset ISK karena strain penghasil ESBL telah
meningkat di seluruh dunia. Selain itu, strain penghasil ESBL menjadi semakin
resisten terhadap antimikroba non-b-laktam lainnya, yang menimbulkan tantangan
untuk pengobatan pada infeksi ini.
Untuk memahami perubahan epidemiologi dan memecahkan permasalahan terapi
penyakit ini, beberapa penelitian telah dilakukan untuk menganalisis faktor-faktor
risiko infeksi yang terkait dengan strain

penghasil ESBL pada orang dewasa.

Namun, data mengenai infeksi community-onset yang disebabkan oleh strain


penghasil ESBL pada anak-anak masih terbatas. Tujuan dari penelitian ini adalah
untuk menentukan faktor risiko terjadinya community-onset ISK yang disebabkan
oleh E. coli penghasil ESBL pada anak-anak.

Bahan dan metode

Desain studi dan subjek penelitian


Penelitian

yang

dilakukan

merupakan

penelitian

case-control

yang

bersifat

retrospektif. Penelitian dilakukan selama 5 tahun dengan menganalisis karakteristik


manifestasi klinis, temuan laboratorium, kerentanan antimikroba, dan faktor-faktor
risiko ISK karena E. coli penghasil ESBL pada anak-anak. Kelompok kasus terdiri dari
pasien dengan ISK yang hasil kulturnya menunjukan E. coli penghasil ESBL sebagai
etiologi dan kelompok kontrol terdiri dari pasien dengan ISK dengan etiologi bukan
E. coli penghasil ESBL. Kasus dan kontrol tersebut kemudian dilakukan proses
matching pada variabel usia dan jenis kelamin dalam rasio1: 2.
Rekam medis pasien yang dirawat dengan usia <15 tahun dengan kultur urin positif
terhadap E. coli dari hasil pemeriksaan di Laboratorium Mikrobiologi Klinik Rumah
Sakit Anak Chang Gung selama periode 5 tahun, kemudian dikumpulkan.. Pasien
dengan ISK yang disebabkan oleh E. coli dipilih sebagai subjek pada penelitian ini.
Pasien dengan fasilitas rawat inap yang lama pada bulan sebelum penelitian dan
pulih lebih dari 72 jam setelah rawat inap adalah kriteria eksklusi pada penelitian.
Definisi

dari ISK yang

pengumpulan urin.

ditetapkan

berbeda-beda,

Pada metode midstream dan

bergantung

pada metode

mereka yang pengoleksian

midstream urinnya menggunakan urin bag, maka ISK ditetapkan dengan adanya
kultur urin positif (lebih besar sama dengan 105 cfu / mL) atau kultur urin positif (10 4-105
cfu / mL) dengan piuria (lebih besar sama dengan 10 leukosit per high power field).
Jika kateterisasi digunakan untuk pengumpulan urin, maka ISK ditetapkan apabila
kultur urin positif (lebih besar sama dengan 10 3 cfu / mL).
Semua keputusan dalam hal pemberian terapi antibiotik dibuat oleh dokter yang
merawat pasien. Regimen antibiotik initial diberikan setelah sampel darah dan urin
diambil untuk kemudian dilakukan kultur. Terapi antimikroba definitif kemudian
diberikan setelah hasil kultur diperoleh. Regimen antibiotik dianggap tepat apabila
terdiri atas setidaknya satu obat yang bekerja aktif secara in vitro terhadap E. coli
isolat. Terapi antimikroba initial yang dianggap tidak tepat terdiri dari pemberian
rejimen obat yang tidak sensitive terhadap organisme penyebab. Kegagalan dari
pemberian pengobatan awal atau memburuknya kondisi klinis, ditunjukan apabila
terjadi demam yang berlangsung selama lebih dari 3 hari, meskipun sudah diobati

dengan antibiotik, dan akan diberikan antibiotik lain selama 3-5 hari untuk
memperbaiki kondisi klinis tersebut.
Penentuan ESBL dilakukan secara fenotip dengan menggunakan cakram ceftazidime
/ ceftazidime klavulanat dan sefotaksim / sefotaksim klavulanat, seperti yang
direkomendasikan oleh Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Uji kerentanan
(susceptibility) dari antimikrobial dilakukan dengan menggunakan metode difusi
cakram, sesuai dengan standar CLSI.
Analisis statistik
Data dianalisis dengan menggunakan SPSS, versi 12.0 (SPSS Inc, Chicago, IL, USA).
T-test digunakan untuk menganalisis data numerik. Jika data tidak terdistribusi
normal, maka digunakan uji ManneWhitney U untuk membandingkan data
nonparametrik. Uji chi-square atau uji Fisher digunakan untuk menganalisis data
kategori. Nilai p dari <0,05 dianggap memiliki hasil yang signifikan secara statistik.

Hasil
Kerentanan antimikroba terhadap E. coli penghasil ESBL penyebab ISK
Selama masa penelitian, berdasarkan catatan dari Laboratorium Mikrobiologi Klinik
Rumah Sakit Anak Chang Gung, sebanyak 6467 sampel kultur menunjukan hasil
positif E. coli. Dari keseluruhan sampel tersebut, 312 pasien dengan ISK karena E.
coli dilibatkan dalam penelitian ini.
Produksi ESBLditemukan pada 104 dari 312 (33,3%) E. coli yang diisolasi, yang
diperoleh dari kultur urin. Masing-masing dari 312 E. coli strain kemudian diisolasi
dari pasien. Proporsi E. coli penghasil ESBL yang menyebabkan ISK adalah 0,59%
pada tahun 2002, 0,81% pada tahun 2003, 0,85% pada tahun 2004, 0,90% pada
tahun 2005, dan 0,96% pada tahun 2006. Gambar. 1 menunjukkan tren longitudinal
dari resistensi E. coli Penghasil ESBL terhadap berbagai jenis agen antimikroba yang
diperoleh dari kultur urin. Dari isolat tersebut, tingkat resistensi antimikroba pada
aminoglikosida

seperti

gentamisin

atau

amikasin

(p

<0,001)

menunjukkan

penurunan selama masa studi; Namun, tingkat resistensi terhadap ciprofloxacin (p Z


0,006) dan flomoxef telah meningkat selama bertahun-tahun.
Faktor risiko untuk terjadinya ISK yang disebabkan oleh E. coli penghasil ESBL
Seratus empat anak dengan ISK karena E. coli penghasil ESBLdan 208 kontrol
dengan ISK bukan karena E-coli penghasil ESBL, yang matched dengan subjek
kasus, dilibatkan dalam penelitian ini. Kemudian, ditemukan tiga faktor risiko
utama, yang diantaranya termasuk penyakit yang mendasari (underlying disease),
kondisi medis yang sudah ada sebelumnya, dan penggunaan antibiotik selama 3
bulan terakhir. Penyakit yang mendasari pada pasien kasus dan control pada
umumnya sama, kecuali penyakit yang berhubungan dengan neurologis (21,2% vs
5,3%, p <0,001),gagal tumbuh (failure to thrive) (11,5% vs 4,8%, p Z 0,032) ,
keterlambatan perkembangan (13,5% vs 3,8%, p Z 0,032), dan implanted device
(18,3% vs 14,9%, p <0,001) lebih banyak ditemukan pada kasus dibandingkan
dengan kontrol (Tabel 1). Selanjutnya, ISK yang berulang (27,9% vs 20,2%, p Z
0,018), penggunaan antibiotik dalam 3 bulan terakhir (47,1% vs 17,8%, p <0,001),
rawat inap dalam waktu 1 bulan terakhir (50% vs 18,8% , p <0,001), dan perawatan
di unit perawatan intensif selama 1 bulan terakhir (13,5% vs 1,9%, p <0,001) lebih
sering ditemukan pada pasien kasus dibandingkan dengan kontrol (Tabel 1). Tabel 2
menunjukkan perbandingan dari berbagai agen antimikroba yang digunakan dalam
3 bulan terakhir. Penggunaan generasi pertama (16,3% vs 7,7%, p Z 0,032) atau
generasi ketiga (9,6% vs 1,0%, p <0,001) dari sefalosporin, aminoglikosida (28,8%
vs 6,7%, p <0,001), dan vankomisin (8,7% vs 1,0%, p <0,002) ditemukan secara
signifikan lebih sering ditemukan pada pasien dengan ISK yang menyebabkan E.
coli penghasil ESBL.
Manifestasi klinis dan Outcome
Analisis gambaran klinis pada ISK karena E. coli penghasil ESBL digambarkan pada
Tabel 3. durasi demam yang lebih lama sebelum masuk (5,16 vs 2,76 hari, p
<0,001) dan nyeri perut (6,7% vs 4,3%, p Z 0,032) yang lebih sering ditemukan
pada kelompok kasus. Tidak ada perbedaan yang signifikan ditemukan pada hasil
laboratorium antara pasien kasus dan kontrol.

Tabel 4 menunjukkan analisis regresi logistik univariat dari riwayat rawat inap
terkait dengan ISK yang disebabkan

E. coli penghasil ESBL. Kami menemukan

bahwa anak-anak pada kelompok kasus memiliki waktu rawat yang lebih lama di
rumah sakit (12,08 vs 6,88 hari, p Z 0,031). Selanjutnya, kegagalan pengobatan
dini, yang didefinisikan sebagai demam yang bertahan selama lebih dari 3 hari
meskipun sudah diberikan terapi antibiotik, lebih umum terjadi pada pasien kasus
dibandingkan dengan kontrol (18,3% vs 6,7%, p Z 0,003). Pada kondisi klinis yang
memburuk,

pasien

kasus

memerlukan

penyesuaian

antibiotik

yang

lebih

dibandingkan kontrol, berdasarkan hasil yang diperoleh dari kultur urin (40,7% vs
10,6%, p Z 0,004); Namun, control biasanya overtreated dengan antibiotik inisial
dan memerlukan de-eskalasi setelah hasil kultur tersedia (27,1% vs 38,5%, p
<0,001).

PEMBAHASAN
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyoroti hadirnya community-aquired E.
coli penghasil ESBL pada anak-anak, dan kehadiran ini akan membatasi pilihan
terapi dan meningkatkan morbiditas anak dengan ISK. Yang lebih penting lagi, kami
melaporkan faktor risiko klinis dan karakteristik pasien anak yang merupakan
penderita ISK yang disebabkan E. coli penghasil ESBL.
Perhatian utama mengenai E. coli penghasil ESBL adalah tingginya tingkat
coresistance terhadap antibiotik non-b-laktam, terutama kuinolon, trimethoprimsulfamethoxazole, dan aminoglikosida. Dalam penelitian ini, resistensi antimikroba

untuk aminoglikosida ditemukan menurun; Namun, tingkat resistensi terhadap


ciprofloxacin dan flomoxef telah meningkat. Temuan ini menunjukkan bahwa
perubahan mungkin terjadi pada komposisi klonal atau struktur plasmid dari strain,
selama studi. Resistensi siprofloksasin tinggi pada E. coli penghasil ESBL juga
ditemukan di negara lain. Studi dari Israel pada tahun 2004 dan Spanyol pada tahun
2006 melaporkan bahwa resistensi siprofloksasin adalah 39% dan 31,5% pada E.
coli penghasil ESBL isolat,. Di Turki, tingkat resistensi siprofloksasin yang sangat
tinggi (84%) pada E. coli penghasil ESBL juga dilaporkan. Flomoxef, sebuah
sefamisin

yang

memiliki

struktur

unik

karena

mengandung

gugus

difluoromethylthioacetamido pada posisi 7, memiliki aktivitas in vitro yang lebih


baik melawan Enterobacteriaceae Penghasil ESBL. Penemuan konsisten dengan
meningkatnya resistensi Penghasil ESBL Enterobacteriaceae pada flomoxef diamati
juga dalam penelitian kami, peningkatan infeksi aliran darah yang disebabkan oleh
K. pneumoniae Penghasil ESBL yang resisten terhadap flomoxef juga dilaporkan dari
Taiwan pada tahun 2004. Penelitian selanjutnya menemukan bahwa akuisisi in vivo
dari AmpC gen b-laktamase (blaDHA-1) plasmid-mediated, yang mengarah pada
nonsusceptibility dari flomoxef, terjadi pada Enterobacteriaceae penghasil ESBL,
setelah pemberian flomoxef yang terlalu lama. Sifat resistensi multidrug dari bakteri
penghasil ESBL akan menyebabkan masalah dalam pengobatan infeksi yang
disebabkan oleh organisme tersebut.
Underlying disease seperti penyakit saraf, gagal tumbuh, dan keterlambatan
perkembangan dilaporkan sebagai faktor risiko yang terkait dengan terjadinya ISK
karena penyakit E. coli penghasil ESBL pada anak-anak. Hasil tersebut berbeda
dengan penelitian sebelumnya yang menyebutkan bahwa kelainan saluran kemih
atau operasi urologi sebelumnya, yang dimana hal ini jarang ditemukan pada
penelitian kami, dilaporkan menjadi faktor risiko potensial yang terkait dengan ISK
yang disebabkan oleh E. coli penghasil ESBL. Perbedaan ini mungkin dikarenakan
studi sebelumnya melibatkan populasi yang berbeda (dewasa) dan, secara umum,
operasi urologi kurang umum dilakukan pada anak-anak dibandingkan pada orang
dewasa. Namun, ISK yang berulang dan riwayat rawat inap, merupakan dua faktor
risiko yang diidentifikasi dalam penelitian kami yang juga ditemukan berkaitan
dengan infeksi E. coli penghasil ESBL dalam penelitian-penelitian yang lain. Hasil ini
menunjukkan bahwa anak-anak dapat terkena E. coli penghasil ESBL selama proses

perawatan kesehatan dan menjadi reservoir bagi produsen ESBL, yang kemudian
dapat mengakibatkan terjadinya ISK ketika mereka kembali ke masyarakat.
Dalam hal penggunaan antibiotik, penelitian kami menunjukkan bahwa penggunaan
aminoglikosida,

sefalosporin

generasi

ketiga

dan

pertama,

dan

vankomisin

sebelumnya berhubungan dengan ISK disebabkan oleh E. coli penghasil ESBL.


Temuan serupa telah dilaporkan oleh Topaloglu et al, yang menemukan bahwa
paparan

sefalosporin

generasi

kedua

dan

ketiga

dan

antibiotik

lainnya

(aminoglikosida, kuinolon, dan carbapenems) merupakan faktor risiko potensial


untuk terjadinya infeksi saluran kemih akibat E. coli penghasil ESBL pada anakanak. Sebaliknya, hasil penelitian lain yang dilakukan pada orang dewasa dengan
infeksi bakteri Penghasil ESBL menunjukan hasil yang beragam. Penggunaan
cefuroxime, sefalosporin generasi kedua dan ketiga, atau kuinolon sebelumnya,
berkaitan dengan infeksi bakteri Penghasil ESBL. Hasil ini menunjukkan bahwa
sefalosporin generasi ketiga atau kuinolon dapat dipertimbangkan untuk diberikan
pada pasien dengan infeksi E. coli penghasil ESBL dari flora gastrointestinal. Satu
studi dari Spanyol menunjukkan bahwa prevalensi tinja dengan E. coli penghasil
ESBL telah meningkat dalam dekade terakhir, dan pada kenyataannya, sebanyak
5,5% dari tinja dengan E. coli pada relawan sehat, ditemukan memiliki produksi
ESBLs
Ketika membandingkan manifestasi klinis diantara subjek, durasi demam yang lebih
lama sebelum masuk, lama tinggal di rumah sakit, dan kegagalan pengobatan dini,
sering ditemukan pada anak-anak dengan ISK karena E. coli penghasil ESBL. Hasil
tersebut menunjukkan bahwa kondisi yang kurang baik kedepannya dapat terjadi
ketika E. coli penghasil ESBL menginfeksi seseroang; Namun, pada penelitian kami
kami, tidak ditemukan adanya kematian.
Data kami menunjukkan adanya kecenderungan yang meningkat untuk terjadinya
community-onset ISK yang disebabkan oleh E. coli penghasil ESBL. Meskipun saat
ini infeksi tersebut kurang umum pada anak-anak, namun memungkinkan dalam
waktu dekat seorang dokter akan lebih sering dihadapkan dengan infeksi yang
terjadi di masyarakat, skenario yang sama dengan Staphylococcus aureus
methicillin-resistant vomunity associated pada pasien pediatrik . Dengan demikian,
untuk

meminimalisir

penyebaran

E.

coli

penghasil

ESBL,

langkah-langkah

pengendalian infeksi yang agresif harus ditekankan baik di rumah sakit dan
masyarakat. Kebanyakan pada pasien dengan infeksi E. coli penghasil ESBL, ,
organisme

tersebut

sudah

berkolonisasi

pada

saluran

pencernaan

pasien

sebelumnya. Oleh karena itu mencuci tangan sangat penting untuk mencegah
penyebaran bakteri dan terjadinya infeksi. Selain itu, kebijaksanaan dalam
penggunaan antibiotik juga penting. Kim et al. melaporkan bahwa pembatasan
penggunaan sefalosporin generasi ketiga melalui sistem computer-assisted dapat
mengontrol penyebaran bakteri penghasil ESBL di rumah sakit.
Kesimpulannya, kejadian community-onset ISK disebabkan oleh E. coli penghasil
ESBL pada anak-anak tampaknya akan semakin meningkat, dan masalah yang
muncul ini akan mempersulit penggunaan antibiotik pada pengobatan ISK pada
anak-anak. Kontrol infeksi yang memadai, deteksi cepat dari bakteri resisten, dan
pengelolaan antibiotik penting dalam hal menghentikan penyebaran bakteri
penghasil ESBL. Penyelidikan klinis lebih lanjut diperlukan untuk memandu dokter
dalam pengobatan ISK community-onset yang disebabkan oleh produsen ESBL pada
anak-anak.
Konflik kepentingan
Semua penulis yang berkontribusi menyatakan tidak ada konflik kepentingan.
Ucapan Terima Kasih
Penelitian ini didukung oleh hibah CMRPG490052 dan CMRPG3B0851 dari Rumah
Sakit Chang Gung Memorial, Taoyuan, Taiwan.

Gambar 1. tren Longitudinal resistensi antimikroba antara isolate ESBL Escherichia


coli Penghasil yang dikumpulkan dari kultur urin, 2002e2006. ESBL = extendedspectrum b-laktamasediperpanjang-spektrum b-laktamase; NS = tidak signifikan;
TMP-SMX = trimethoprim-sulfametoksazol.