15kortikosteroid Analog Antagonis
15kortikosteroid Analog Antagonis
ADRENOKORTIKOTROPIN,
ADRENOKORTIKOSTEROID ANALOGSINTETIK DAN ANTAGONISNYA
1. ADRENOKORTIKOTROPIN (ACTH)
1.1.KIMIA
ACTH merpkan suatu rantai lurus polipeptida, yg
pd manusia terdiri dr 39 asam amino.
Bila asam amino pertama (yg terletak pd ujung
rantai) dihilangkan, misalnya dg hidrolisis, maka
aktivitas biologisnya akan hilang sama sekali.
Dg substitusi, misalnya L-serin pd posisi 1 dg Dserin maka potensinya dpt bertambah dan masa
kerjanya diperpanjang, karena hormon tsb
menjadi lebih resisten thd enzim proteolitik.
1.4. FARMAKOKINETIK
ACTH tdk efektif bila diberikan per oral karena akan
dirusak oleh enzim proteolitik dlm saluran cerna.
Pemberian iv, ACTH cepat menghilang dr sirkulasi;
pd manusia masa paruhnya kira-kira 15 menit.
Besarnya efek ACTH pd korteks adrenal tergantung
dr cara pemberiannya.
Pemberian infus ACTH 20 unit terus menerus
selama waktu yg bervariasi dr 30 detik sampai 48
jam, menyebabkan sekresi adrenokortikosteroid yg
linier sesuai dg waktu infus.
Bila ACTH diberikan secara iv cepat, sebagian besar
hormon ini tdk akan bekerja pd korteks adrenal.
1.6. INDIKASI
ACTH banyak digunakan utk membedakan
antara insufisiensi adrenal primer dan sekunder.
pd insufisiensi primer, pemberian ACTH tdk akan
menyebabkan peninggian kadar kortisol dlm
darah, karena pd keadaan ini kelenjar adrenal
yg mengalami gangguan. Sebaliknya pd
insufisiensi sekunder, di mana gangguan terietak
di kelenjar hipofisis, pemberian ACTH akan
menyebabkan peninggian kadar kortisol darah.
Pemberian ACTH dapat merangsang sekresi
mineralokortikoid shg dapat menyebabkan
retensi air dan elektrolit.
1.7. EFEKSAMPING
ACTH dapat menyebabkan timbulnya
gejala akibat peningkatan sekresi hormon
korteks adrenal. Selain itu hormon ini
dapat pula menyebabkan reaksi
hipersensitivitas, mulai dr yg ringan
sampai syok dan kematian. Peningkatan
sekresi mineralokortikoid dan androgen
menyebabkan lebih sering terjadi alkalosis
hipokalernik (akibat retensi Na) dan akne
bila dibandingkan dg kortisol sintetik.
2. ADRENOKORTIKOSTEROID
DAN ANALOG SINTETIKNYA
Keterangan:
* hanya berlaku utk pemberian oral atau iv
S - kerja singkat (t biologlk 8-12 Jam):
I - kerja sedang (t biologik 12-36 jam);
L - kerja lama (t biologik 36-72 Jam).
Metabolisme lemak.
pd penggunaan glukokortikoid dosis besar jangka panjang
atau pd sindrom Cushing, terjadi gangguan distribusi lemak
tubuh yg khas. Lemak akan terkumpul secara berlebihan pd
depot lemak, leher bagian belakang {buffalo hump), daerah
supraklavikula dan juga di muka (moon face), sebaliknya
lemak di daerah ekstremitas akan menghilang.
Salah satu hipotesis yg menerangkan keadaan di atas ialah
sbg berikut: jaringan adiposa yg mengalami hipertroti pd
sindroma Cushing bereaksi thd efek lipogenik dan antilipolitik
insulin, yg kadarnya meningkat akibat hiperglikemia yg
ditimbulkan oleh glukokortikoid. Sel lemak di ekstremitas bila
dibandingkan dg sel lemaktubuh, kurang sensitif thd insulin,
dan lebih sensitif thd efek lipolitik hormon lain yg diinduksi
oleh glukokortikoid.
Desoksikortikosteron merpkan
mineralokortikoid yg pertama disintesis dan
digunakan utk pengobatan pasien penyakit
Addison. Hormon ini hampir tdk mempunyai
efek glukokortikoid. Secara kualitatif
pengaruhnya thd elektrolit sama dg aldosteron
tetapi secara kuantitatif potensinya hanya 1/30
aldosteron.
Dosis tunggal dapat meningkatkan reabsorpsi
Na+ dan ekskresi K+ Sesudah pemberian
beberapa hari pd hewan utuh atau hewan yg di
adrenalektomi, efek retensi Na+ lenyap dan
terjadi keseimbangan Na+ kembali; tetapi K+
tetap diekskresi walaupun terjadi hipokalemia.
Pemberian sediaan ini dlm dosis besar dan
terus menerus akan menimbulkan polidipsia
dan poliuria.
SISTEM KARDIOVASKULAR.
Gangguan sistem kardiovaskular yg timbul pd insufisiensi
adrenal atau pd hiperkortisisme sebenarnya sangat kompleks
dan belum semua diketahui dg jelas. Kortikosteroid dapat
mempengaruhi sistem kardiovaskular secara langsung
maupun tdk langsung.
Pengaruh tdk langsung ialah thd keseimbangan air dan
elektrolit; misalnya pd hipokortisisme, terjadi pengurangan
volume yg diikuti peninggian viskositas darah. Bila keadaan
ini didiarnkan akan timbul hipotensi dan akhirnya kolaps
kardiovaskular. Pengaruh langsung steroid thd sistem
kardiovaskular antara lain pd kapiler, arteriol dan miokard.
Defisiensi kortikosteroid dapat menyebabkan hal-hal sbg
berikut: permeabilitas dinding kapiler meninggi, respons
vasomotor pembuluh darah kecil berkurang, jantung
mengecil dan curah jantung menurun. pd hewan yg di
adrenalektomi, pembuluh darah kecil akan kehilangan tonus
vasomotornya.
OTOT RANGKA.
utk mempertahankan otot rangka agar dapat berfungsi dg baik,
dibutuhkan kortikosteroid dlm jumlah cukup. Tetapi apabila
hormon ini berlebihan, timbul gangguan fungsi otot rangka
tersebut.
pd insufisiensi adrenal atau pasien penyakit Addison, terjadi
penurunan kapasitas kerja otot rangka shg mudah timbul
keluhan cepat lelah dan lemah. Disfungsi otot ini terutama
disebabkan gangguan sirkulasi, sedangkan gangguan
metabolisme karbohidrat dan keseimbangan elektrolit
merpkan faktor yg tdk besar peranannya. Hal ini terbukti dg
menetapnya gangguan fungsi otot meskipun kadar efektrolit
dan glukosa normal. pd keadaan ini tdk terjadi kerusakan otot
maupun sambungan saraf otot. Pemberian transtusi atau
kortisol dapat mengembalikan kapasitas kerja otot.
Desoksikortikosteron kurang efektif utk memperbaiki fungsi
otot.
EFEK ANTI-INFLAMASI.
Kortisol dan analog sintetiknya dapat mencegah
atau menekan timbulnya gejala inflamasi akibat
radiasi, infeksi, zat kimia, mekanik atau alergen.
Penggunaan klinik kortikosteroid sbg antiinflamasi
merpkan terapi paliatif, dlm hal ini penyebab
penyakit tetap ada hanya gejalanya yg dihambat.
Sebenarnya hal inilah yg menyebabkan obat ini
banyak digunakan utk berbagai penyakit, bahkan
sering disebut life saving drug, tetapi juga mungkin
menimbulkan reaksi yg tdk diingini. Karena gejala
inflamasi ini sering digunakan sbg dasar evaluasi
terapi inflamasi, maka pd penggunaan
glukokortikoid kadang-kadang terjadi masking effect,
dr luar penyakit nampaknya sudah sembuh tetapi
infeksi di dlm masih terus menjalar.
PERTUMBUHAN.
Penggunaan glukokortikoid pd anak utk waktu lama,
dapat menghambat pertumbuhan, karena efek
antagonisnya thd kerja hormon pertumbuhan di
perifer. Efek ini berhubungan dg besarnya dosis yg
dipakai. pd beberapa jaringan, terutama di otot dan
tulang, glukokortikoid menghambat sintesis dan
menambah degradasi protein dan RNA. Hal inilah yg
mungkin sering menyebabkan kegagalan fungsi
hormon pertumbuhan bila digunakan bersama-sama
kortikosteroid. thd tulang, glukokortikoid dapat
menghambat maturasi dan proses pertumbuhan
memanjang. sbg kompensasi, dapat terjadi
pertumbuhan yg cepat bila pengobatan jangka lama
dihentikan. Meskipun demikian, pd beberapa pasien
tinggi badan normal juga tdk dapat dicapai.
2.5. FARMAKOKINETIK
Kortisol dan analog sintetiknya pd pemberian oral
diabsorpsi cukup baik. Desoksikortikosteron asetat tdk
efektif pd pemberian oral.
utk mencapai kadar tinggi dg cepat dlm cairan tubuh,
ester kortisol dan derivat sintetiknya diberikan secara
IV. utk mendapatkan efek yg lama kortisol dan
esternya diberikan secara im. Perubahan struktur
kimia sangat mempengaruhi kecepatan absorpsi,
mula kerja dan lama kerja.
Biotransformasi steroid terjadi di dlm dan di luar hati.
Metabolitnya merpkan senyawa inaktif atau
berpotensi rendah. Semua kortikosteroid yg aktif
memiliki ikatan rangkap pd atom C4,5 dan gugus
keton pd atom C3. Reduksi ikatan rangkap C4,5
terjadi di dlm hati dan jaringan ekstrahepatik serta
menghasilkan senyawa inaktif.
Cincin C: Adanya atom O pd C11 diperlukan utk efek antiinflamasi dan regulasi karbohidrat, dan ini terlihat bila kortisol
dibandingkan dg 11-desoksikortisol. Narnun utk potensi retensi
Na+ hal ini tdk diperlukan, misalnya terlihat pd
desoksikortikosteron. Oksidasi 11-b-hidroksi menjadi 11-keto
menyebabkan pengurangan aktivitas yg nyata, misalnya bila
kortisol dibandingkan dg kortison.
Cincin D: Metilasi atau hidroksilasi pd atom C16 menyebabkan
penurunan retensi Na+ yg nyata, tetapi hanya sedikit
mempengaruhi efek metabolisme dan anti-inflamasi. Substitusi
seperti ini terdapat pd kortikosteroid yg efeknya kuat, misalnya
parametason, triamsinolon, betametason dan deksametason.
Semua steroid yg banyak digunakan sbg obat anti-inflamasi
memiliki substitusi hidroksi pd C17. Semua kortikosteroid alam
dan analog sintetik yg aktif memiliki gugus hidroksi pd atom
C21, yg diperlukan utk efek retensi Na. 21-desoksikortisol tdk
mempunyai aktivitas biologik yg berarti.
2.8. INDIKASI
Kecuali utk terapi substitusi pd defisiensi,
penggunaan kortikosteroid lebih banyak bersifat
empiris. dr pengalaman klinis dapat diajukan minimal
6 prinsip terapi yg perlu diperhatikan sebelum obat ini
digunakan :
utk tiap penyakit pd tiap pasien, dosis efektif harus
ditetapkan dg trial and error, dan harus direvaluasi dr
waktu ke waktu sesuai dg perubahan penyakit;
suatu dosis tunggal besar kortikosteroid umumnya
tdk berbahaya;
penggunaan kortikosteroid utk beberapa hari tanpa
adanya kontraindikasi spesifik, tdk membahayakan
kecuali dg dosis sangat besar;
TERAPI NON ENDOKRIN. Di bawah ini dibahas beberapa penyakit yg bukan merpkan
kelainan adrenal atau hipofisis, tetapi dapat diatasi dg glukokortikoid. Dosis glukokortikoid yg
digunakan bervariasi, sesuai dg keadaan penyakitnya. Umumnya dianjurkan dosis prednison
sbg prototip sediaan kortikosteroid, tetapi hal ini tdk berarti bhw obat ini mempunyai
keistimewaan dibandingkan sediaan lain. utk membandingkan potensi sediaan lain dan
golongan glukokortikoid dapat dilihat pd Tabel 2.
Artritis. Kortikosteroid hanya diberikan pd pasien artritis reumatoid yg sifatnya progresif, dg
pembengkakan dan nyeri sendi yg hebat shg mengganggu sosio-ekonomi pasien, meskipun
telah diberikan istirahat, terapi fisik dan obat golongan anti-inflamasi nonsteroid. Sebelum
obat diberikan, untung ruginya harus dipikirkan baik-baik, karena bila kortikosteroid sekali
sudah diberikan, maka selanjutnya pasien akan selalu membutuhkannya. Hal ini tentu
menambah risiko terjadinya efek samping yg berat. pd awalnya diberikan prednison 7,5 mg
sehari dlm dosis terbagi, sementara itu pasien tetap istirahat dan diberikan tisioterapi serta
salisilat. Dosis prednison dapat ditambah sampai gejala berkurang, kmd ditentukan dosis
penunjang sekecil mungkin. Penyembuhan yg sempurna sulit diharapkan. Kadang-kadang
diperlukan pemberian steroid intra artikular, yakni triamsinolon asetonid 5-20 mg. utk pasien
yg sedang mengalami serangan akut, dg gejala lokal : rasa panas, pembengkakan, disertai
rasa sakit, dianjurkan pemberian suntikan steroid intraartikular. Tetapi cara pemberian ini tdk
boleh dilakukan berulang kali, karena dapat menyebabkan artropatia Charcot, suatu
destruksi sendi tanpa rasa sakit.
Karditis reumatik. Karena belum ada bukti kortikosteroid lebih balk dr salisilat, sedangkan
risiko penggunaan kortikosteroid lebih besar, maka pengobatan karditis reumatik dimulai dg
salisitat. Kortikosteroid hanya digunakan pd keadaan akut, pd pasien yg tdk menunjukkan
perbaikan dg salisilat saja, atau sbg terapi permulaan pd pasien dlm keadaan sakit keras dg
demam, payah jantung akut, aritmia dan perikarditis. Disini diberikan prednison 40 mg sehari
dlm dosis terbagi. Dianjurkan agar sesudah kortikosteroid dihentikan salisilat harus
diteruskan, karena sering terjadi reaktivasi penyakit.
Penyakit ginjal. Kortikosteroid dapat bermanfaat pd sindrom nefrotik yg disebabkan lupus
eritematosus sistemik atau penyakit ginjal primer lainnya, kecuali amiloidosis. Prednison 60
mg sehari dlm dosis terbagi diberikan selama 3-4 mjnggu. Bila ada perbaikan disertai
peningkatan diuresis dan terjadi penurunan proteinuri, dosis penunjang dapat diberikan
sampai satu tahun, tetapi prednison hanya diberikan 3 hari pertama dlm setiap minggu.
2.10. KONTRAINDIKASI
Sebenarnya sampai sekarang tdk ada kontraindikasi
absolut kortikosteroid. Seperti diuraikan dlm
pembahasan mengenai indikasi, pemberian dosis
tunggal besar dapat dibenarkan. dlm hal ini keadaan yg
mungkin dapat merpkan kontraindikasi retatif dapat
dilupakan, terutama pd keadaan yg mengancam jiwa
pasien. Tetapi bila obat akan diberikan utk beberapa hari
atau beberapa minggu, keadaan seperti : diabetes
melitus, tukak peptik, infeksi berat, hipertensi atau
gangguan sistem kardiovaskular lain patut diperhatikan.
dlm hal yg terakhir ini dibutuhkan pertimbangan
matang antara risiko dan keuntungan sebelum obat
diberikan.
3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID
Telah diternukan beberapa zat yg dapat
menghambal sekresi kortikosteroid, antara lain:
mitotan (O, p'-DDD), metirapon dan
aminoglutetimid.
METIRAPON. Obat ini menghambat kerja enzim
11-b-hidroksilase (lihat gambar 2), shg reaksi
berhenti pd pembentukan 11 -desoksikortisol, yg
tdk mempunyai efek penghambatan thd sekresi
ACTH. Akibatnya, metirapon pd orang normal
dapat menimbulkan peningkatan sekresi ACTH
dan ekskresi 11-desoksikortisol, suatu 17hidroksikortikoid.
3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID
Metirapon digunakan utk menguji kemampuan
hipofisis utk mengadakan kompensasi thd
penurunan kortisol, pd pasien dg gangguan
sistem hipotalamus-hipofisis yg tdk dapat
mengadakan reaksi kompensasi tersebut,
pemberian metirapon tdk menimbulkan
peningkatan ekskresi 17-hidroksikortikoid.
Sebelum penggunaan metirapon, lebih dahulu
harus diketahui bhw fungsi adrenal thd
rangsangan ACTH normal, karena metirapon
hanya berguna bila adrenal masih berfungsi thd
rangsangan ACTH. pd pasien dg fungsi
sekretoris adrenal yg menurun, obat ini dapat
menyebabkan insutisiensi adrenal yg akut.
3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID
Metirapon dapat mengatasi hiperkortisolisme akibat
neoplasma adrenal yg berfungsi secara otonomik
atau akibat produksi ACTH ektopik oleh adanya
tumor. Namun pd hiperkortisolisme akibat
hipersekresi ACTH pd sindroma Cushing,
metirapon tdk dapat digunakan. Di sini penurunan
kadar kortisol dlm darah akibat metirapon
merangsang pengeluaran ACTH, yg selanjutnya
merangsang sekresi kortisol yg berada dlm
penghambatan parsial, shg kadarnya dlm plasma
kembali pd keadaan sebelum pemberian
metirapon. Penggunaan jangka lama dapat
menyebabkan hipertensi karena sekresi
desoksikortikosteron yg berlebihan. Metirapon
(metopiron), tersedia dlm bentuk tablet oral 250
mg.
3. PENGHAMBAT KORTIKOSTEROID
AMINOGLUTETIMID. Aminoglutetimid (a-etil-paminofenil glutarimid) menghambat konversi
kolesterol menjadi A-5-pregnenolon.
Penghambatan ini menyebabkan gangguan
produksi kortisol, aldosteron, dan steroid
kelamin. Obat ini digunakan utk
hiperkortisolisme akibat tumor adrenal yg
berfungsi otonornik maupun akibat produksi
ACTH ektopik. Pemberian kombinasi
aminoglutetimid bersama dg metirapon dapat
mengatasi sindrom Cushing akibat hipersekresi
ACTH dr hipofisis. dlm hal ini mungkin
dibutuhkan kortisol fisiologik utk mencegah
insufisiensi adrenal. Obat ini tersedia dlm bentuk
tablet oral 250 mg.