Anda di halaman 1dari 9

Peningkatan Kalsium setelah Stroke iskemik akut: Hubungan

dengan outcome jangka pendek yang buruk dan Mortalitas


jangka panjang
a

a.
b.
c.
d.

Jong-Won Chung, bWi-Sun Ryu, cBeom Joon Kim, dByung-Woo Yoon


Department of Neurology and the CRCS, Seoul National University Hospital, Seoul,
Korea
Department of Neurology, Dongguk University Ilsan Hospital, Goyang, Korea
Department of Neurology, Cerebrovascular Center, Seoul National University
Bundang Hospital, Seongnam, Korea
Department of Neurology and the CRCS, Seoul National University Hospital, and
Neuroscience Research Institute, College of Medicine, Seoul National University,
Seoul, Korea

Tujuan dan Latar Belakang


Peningkatan dari kadar kalsium intraselular diketahui merupakan yang mengawali
dan mengaktivasi jalur kematian sel iskemik. Bagaimanapun, dalam penelitianpenelitian baru-baru ini, peningkatan kadar serum kalsium dikaitkan dengan
outcome klinis yang lebih baik dan volume infark yang lebih kecil. Peranan
patofisiologi yang diperankan oleh kalsium dalam stroke iskemik secara garis
besar belum diketahui.
Metode
Pasien dengan stroke akut dari data stroke prospektif, secara berurutan yang
masuk selama bulan oktober 2002- September 2008, diinklusikan. Hubungan
yang signifikan antara distribusi Skala Rankin yang dimodifikasi pada saat
pemulangan dan serum kalsium atau kalsium dengan albumin terkoreksi
ditentukan menggunakan analisa regresi logistik ordinal. Model proporsional Cox
Hazard digunakan untuk analisis kelangsungan hidup pasien.
Hasil
Serum kalsium rata rata dan kadar kalsium albumin terkoreksi pada 1915 peserta
saat admisi (masuk rumah sakit) adalah 8.97 0,58 mg/dl dan 9,07 0,49 mg/dl,
secara berurutan, kedua (odds ratio 1,32 (95% interval kepercayaan 1,07-1,61)]
dan ketiga [1,24 (1,01-1,53)] kadar serum kalsium tertil dan ketiga [1,24(1.011.53)] kadar kalsium albumin terkoreksi tertile ditemukan sebagai faktor risiko
bebas untuk outcome yang buruk saat pemulangan. Hubungan yang signifikan
diamati dengan serum kalsium [1,19(1,03-1,38)] dan kalsim albumin terkoreksi

[1,21 (1,01-1,44)] sebagai variabel linear. Namun, hanya kalsium albumin


terkoreksi yang berhubungan dengan mortalitas jangka panjang, ketiga tertile
(penyesuaian rasio hazard 1.40 (1.07-1,83) dan peningkatan 1 mg/dl [1,46(1,161,84)].
Kesimpulan : Peningkatan kadar serum kalsium albumin terkoreksi berkaitan
dengan outcome jangka pendek yang lebih buruk dan risiko lebih besar terhadap
mortalitas jangka panjang setelah stroke iskemik akut.
Kata kunci : Infark serebri, Kalsium, penilaian outcome pasien
Pendahuluan
Ion kalsium (Ca2+) adalah penghantar intraseluler yang berada diseluruh
tubuh selama dan segera setelah periode iskemik, dan mempengaruhi kaskade
terhadap suatu kejadian yang menyebabkan cedera saraf.1 Dalam kondisi iskemi,
pelepasan glutame dari neuron dan glia mengaktivasi reseptor N-methyl-Daspartase (NMDA) dan memicu translokasi cepat dari Ca 2+ dari ekstraselular ke
rongga intraselular pada jaringan otak,2,3 Hasil eksperimental menunjukkan bahwa
Ca2+ dapat memiliki efek yang berbahaya terhadap neuron di bawah kondisi
iskemik akut.
Efek yang membahayaan dari Ca2+ telah dipelajari berdasarkan
hubungannya dengan pencegahan cedera saraf pada iskemik akut. Salah satu
peneitian skala kecil menunjukkan pengurangan yang signifikan terhadap
mortalitas dan gangguan neurologis setelah pemberian nimodipine (antagonis
kalsium).4 Lebih lanjut, hasil kolektif menunjukkan bahwa terapi awal dengan
nimodipne oral dengan baik mempengaruhi perjalnan stroke iskemik akut.5
Berlawanan dengan kepercayaan sebelumnya,6,7 penelitian baru-baru ini
menunjukkan bahwa peningkatan kadar serum kalsium dalam 24 jam onset stroke
berkaitan dengan volume infark yang lebih kecil dan outcome klinis yang lebih
baik setelah dipulangkan dari rumah sakit.8,9 Menariknya, Appel et al , melaporkan
bahwa kadar serum kalsium keduanya yang ekstrim berkaitan dengan mortalitas
yang lebih besar, dan tercatat keselamtan hidup jangka panjang dengan jangkauan
yang berbeda terhadap kadar serum kalsium.10
Pada penelitian ini, berdasarkan karakter fisiologis dari Ca2 pada kondisi
iskemik, kami berhipotesa bahwa peningkatan kadar serum kalsium dan kalsium

albumin terkoreksi dapat berhubungan dengan outcome yang buruk setelah stroke
dalam istilah tingkat keparahan neurologi pada saat pasien keluar dari rumah sakit
(dipulangkan) dan mortalitas.
METODE
Populasi penelitian
Pasien stroke akut yang dirawa di Rumah sakit Universitas Nasional Seoul antara
Oktober 2002 dan September 2008 dalam waktu 7 hari dari onset gejala
ditentukan dari database register stroke secara prospektig, dan dianalisa untuk
penelitian ini. Informasi dikumpulkan dari masing-masing pasien termasuk jenis
stroke yang diklasifikasikan berdasarkan kriteria Trial of Org 10172 in Acyte
Stroke Treatment (TOAST),11 skor National Institutes of Health Stroke Scale
(NIHSS) pada saat masuk rawatan, penatalaksanaan trombolitik selama periode
hiperakut, dan skor modifikasi skala Rankin (modified Rankin Scale (mRS) pada
saat pasien dipulangkan (yang terakhir digunakan sebagai pengukuran outcome
fungsional dini setelah stroke). Badan institusi peninjau menyetujui penelitian
meskipun tidak terdapatnya persetujuan pasien karena

sifat penelitian yang

retrospektif dan risiko minimal terhadap peserta [iRB No.H-101-004-337].


Karakteristik Demografi dan Data Laboratorium
Dasar demografi dan karakteristik klinis dari seluruh peserta penelitian
dikumpulan. Hal ini termasuk jenis kelamin, usia, tinggi, berat badan dan faktor
risiko vaskuler seperti hipertensi (penggunaan pengobatan antihipertensi
sebelumnya dan tekanan darah sistolok > 140 mmHg atau tekanan darah diastolic
> 90 mmHg pada saat dipulangkan), diabetes (penggunaan pengobatan untuk
menurunkan kadar gula sebelumnya dan kadar gula darah puasa > 7 mmol/L atau
kadar gula darah post prandial setelah 2 jam > 11,1 mmol/L pada saat
dipulangkan), hiperlipidemia (penggunaan sebelumnya obat penurun kadar lemak
dan kolesterol total > 6.0 mmol / kolesterol LDL >4,14 mmol/L saat dipulangkan),
dan merokok.12-14 Kami juga mengumpulkan data laboratorium pasien, yang mana
termasuk kadar glukosa hemoglobin A1c, kolesterol total, kolesterol HDL,
trigliserida, LDL, albumin dan kalsium, kadar kalsium albumin terkoresi

dikalkulasikan menggunakan rumus : kalsium albumin terkoreksi (mg/dL)= serum


kalsium (mg/dl) + 0,8 [4- serum albumin (g/dL)].15
Informasi Mortalitas
Status vital dari peserta dipastikan menggunakan data yang diperoleh dari statistic
Korea, kantor statistic pemerintah yang mengatur demografi statistik di Korea,
yang mana telah digunakan dan dianggap sebagai data yang reliabel pada
penelitian-penelitian sebelumnya.16,17
Analisa Statistik
Perbedaan antara kelompok-kelompok dianalisa menggunakan uji

X2

untuk variabel kategorik dan Student t-test atau mann Whitney U test untuk
variabel kontinu. Untuk menguji hubungan yang signifikan antara distribusi mRS
saat pemulangan dan kadar serum kalsium atau kalsium dengan albumin
terkoreksi, digunakan analisa regresi logistik ordinal, mengambil 6 kategori skor
mTS (misalnya skor mRS 5 dan 6 dikombinasikan) sebagai variabel dependen
dibawah perkiraan terhadap selisih proporsional. Sebagai tambahan, model
proporsional hazard Cox dibuat untuk menguji efek dari kadar serum kalsium
atau kalsium dengan albumin terkoreksi terhadap mortalitas setelah stroke. Untuk
model regresi logistik ordinal dan model proporsional hazard Cox, penyesuaian
variabel dengan nilai P <0,05 dipilih melalui analisa univariat. Kadar serum
kalsium dan serum kalsium dengan koreksi albumin dimasukkan ke dalam model
multivariable secara terpisah. Untuk mendeteksi efek ambang dari kadar kalsium
dan kalsium dengan albumin terkoreski terhadap outcome pada model 1, dua
variabel ini diklasifikasikan oleh tertil (T1 < 8,0, T2 8,9-9,2; T3> 9,2 untuk
kalsium dan T1 <8,90 ;T2 8,9-9,28;T3 >9,28 untuk kalsium dengan albumin
terkoreksi), dan tertil dipilih berdasarkan ukuran sampel. Kadar serum kalsium
dan kalsium dengan albumin terkoreksi dianlisa sebagai data kontinu ada model 2.
Signifikansi diatur pada tingka two tailed P<0,05. Nilai-nilai ditampilkan sebagai
frekuensi (persentase), rata-rata standar deviasi, atau median [interquartile
ranges [IQR}, sebagaimana yang sesuai. Semua analisa statistik diolah
menggunakan SPSS 21.0 (IBM Inc, Armonk, NY,USA),

Hasil
Register stroke akut kami terdiri atas 2.313 pasien. Namun, kami
mengekslusikan pasien dengan riwayat perdarahan intrakranial (n=232), serangan
iskemik transien (n=124) dan merekan tanpa informasi atay variabel klinis yang
penting (n=15) atau outcome fungsional (n=27). Sebagai hasilnya, 1915 pasien
stroke didaftarkan pada penelitian ini. Dari jumlah ini 1184 adalah laki-laki dan
731 adalah perempuan. Usia pasien berkisar dari 16 sampai 98 tahun (rata-rata
65,7 12,2 tahun). rata rata kadar serum kalsium dan serum kalsium dengan
albumin terkoreksi saat masuk rumah sakit adalah 8,97 0,58 mg/dl dan 9,07
0,49 mg/dl secara berurutan, dan media skor NIHSS awal adalah 4 [2,7 (IQR)].
Rata-rata masa follow up adalah 917 609 hari (kisaran 1-2, 248 hari). Angka
mortalitas adalah 1,6% (31 pasien) pada 1 bulan setelah admisi(masuk rumah
sakit), dan angka mortalitas secara keseluruhan adalah 17,3% (332 pasien).
Karakteristik dasar pasien berdasarkan status vital ditunjukkan pada Tabel 1.
Tabel 2 menampilkan hasil dari analisa multivariabel dari regresi logistik
ordinal terhadap efek kadar serum kalsium dan kalsium dengan albumin
terkoreksi terhadap skor mRS saat dipulangkan. Model 1 menunjukkan tertile
kadar serum kalsium kedua [ odds rasio (OR) 1,32 (interval kepercayaan 95%
[IK] 1,07-1,61); P< 0,01} dan ketiga [OR 1,24 (95% CI 1,01-1,53); P=0,04] dan
ketiga {OR 1,24 (95% IK 1,01-1,53); P=0,04] dari tertile kadar kalsium dengan
albumin terkoreksi sebagai faktor risiko yang bebas untuk outcome yang buruk
saat pasien dipulangkan. Diantara variabel confounding, variabel-variabel dengan
nilai P < 0,05 pada analisa univariat dipilih untuk disesuaikan dalam analisis.
Hubungan yang signifikan juga diamati pada model 2, menggunakan serum
kalsium [OR 1.19 (95% IK 1,03-1,38); P=0,02] dan kadar kalsium albumin
terkoreksi [OR 1,21(95% IK 1,01-1,44);P =0,03] sebagai variabel-variabel linear.
Hasil Detail dari analisis multivariable regresi logistik ordinal disimpulkan pada
tabel 3. Dalam istilah mortalitas, analisis multivariable dilakukan menggunakan
model analisis regresi proporsional hazard Cox (tabel 4). Model 1 menentukan
tertil keyiga [penyesuaian hazard rasio [HR} 1,40 (95% IK 1,07-1,83); P=0,002]
dari kadar kalsium albumin terkoreksi sebagai faktor risiko bebas untuk mortalitas

jangka panjang. Hubungan antara kadar kalsium albumin terkorekasi dan


mortalitas juga didapatkan signifikan saat kadar kalsium albumin terkoreksi
dianalisa sebagai variabel linear [mg/dL, HR 1,46 (95% IK 1,16-1,84);P <0.001,
model 2]. Sebagai tambahan, jenis kelamin laki-laki, usia, kadar glukosa darah,
kadar trigliserida, kadar albumin dan jenis syroke dan skor NIHSS saat admisi ke
rumah sakit ditemukan secara signifikan berhubungan dnegan mortalitas jangka
panjang oleh analisa multivariate (Tabel 5). Namun, tidak ada hubungan yang
signifikan ditemukan antara kadar serum kalsium dan mortalitas jangka panjang.
DISKUSI
Penelitian saat ini menunjukkan bahwa kadar yang tingggi dari kalsium
albumin terkoreksi berhubungan dengan outcome yang buruk pada saat pasien
dipulangkan dan inisiden yang lebih tinggi terhadap mortalitas setelag stroke
iskemik akut. Hubungan ini ditemukan menggunakan model tertile paling tinggi
dan model lanjutan dengan peningkatan 1 mg/dL. Lebih lanjut, hubungan antara
outcome saat pasien dipulangkan dan kadar serum kalsium juga ditemukan
signifikan saat kami menggunakan kadar serum kalsium pada model lanjuran
dengan peningkata 1 mg/dL. Namun, pada model tertile, tertile tengah ditemukan
memiliki hubungan yang lebih kuat dengan outcome yang buruk dibandingkan
tertile paling tinggi. Berdasarkan mortalitas, serum kaslium dan kalsium dengan
koreksi albumin menunjukkan ketidaksesuain hasil sebagai hubungan antara
mortalitas dan kadar kalsium albumin terkoreksi diidentifikasi melalui model tertil
tertinggi dan model lanjutan dengan peningkatan 1 mg/dL, namun hubungan ini
tidak ditemukan untuk serum kalsium.
Perbedaan pada hasil ini diperoleh untuk kadar serum kaslum dan serum
albumin terkoreksi dapat dijelaskan melalui karakteristik fisiologis dari Ca 2+.
Sekitar setengah dari kalsium pada serum berikatan dengan serum protein,
khususnya pada albumin. Sehingga, perubahan pada konsentrasi protein sendiri
dapat menyebabkan perubahan pada kalsium total tanpa mempengaruhi ionisasi
kalsium yang secara fisiologis dan klinis penting, dan sehingga , penyesuaian
konsentrasi serum kalsium total untuk albumin penting saat mencoba untuk
mendeteksi nilai-nilai normal.18 Untuk alasan ini, kalsium albumin terkoreksi
merupakan parameter yang lebih baik dalam mengevaluasi efek kalsium pada

tingkat selular saat secara lansung mengukur konsentrasi ionisasi kalsium jika
tidak tersedia.
Mekanisme biologis yang mendasari bertanggung hawab untuk outcome
jangka pendek dan peningkatan mortalitas yang berkaitan dengan peningkatan
kadar kalsium albumin terkoreksi belum ditentukan. Penelitian eksperimen telah
menunjukkan bahwa influx dari Ca2+ kedalam sel neuronal adalah mekanisme dari
kematian sel iskemik. Glutamate menstimulasi Ca 2+ influsk ke dalam neuron
kultur oleh45 Ca2+, dan peningkatan kadar Ca2+ setelah stimulasi reseptor NMDA
telah diamati secara berulang menggunakan pemeriksaan fluorescent.

19,20

Lebih

lanjut, hal tersebut juga telah menunjukkan inhibisi terhadap toksisitas efektor
Ca2+ seperti calmodulin,21 Calcineurin,23 sintesis nitrit oksida neuronal,23
melindungi neuron melawan efek toksik terhadap eksitasi asam amino. Penelitianpenelitian ini menyarankan bahwa peningkatan Ca2+ ekstraselular meningkatkan
risiko kematian neuronal dini disebabkan oleh reseptor NMDA yang dimediasi
oleh Ca2+ pada influks intraselular.
Disfungsi mitokondria juga berperan pada kematian neuron yang tertunda,
dan telah diketahui sejak lama bahwa akumulasi kalsium yang masif dapat
memicu kerusakan mitokondria.24 Peningkatan permeabilitas mitokondria
disebabkan oleh pembentukan pori-pori konduktivitas protein yang tinggi yang
memungkinkan lewatnya ion dan molekul.25,26 Selain itu, mitokondria yang
terpapar oleh kalsium akan membengkak dan melepaskan kandungannya.25
Sebagai tambahan, stress oksidatif dan akumulasi kalsium mitokondria akan
mengaktifkan perubahan permeabilitas mitokondria sehingga menyebabkan
proses depolarisasi berpasangan pada jenis oksigen yang reaktif. 27 Hubungan
antara kalsium dan mitokondria ini dapat menjelaskan tentang hubungan antara
nilai kalsium dengan perbaikan neurologis yang buruk pada stroke.
Hasil dari penelitian ini harus diinterpretasikan secara berhati-hati karena
beberapa hal. Yang pertama, penelitian kami dilakukan secara retrospektif, dan
pasien tanpa nilai kalsium, tinggi, atau data NIHSS di-eksklusikan dari penelitian.
Namun, hanya 2,12% dari seluruh peserta penelitian yang potensial yang dieksklusikan, sehingga kami percaya bahwa kualitas data kami masih dapat
diterima. Yang kedua, kami menggunakan skor mRS pada saat pulang dari rumah

sakit sebagai ukuran perbaikan neurologis jangka pedek, dengan kata lain, skorskor tersebut dihitung pada jangka waktu yang berbeda-beda dari onset stroke;
skor NIHSS dan mRS pada follow up setelah 3 bulan tidak dimasukkan dalam
penelitian. Skor mRS dihitung pada saat pasien dengan keadaan medis dan
neurologis yang stabil dipindahkan ke bagian rehabilitasi atau diizinkan pulang,
dan apabila dibandingkan dengan skor mRS pada saat follow up setelah 3 bulan,
skor mRS pada saat pasien pulang mungkin dapat menggambarkan secara lebih
baik tentang seberapa parahnya masalah neurologis dini yang terjadi. Hal ini
karena masing-masing pasien mendapatkan perawatan medis yang berbeda satu
sama lain. Yang ketiga, tidak ada pasien yang mengalami hiperkalsemia (nilai
kalsium 12,0 mg/dL) pada penelitian kami. Karena sifat penelitian kami yang
retrospektif, kami tidak dapat memperbaiki kekurangan ini. Yang keempat,
informasi tentang lokasi stroke, volume lesi, dan kualitas perawatan medis yang
didapatkan setelah pasien pulang tidak dimasukkan di dalam penelitian ini,
dimana hal-hal tersebut merupakan faktor-faktor yang secara umum diketahui
mempengaruhi perbaikan jangka pendek dan jangka panjang pada pasien stroke.
Yang kelima, nilai albumin serum dapat menjadi variabel interaksi yang penting
pada hubungan antara nilai kalsium yang dikoreksi dengan albumin dan perbaikan
setelah stroke. Analisis statistik yang mendalam tentang hubungan tersebut tidak
dilakukan pada penelitian ini. Namun, setelah penyesuaian nilai albumin serum,
nilai kalsium yang dikoreksi dengan albumin merupakan faktor prognostik yang
signifikan untuk perbaikan stroke jangka pendek dan panjang. Yang terakhir,
pengukuran nilai kalsium hanya dilakukan satu kali, yaitu pada hari pertama
rawatan, sedangkan Ovbiagele et al. melaporkan bahwa nilai kalsium yang
memiliki kebermaknaan prognostik adalah nilai kalsium yang diambil pada saat
72-96 jam setelah onset stroke.28 Namun, nilai kalsium yang didapatkan pada
masing-masing individual ternyata hanya pada memiliki perbedaan pada kisaran
~2%, dan perpindahan kalsium dari area ekstraseluler ke dalam sel-sel neuron
tidaklah cukup untuk mengubah nilai kalsium serum hingga mencapai tingkat
yang ditemukan pada penelitian kami.29 Untuk itu, kami berpendapat bahwa waktu
pengukuran nilai kalsium bukanlah merupakan konteks yang penting pada
penelitian ini.

Kesimpulan
Kami menemukan bahwa nilai yang tinggi dari kalsium yang dikoreksi
dengan albumin merupakan faktor prognostik yang signifikan terhadap perbaikan
neurologis dan mortalitas jangka panjang setelah kejadian stroke iskemik. Selain
itu, nilai kalsium yang dikoreksi dengan albumin menunjukkan hubungan yang
lebih jelas pada hasil-hasil yang kami dapatkan, apabila dibandingkan dengan
nilai kalsium serum. Penelitian prospektif dengan pengukuran konsentrasi ion
kalsium secara langsung pada waktu-waktu yang bervariasi setelah onset stroke
dibutuhkan untuk mendapatkan lebih banyak informasi tentang peranan
patofisiologi Ca2+ pada cedera iskemik neuronal.
DAFTAR PUSTAKA