Tentir Biokim Metabolik Endokrin.

A. PORFIRIN
Porfirin merupakan suatu senyawa organik yang banyak terdapat di alam.
Dikenal sebagai pigmen dalam sel darah merah. Porfirin merupakan senyawa
aromatik heterosiklik makrosiklik yang tersusun oleh 4 cincin pirol dan
dihubungkan oleh 4 metin interpirol. Jembatan metin sendiri akan menghasilkan
senyawa makrosiklik porfirin dengan ikatan rangkap yang terkonjugasi.
Di alam semesta yang indah ini , metaloporfirin terkonjugasi dengan protein
senyawa senyawa antara lain :

Hemoglobin (Hb) : merupakan porfirin besi yang terikat pada protein

globin yang berfungsi mengangkut O2 ke darah .

Mioglobin : Berfungsi untuk mengangkut O2 dijaringan otot ( Pigmen

pernafasan)

Sitokrom : Berfungsi untuk memindahkan electron pada proses redoks

Katalase : Enzim yang merubah 2H2O2 menjadi 2H2O2

Triptofan pirolase : Mengkatalisa oksidasi triptofan menjadi formil.

Fungsi Porfirin
Di dalam tubuh manusia , porfirin berfungsi untuk :
a) Membentuk senyawa sebagai pengangkutan O2
b) Membentuk senyawa sebagai pengangkutan electron
c) Membentuk senyawa sebagai enzim enzim tertentu.

Lanjut ke biosinstesis porfirin dan heme. ( Dibaca pelan pelan , diresapi

dengan penuh hasrat )
Biosintesis heme dapat terjadi pada sebagian besar jaringan kecuali
eritrosit dewasa yang tidak mempunyai mitokondria. Sekitar 85% sintesis
heme terjadi pada sel-sel prekursor eritoid (retikulosit) di sumsum tulang
dan sisanya terjadi di sel hepar. Sintesa heme dalam hepar akan
membentuk sitokrom P450. Sedangkan sintesa heme dalam retikulosit
membentuk haemoglobin (Hb). Biosintesis heme dapat dibagi menjadi 2
tahap, yaitu:
(1) Sintesis porfirin dan
(2) Sintesis heme.
1) Biosintesis

heme

dimulai

di

mitokondria

melalui reaksi

kondensasi antara suksinil-KoA (yang berasal dari siklus asam

sitrat) dan asam amino glisin. Reaksi ini memerlukan piridoksal
fosfat untuk mengaktivasi glisin, kemudian piridoksal bereaksi
dengan glisin membentuk basa Shiff, di mana karbon alfa glisin
dapat bergabung dengan karbon karbosil suksinat membentuk amino--ketoadipat yang dengan cepat mengalami dekarboksilasi
membentuk -amino levulenat (ALA/AmLev). Rangkaian reaksi
ini dikatalisis oleh AmLev sintase yang merupakan enzim
pengendali laju reaksi pada biosintesis porfirin.
2) AmLev yang terbentuk kemudian keluar ke sitosol. Di sitosol dua
molekul

AmLev

dehidratase/dehidrase

dengan

perantaraan

membentuk

enzim

porfobilinogen

AmLev
yang

merupakan prazat pertama pirol. AmLev dehidratase merupakan

enzim yang mengandung seng dan sensitif terhadap inhibisi oleh
timbale (Pb)

3) Empat porfobilinogen selanjutnya mengadakan kondensasi

membentuk tetrapirol linier yaitu hidroksi-metil-bilana yang
dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen I sintase / porfobilinogen
deaminase. Hidroksi metil bilana selanjutnya mengalami siklisasi
spontan membentuk uroporfirinogen I yang simetris atau diubah
menjadi uroporfirinogen III yang asimetris dan membutuhkan
enzim tambahan yaitu uroporfirinogen III kosintase.

Pada

kondisi normal hampir selalu terbentuk uroporfirinogen III.

4) Uroporfirinogen III selanjutnya mengalami dekarboksilasi, semua

gugus asetatnya (A) dirubah menjadi gugus metil (M), membentuk
koproporfirinogen III. Reaksi ini dikatalisis oleh enzim
uroporfirinogen dekarboksilase. Enzim ini juga mampu mengubah
uroporfirinogen I menjadi koproporfirinogen I.
5) Selanjutnya, koproporfirinogen III masuk ke dalam mitokondria
serta mengalami dekarboksilasi dan oksidasi, gugus propionat (P)
pada cincin I dan II berubah menjadi vinil (V). Reaksi ini
dikatalisis oleh koproporfirinogen oksidase dan membentuk
protoporfirinogen IX. Enzim tersebut hanya bisa bekerja pada
koproporfirinogen III, sehingga protoporfirinogen I umumnya tidak
terbentuk. Protoporfirinogen IX selanjutnya mengalami oksidasi
oleh enzim protoporfirinogen oksidase membentuk protoporfirin
IX. Protoporfirin IX yang dihasilkan akan mengalami proses
penyatuan dengan Fe2+ melalui suatu reaksi yang dikatalisis oleh
heme sintase/ferokelatase membentuk HEME.
* tarik nafas dalam-dalam lalu hembuskan..
B. KELAINAN SINTESA PORFIRIN HEME

Kelainan sintesa porfirin yang paling dikenal adalah porfiria.

Porfiria adalah sekelompok penyakit yang disebabkan oleh abnormalitas
jalur biosentesis heme dan mengakibatkan penumpukan dan peningkatan
porfirin di jaringan atau di dalam urine. Penyakit ini dapat bersifat genetik
atau didapat.
Porfiria dikelompokkan menjadi dua golongan besar yaitu :
a. porforia yang herediter (faktor keturunan)
1. Porfiria eritropoetik
2. Porfiria hepatik
3. Protoporfiria (gabungan)
b. porfiria yang didapat (acquired)
a. Porfiria eritropoetik,
Merupakan

kelainan

kongenital.

terjadi

karena

ketidakseimbangan enzim kompleks uroporfirinogen sintase dan

cosintase. Pada jenis porfiria ini dibentuk uroporfirinogen I, yang tidak
diperlukan dalam jumlah besar. Porfiria ini juga terjadi penumpukan
uroporfirin I, koproporfirin I dan derivat simetris lainnya. Penyakit ini
diturunkan secara otosomal resesif dan memunculkan fenomena berupa
eritrosit yang berumur pendek, urine pasien merah kecoklatan karena
ekskresi uroporfirin I dalam jumlah besar, gigi yang berfluoresensi
merah karena deposisi porfirin dan kulit.
Porfiria hepatik dibagi menjadi beberapa jenis antara lain :
a)
b)
c)
d)
e)

Intermitten acute porfiria ( IAP )

Koproporfiria herediter
Porfiria variegata
Porfiria cutanea tarda
Porfiria toksik .

Intermitten acute porfiria (IAP)

Diturunkan secara otosomal dominan, terjadi karena defisiensi
partial enzim uroporfirinogen I sintase akibatnya terjadi peningkatan

enzim Amlev sintetase. Gejala klinis : nyeri perut, muntah, kelainan

cardiovaskuler, gangguan neuropsikiatri. Pada penyakit ini dijumpai
ekskresi porfobilinogen dan amlev yang meningkat menyebabkan urine
berwarna gelap.
Koproporfiria herediter
Diiturunkan secara autosomal dominan, terjadi karena defisiensi
enzim koproporfirinogen oksidase, oleh karenanya terjadi penumpukan
koproporfirinogen dan uroporfirinogen.

Gejala klinik : gangguan

fotosensitifitas ringan. Terdapat peningkatan ekskresi koproporfirinogen

dan menyebabkan urine berwarna merah. Terapi : infuse hematin.
Porfiria variegata
Diturunkan secara otosomal dominan, terjadi karena defisiensi
enzim protoporfirinogen oksidase dan ferokelatase, sehingga terjadi
hambatan parsial perubahan koproporfirinogen menjadi heme. Gejala :
fotosensitivitas pada kulit. Pada urine dan feces didapatkan peningkatan
ekskresi hampir seluruh zat-zat antara sintesa heme.
Porfiria cutanea tarda
Diturunkan secara otosomal dominan (tetapi baru muncul jika ada
kerusakan hati),

terjadi karena defisiensi enzim uroporfirinogen

dekarboksilase. Terdapat peningkatan ekskresi uroporfirin yang bila

terpapar cahaya menyebabkan urine berwarna merah. Porfiria ini paling
sering dijumpai dibanding yang lainnya . gejala yang muncul :
fotosensitivitas pada kulit.
Porfiria toksik atau akuisita
Disebabkan oleh obat atau zat toksik seperti griseofulvin,
barbiturat, heksachlorobenzene, Pb dan sebagainya. Zat toksik tersebut
menghambat beberapa enzim sintesa heme : amlev dehidrase, uroporfirin
sintetase dan ferokelatase.

* dianjurkan untuk beristirahat sejenak

C. KATABOLISME HEME MENGHASILKAN BILIRUBIN
Dalam keadaan fisiologis, masa hidup erytrosit manusia sekitar 120
hari, eritrosit mengalami lisis 1-2108 setiap jamnya pada seorang dewasa
dengan berat badan 70 kg, dimana diperhitungkan haemoglobin yang turut
lisis sekitar 6 gr per hari. Sel-sel eritrosit tua dikeluarkan dari sirkulasi dan
dihancurkan oleh limpa. Apoprotein dari hemoglobin dihidrolisis menjadi
komponen asam-asam aminonya.
Katabolisme heme dari semua protein heme dilaksanakan di fraksi
mikrosom sel oleh suatu sistem enzim komplek yang disebut heme
oksigenase. Pada saat heme yang berasal dari protein heme mencapai
sistem oksigenase, besi tersebut biasanya telah dioksidasi menjadi bentuk
feri (Fe3+) (yang membentuk hemin). Sistem heme oksigenase adalah
sistem yang dapat di induksi oleh substrat. Besi feri dengan penambahan
oksigen akan dirubah menjadi fero(Fe2+). Fero kembali dioksidasi menjadi
bentuk feri (Fe3+). Dengan beberapa kali reaksi oksidasi reduksi, terjadi
pengeluaran besi feri dan karbon monoksida untuk menghasilkan
biliverdin. Biliverdin, suatu pigmen berwarna hijau akan direduksi oleh
enzim biliverdin reduktase yang menggunakan NADPH sehingga rantai
metenil menjadi rantai metilen antara cincin pirol III IV dan membentuk
pigmen berwarna kuning yaitu bilirubin.
Diperkirakan bahwa satu gram hemoglobin menghasilkan 35 mg
bilirubin. Pembentukan bilirubin harian pada orang dewasa adalah sekitar
250-350 mg yang terutama berasal dari hemoglobin meskipun ada juga
yang diperoleh dari eritropoiesis inefektif dan berbagai protein heme lain,
misalnya sitokrom P450.

Metabolisme

bilirubin

selanjutnya,

berlangsung

terutama

dihati.

Metabolism ini dapt dibagi menjadi tiga proses, yaitu :

1. Penyerapan bilirubin oleh sel parenkim hati
2. Konjugasi bilirubin dengan glukuronat di retikulum endoplasma
3. Sekresi bilirubin terkonjugasi ke dalam empedu
Sifat kimiawi bilirubin sukar larut dalam air. Agar bisa larut,
bilirubin ini akan diikat nonkovalen dan diangkut oleh albumin ke hepar
Bilirubin yang sampai dihati akan dilepas dari albumin dan diambil pada
permukaan sinusoid hepatosit oleh suatu protein pembawa yaitu ligandin.
Sistem transport difasilitasi ini mempunyai kapasitas yang sangat besar
tetapi penggambilan bilirubin akan tergantung pada kelancaran proses
yang akan dilewati bilirubin berikutnya. Setelah masuk ke dalam hepatosit,
bilirubin berikatan dengan protein sitosol tertentu yang membantu
senyawa ini tetap larut sebelum dikonjugasi. Ligandin (anggota famili
glutation S-transferase) dan protein Y adalah protein-protein yang
mencegah aliran balik bilirubin kedalam aliran darah.
D. KONJUGASI

BILIRUBIN

dengan

ASAM

GLUKORONAT

TERJADI DI RETICULO ENDOTHELIAL SYSTEM (HATI)

Bilirubin bersifat non polar dan akan menetap disel (misalnya
terikat pada lipid) jika tidak diubah menjadi bentuk larut air (polar).
Hepatosit akan mengubah bilirubin menjadi bentuk larut yang mudah
disekresikan ke dalam kandung empedu. Proses perubahan tersebut
melibatkan asam glukoronat yang dikonjugasikan dengan bilirubin, proses
ini dikatalisis oleh enzim glukoronosiltransferase, proses ini disebut
konjugasi.

Konjugasi

bilirubin

dikatalisis

oleh

suatu

glukuronosiltranferase yang spesifik. Enzim ini terletak di retikulum

endoplasma, menggunakan UDP asam glukuronat sebagai donor

glukuronosil, dan disebut sebagai bilirubin UGT. Aktifitas bilirubin UGT

dapat diinduksi oleh sejumlah obat yang bermanfaat secara klinis,
misalnya fenobarbital.
Hati mengandung sedikitnya dua isoform enzim glukoronil
transferase yang terutama terdapat pada retikulum endoplasma. Reaksi
konjugasi ini berlangsung dua tahap, Tahap pertama akan membentuk
bilirubin monoglukoronida sebagai senyawa antara yang kemudian (tahap
kedua) dikonversi menjadi bilirubin diglukoronida yang bersifat larut.
Sekresi bilirubin terkonjugasi kedalam empedu terjadi oleh suatu
mekanisme transpor aktif, yang menetukan laju keseluruhan proses
metabolisme bilirubin dihati. Dalam keadaan fisiologis, seluruh bilirubin
yang diekskresikan ke kandung empedu berada dalam bentuk terkonjugasi.
Protein yang berperan adalah MRP-2 (multidrug resistancelike
protein) / multispesific oganic anion transporter (MOAT). Protein ini
terletak di membran plasma kanilukulus empedu dan menangani sejumlah
anion organik. Protein ini merupakan anggota famili transporter ATP
binding cassette (ABC). Transpor bilirubin terkonjugasi di hati ke dalam
empedu dapat diinduksi oleh obat-obatan yang juga mampu menginduksi
konjugasi bilirubin. Jadi, sistem konjugasi dan ekskresi untuk bilirubin
bertindak seperti satuan unit fungsional terpadu.
E. GANGGUAN KATABOLISME HEME (HIPERBILIRUBINEMIA).
Hiperbilirubinemia adalah keadaan dimana konsentrasi bilirubin
darah melebihi 1 mg/dl.

Pada konsentrasi lebih dari 2 mg/dl,

hiperbilirubinemia akan menyebabkan gejala ikterik / jaundice. Ikterik /

jaundice adalah keadaan dimana jaringan terutama kulit dan sklera mata
menjadi

kuning

akibat

deposisi

bilirubin

yang

berdiffusi

dari

konsentrasinya yang tinggi didalam darah.

Hiperbilirubinemia dikelompokkan dalam dua bentuk berdasarkan
penyebabnya yaitu :

1) hiperbilirubinemia retensi yang disebabkan oleh

produksi yang berlebihan, dan
2) hiperbilirubinemia regurgitasi
refluks

bilirubin

kedalam

darah

yang

disebabkan

karena

adanya

obstruksi bilier.

UROBILINOGEN
KLINIS

NORMAL
HEPATITIS
HEMOLITIK
OBSTRUKSI

URINE

FESES

mg/hari

mg/hari

0-4

(-)

40-280

(-)

BILIRUBIN
PLASMA
URINE
(-)
(+)
(-)
(+)

mg/hari
indirect
0,2-0,7

direct
0,1-0,4