Anda di halaman 1dari 27

BAB 1

PENDAHULUAN
1.1 Latar Belakang
Obat obatan kortikosteroid merupakan suatu agen yang sangat berguna dalam ilmu
kesehatan. Sering kali kita melihat para dokter terutama dari bagian ilmu kesehatan kulit,
rheumatologis, pulmonologis dan dari bagian lain juga meresepkan kortikosteroid pada
pasien pasien mereka. Namun penggunaan obat dalam kelompok kortikosteroid sebenarnya
mengandung bebarapa efek samping membahayakan pasien. Biasanya efek samping yang
terjadi adalah bergantung kepada dosis dan lama pemakaian obat ini1.
Efek samping yang dapat kita jangkakan adalah terjadinya kehilangan massa tulang yang
cepat. Ini telah dibuktikan dalam satu penelitian, pada penderita yang mengkomsumsi
kortikosteroid antara 5 10 tahun didapatkan peningkatan insiden terjadinya fraktur
osteoporotik1. Ini terjadi apabila tulang tulang pada penderita tersebut telah kehilangan
masa sehingga menjadikannya lemah dan tidak mampu untuk menyokong berat tubuh
penderita dan akhirnya mengalami fraktur yang terjadi sebagai komplikasi dari osteoporosis.
Etiologi terjadinya osteoporosis pada pengunaan obat obatan kortikosteroid adalah
disebabkan kehilangan sel pembentuk tulang yang dikenal sebagai osteoblast. Osteoblast
yang menurun menyebabkan tergangunya keseimbangan pembentukan dan penyerapan
tulang2.
Dilaporkan penurunan jaringan tulang terjadi dengan cepat sehingga mencapai 12% pada
tahun pertama penggunaan kortikosteroid, dan diikuti 2-5% setiap tahunnya. 30 50% pasien
yang menggunakan kortikosteroid menderita fraktur yang disebabkan osteoporosis 2.
Corticosteroid induced osteoporosis merupakan penyebab terbanyak kedua terjadinya
osteoporosis setelah osteoporosis postmenopausal1.
Walaupun efek samping terhadap corticosteroid ini dapat didiagnosa dengan mudah, tidak
banyak dokter yang memberikan terapi preventif untuk mencegah osteoporosis kepada pasien

mereka. Penelitian yang dilakukan menunjukkan kurang dari 50% pasien yang diberikan obat
golongan corticosteroid di evaluasi untuk risiko terjadi osteoporosis dan kurang 25% telah
dirawat apabila terjadi osteoporosis3.
1.2 Rumusan Masalah
Masalah yang didapatkan yang disimpulkan dalam makalah ini adalah :
1. Bagaimana patofisiologi corticosteroid induced osteoporosis?
2. Bagaimana penatalaksanaan corticosteroid induced osteoporosis?
3. Bagaimana mengurangi terjadi komplikasi daripada corticosteroid induced osteoporosis?
1.3 Tujuan
Tujuan pembuatan makalah ini adalah untuk:
1.Mengetahui patofisiologi terjadinaya corticosteroid induced osteoporosis.
2. Mengetahui cara cara penatalaksanaan untuk corticosteroid induced osteoporosis.
3.Mengetahui cara mencegah dan menguranngi komplikasi daripada corticosteroid induced
osteoporosis

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
2.1 Kortikosteroid
2.1.1 Definisi
Kortikosteroid adalah hormon yang tergolong dalam kelompok hormon steroid yang
dihasilkan oleh kelenjar korteks adrenal. Pada kondisi fight & fight, hipotalamus beraksi
dengan menghasilkan corticotropin releasing factor (CRF), CRF kemudian akan menstimulasi
kelenjar pituitari anterior untuk menghasilkan adrenocorticotrophin stimulating hormone
(ACTH). ACTH akan memasuki sistem sirkulasi dan menuju ke kelenjar korteks adrenal dan

menstimulasi produksi hormon korticosteroid. Hormon ini berperan penting mengatur respon
tubuh

terhadap

stress,

system

kekebalan

tubuh,pengaturan

inflamasi,gluconeogenesis,

metabolism lemak, protein dan juga emosi8.

Gambar 2.2.1
Kelenjar korteks adrenal dapat dibagikan kepada tiga bagian, yaitu zona glomerulosa,
zona fasikulata dan zona retikularis. Hormon kortikosteroid juga terbagi kepada tiga, yaitu
glukokorticoid, aldosterone dan androgen. Aldosteron diproduksi di zona glomerulosa yang
paling luar, glukokorticoid diproduksi pada zona fasikulata yang berada di tengah, dan terkakhir,
hormon androgen diproduksi pada zona paling dalam yaitu zona retikularis10.
Glukokortikoid berperan mengendalikan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein,
juga bersifat anti inflamasi dengan cara menghambat pelepasan fosfolipid, serta dapat
menurunkan kerja eosinophil,contoh dari glukokortikoid adalah kortisol. Kelompok lain dari
kortikosteroid adalah mineralokortikoid, yang berfungsi mengatur kadar elektrolit dan air,
dengan cara penahanan garam di ginjal,contoh dari mineralokorticoid adalah aldosteron.

Beberapa kortikosteroid menunjukkan kedua jenis aktivitas tersebut dalam beberapa derajat, dan
lainnya hanya mengeluarkan satu jenis efek.
Dalam bidang farmasi, obat-obatan yang disintesis sehingga memiliki efek seperti
hormon kortikosteroid alami memiliki manfaat yang cukup penting. Deksametason dan
turunannya tergolong glukokortikoid, sedangkan prednison dan turunannya memiliki kerja
mineralokortikoid disamping kerja glukokortikoid

2.1.2 Pengunaan Klinis


Kortikosteroid merupakan obat yang sangat banyak dan luas dipakai dalam dunia
kedokteran terutama golongan glukokortikoid. Glukokortikoid sintetik digunakan pada
pengobatan nyeri sendi, artheritis temporal, dermatitis, reaksi alergi, asma, hepatitis, systemic
lupus erythematosus, inflammatory bowel disease, serta sarcoidosis. Selain sediaan oral, terdapat
pula sediaan dalam bentuk obat luar untuk pengobatan kulit, mata, dan juga inflammatory bowel
disease. Kortikosteroid juga digunakan sebagai terapi penunjang untuk mengobati mual,
dikombinasikan dengan antagonis 5-HT3 , misalnya ondansetron8.
Baik kortikosteroid alami maupun sintetik digunakan untuk diagnosis dan pengobatan
kelainan fungsi adrenal. Hormon ini juga sering digunakan dalam dosis lebih besar untuk
pengobatan berbagai kelainan peradangan dan imunologi.
Penggunaan glukokortikoid pada pengobatan gangguan fungsi adrenal biasanya diberikan
pada keadaan insufisiensi atau hiperfungsi dari adrenokortikal. Keadaan insufisiensi
adrenokortikal dapat berupa akut maupun kronis (penyakit Addison) yang ditandai dengan

hiperpigmentasi, lemah, kelelahan, berat badan menurun, hipotensi, dan tidak ada kemampuan
untuk memelihara kadar gula darah selama puasa. Untuk keadaan hiperfungsi adrenokortikal
misalnya terjadi pada hiperplasia adrenal kongenital, sindrom chusing, atau aldosteronisme.
Glukokortikoid dapat pula digunakan untuk tujuan diagnostik dari sindrom cushing.
Dengan tes supresi deksametason, obat ini diberikan sejumlah 1 mg per oral pada jam 11 malam,
dan sampel plasma diambil pada pagi hari. Pada individu normal, konsentrasi kortisol biasanya
kurang dari 5 g/dl, sedangkan pada sindrom chusing kadarnya biasanya lebih besar daripada 10
g/dl. Namun hasil ini tidak dapat dipercaya pada keadaan depresi, ansietas, penyakit, dan
kondisi stress yang lain.
Selain itu, maturasi paru-paru pada janin diatur oleh sekresi kortisol janin. Ibu dengan
pengobatan glukokortikoid dalam dosis besar akan dapat menurunkan insiden sindroma gagal
nafas pada bayi yang dilahirkan secara premature, contoh obat yang sering digunakan adalah
indometasin.
Kortisol dan analog sintetiknya berguna dalam pengobatan berbagai kelompok penyakit
yang tidak berhubungan dengan kelainan fungsi adrenal. Kegunaan kortikosteroid pada kelainan
ini merupakan kemampuannya untuk menekan respon peradangan dan respon imun. Pada
keadaan yang respons peradangan atau respon imunnya penting untuk mengendalikan proses
patologi, terapi dengan kortikosteroid mungkin berbahaya tetapi dibenarkan untuk mencegah
timbulnya kerusakan yang tak dapat diperbaiki akibat respon peradangan jika digunakan bersama
dengan terapi spesifik untuk proses penyakitnya10.

2.1.3 Farmakodinamik Kortikosteroid

Kortikosteroid merupakan hormon yang sangat lipofilik sehingga dapat menembus


membran lipid secara diffus. Pada waktu memasuki jaringan, glukokortikoid terikat pada
reseptor kortikostroid menjadi kortikosteroid kompleks hormon reseptor,kemudian kompleks
hormon reseptor ditranspor ke dalam inti, dimana akan hormon reseptor kompeks ini akan
berikatan pada bagian DNA yang dikenal sebagai elemen hormon reseptor sehingga terjadi
transkirpsi mRNA yang kemudiaannya akan ditranslasikan oleh ribosom menjadi protein
protein tertentu yang mengawal efek dari kortikosteroid6.
Selain itu, glukokortikoid mempunyai beberapa efek penghambatan umpan balik negatif.
Glukokorticoid yang banyak didalam darah menyebabkan hipotalamus mengurangkan produksi
CRF, sehingga terjadi umpan balik yang efektif.10.
2.1.4 Efek Samping Kortikosteroid
Manfaat yang diperoleh dari penggunaan glukokortikoid sangat bervariasi. Harus
dipertimbangkan dengan hati-hati pada setiap penderita terhadap banyaknya efek pada setiap
bagian organism ini. Efek utama yang tidak diinginkan dari glukokortikoidnya dan menimbulkan
gambaran klinik sindrom cushing iatrogenik.
Sindrom cushing iatrogenik disebabkan oleh pemberian glukokortikoid jangka panjang
dalam dosis farmakologik untuk alasan yang bervariasi.Sindrom Cushing iatrogenic dijumpai
pada penderita arthritis rheumatoid, asma, limfoma, dan gangguan kulit umum yang menerima
glukokortikoid sintetik sebagai agen anti inflamasi.
Iatrogenic Cushings syndrome, diinduksikan dengan pemberian glukokortikoid atau
steroid lain seperti megesterol yang mengikat reseptor glukokortikoid, dibedakan oleh penemuan
fisik dari hiperfungsi adrenokortikal endogen. Perbedaan dapat dibuat, bagaimanapun, dengan

mengukur kadar kortisol urine dalam keadaan basal; pada sindrom iatrogenik pada kadar ini
merupakan rendah secara sekunder akibat penekanan dari aksis adrenal pituari. Keparahan dari
iatrogenic Cushings syndrome terkait dengan dosis steroid total, steroid paruh hidup biologis,
dan lama terapi.
Kortikosteroid dapat mempengaruhi sel-sel melalui reseptor-reseptor glukokortikoidnya
dengan mekanisme kerja sebagai berikut: kortikosteroid berdifusi ke dalam sel melewati
membran sel dan selanjutnya berikatan dengan reseptor. Kompleks kortikosteroid-reseptor
masuk ke dalam nukleus dalam bentuk aktif, dan akan mengikat DNA serta meningkatkan
sintesis messenger RNA (mRNA). Messenger RNA ini akan menimbulkan sintesis protein yang
baru. Protein baru ini akan menghambat fungsi sel-sel limfoid dengan penghambatan uptake
glukosa10.
Sehubungan dengan pengaruh kortikosteroid ini kita kenal dua golongan spesies yaitu
golongan yang resisten dan sensitif terhadap kortikosteroid. Spesies yang resisten terhadap
kortikosteroid adalah manusia dan kera sedangkan yang sensitif adalah tikus dan kelinci.
Apabila kortikosteroid diberikan kepada golongan resisten akan menyebabkan
limfositopeni akibat redistribusi limfosit ke luar sirkulasi darah menuju organ-organ limfoid
lainnya terutama sumsum tulang. Redistribusi ini lebih banyak mempengaruhi limfosit-T
daripada limfosit-B. Mekanisme yang mendasari terjadinya redistribusi limfosit belum diketahui
secara pasti. Secara teoritis limfositopeni dapat terjadi melalui dua mekanisme yaitu: migrasi
hebat keluar dari pembuluh darah dan blok perifer. Mekanisme blok perifer ini ditunjang oleh
penemuan bahwa aktifitas fisik pada orang normal menyebabkan limfositosis akibat mobilisasi
cadangan perifer, tetapi hal ini tidak ditemukan setelah pemberian kortikosteroid. Limfositopeni

akan mencapai puncaknya 4-6 jam setelah pemberian 20 mg prednison intravena dan kembali ke
nilai normal setelah 24 jam. Berat dan lamanya limfositopeni tidak berbeda apabila dosis
prednison ditingkatkan sampai 40 mg atau 80 mg.
Pengaruh kortikosteroid yang terpenting pada manusia adalah penghambatan akumulasi
makrofag dan netrofil di tempat radang. Selain itu kortikosteroid juga menyebabkan
berkurangnya aktifitas makrofag baik yang beredar dalam darah (monosit) maupun yang terfiksir
dalam jaringan (sel Kupffer). Pengaruh tersebut diperkirakan akibat penghambatan kerja faktorfaktor limfokin yang dilepaskan oleh sel-T sensitif pada makrofag, karena tempat kerja
kortikosteroid diperkirakan pada membran makrofag. Penghambatan akumulasi netrofil di
tempat radang adalah akibat kerja kortikosteroid mengurangi daya lekat netrofil pada dinding
endotel pembuluh darah, bukan akibat penghambatan kemotaksis yang hanya dapat dihambat
oleh kortikosteroid pada kadar suprafarmakologik.
Leonard melaporkan bahwa pemberian 10 mg prednison per oral pada orang sehat sudah
cukup untuk meningkatkan netrofil dan menurunkan jumlah limfosit, monosit dan eosinofil
dalam darah, sesuai dengan yang dilaporkan oleh Saavedra-Delgado dkk yang menggunakan 35
70 mg prednison per oral. Kepustakaan lain melaporkan bahwa kortikosteroid mempunyai
pengaruh yang kompleks terhadap distribusi netrofil. Kortikosteroid meningkatkan pelepasan
netrofil muda dari sumsum tulang ke sirkulasi. Di samping itu kortikosteroid juga meningkatkan
masa paruh netrofil dalam sirkulasi. Kombinasi kedua pengaruh ini menyebabkan terjadinya
netrofilia, walaupun fungsi bakterisidanya menurun. Hasil akhir pengaruh kortikosteroid adalah
menghambat migrasi dan akumulasi netrofil pada daerah radang. Mungkin pengaruh
kortikosteroid pada makrofag dan netrofil inilah yang menyebabkan peningkatan kejadian infeksi
pada penggunaan kortikosteroid setiap hari9.

Penggunaan kortikosteroid selang sehari telah dapat mengembalikan akumulasi netrofil


pada hari bebas pemberian obat, tetapi akumulasi makrofag pada hari tersebut masih rendah. Hal
ini menunjukkan bahwa makrofag lebih sensitif daripada netrofil terhadap pengaruh
antiinflamasi kortikosteroid. Dilaporkan pula bahwa penggunaan kortikosteroid selang sehari
tidak disertai peningkatan angka infeksi. Kortikosteroid mungkin juga mengurangi pelepasan
enzim-enzim lisosom, tetapi hanya sedikit mempengaruhi stabilitas membran lisosom pada kadar
farmakologik.
Kortikosteroid mempunyai pengaruh terhadap aktifitas biologik komplemen. Pengaruh
tersebut berupa penghambatan fiksasi C3b terhadap reseptornya pada fagosit mononuklear, dan
penghambatan pengaruh C3a, C5a dan C567 pada lekosit PMN. Pengaruh non-spesifik ini hanya
terjadi pada pemberian kortikosteroid dosis tinggi. Hal ini telah dibuktikan secara invitro dengan
pemberian metilprednisolon dosis 30 mg/kgbb. Intravena atau secara invivo dengan
hidrokortison dosis 120 mg/kgbb intravena.
Kepustakaan lain melaporkan bahwa kortikosteroid topikal juga berpengaruh terhadap
sistem imun. Pengaruh tersebut berupa atrofi kulit sehingga kulit tampak tipis, mengkilat dan
keriput seperti kertas sigaret. Hal ini dapat memperberat dan mempermudah terjadinya infeksi
oleh karena terjadi gangguan mekanisme pertahanan kulit. Beberapa efek samping lain yang
mungkin terjadi adalah diabetes melitus, osteoporosis, gangguan psikologik dan hipertensi.
Efek samping lain yang cukup serius meliputi perkembangan ulkus peptikum dan
komplikasinya. Gambaran klinik yang menyertai kelainan lain, terutama infeksi bakteri dan
jamur, dapat diselubungi oleh kortikosteroid, dan penderita harus diawasi dengan teliti untuk
menghindari kecelakaan serius bila digunakan dosis tinggi. Beberapa penderita mengalami

miopati, yang sifatnya belum diketahui. Frekuensi terjadinya miopati lebih besar pada penderita
yang diobati dengan triamnisolon. Penggunaan obat ini maupun metilprednisolon berhubungan
dengan timbulnya mual, pusing dan penurunan berat badan pada beberapa penderita4.
Psikosis juga dapat terjadi, terutama pada penderita yang mendapat dosis besar
kortikosteroid. Terapi jangka lama dapat menimbulkan perkembangan katarak subkapsular
posterior. Hal ini ditunjukkan dengan pemeriksaan slitlamp periodik pada penderita ini. Biasa
terjadi peningkatan tekanan intraokular, dan mungkin menyebabkan glaukoma. Juga terjadi
hipertensi intrakranial jinak. Pada dosis 45 mg/m 2/hari atau lebih, dapat terjadi retardasi
pertumbuhan pada anak-anak.
Jika diberikan dalam jumlah lebih besar dari jumlah fisiologi, steroid seperti kortison dan
hidrokortison yang mempunyai efek mineralokortikoid selain efek glukokortikoid, dapat
menyebabkan retensi natrium dan cairan serta hilangnya kalium. Pada penderita dengan fungsi
kardiovaskular dan ginjal normal, hal ini dapat menimbulkan alkalosis hipokloremik
hipokalemik, dan akhirnya peningkatan tekanan darah. Pada penderita hiponatremia, penyakit
ginjal, atau penyakit hati, dapat terjadi edema. Pada penderita penyakit jantung, tingkat retensi
natrium yang sedikit saja dapat menyebabkan gagal jantung kongestif.
2.2 Osteoporosis
2.2.1 Definisi
Osteoporosis adalah gabungan dari kata osteo yang berarti tulang dan porosis berarti
tulang yang telah keropos. Pada osteoporosis, kondisi tulang menjadi tipis, rapuh, keropos, dan
mudah patah akibat berkurangnya massa tulang yang terjadi dalam waktu yang lama. Secara
statistik, osteoporosis didefinisikan sebagai keadaan dimana Densitas Mineral Tulang (DMT)

berada dibawah nilai rujukan menurut umur atau standar deviasi berada di bawah nilai rata rata
rujukan pada usia dewasa muda (Depkes, 2002).Tulang menjadi lebih berpori dan lebih rapuh,
dan dengan sangat mudah dapat patah. Penyakit ini sering kali menyerang secara diam - diam
dan progresif tanpa ada gejala, seringkali diketahui hanya apabila terjadi fraktur11.

Gambar 2.2; tulang normal (kiri), tulang pada osteoporosis(kanan)


Fraktur yang terjadi biasanya pada tulang panggul, pergelangan tangan dan vertebra.
Insiden terjadinya fraktur meningkat seiring meningkatnya umur baik pada pria atau wanita.
Perhatian yang lebih harus diberikan pada fraktur vertebra dan tulang panggul, pada fraktur
vertebra dapat menyebabkan terjadi kehilangan tinggi, kesakitan dan deformitas, manakala
fraktur pada tulang panggul dapat menyebabkan penderita hilang upaya untuk mandiri 11.
2.2.2 Epidemiologi
Osteoporosis diestimasikan terjadi pada hampir 200 juta wanita di seluruh dunia, dengan
golongan yang paling mudah terkena adalah mereka yang berumur 50 ke atas. Wanita paling

banyak terkena osteoporosis dengan rasio 3:2 berbanding pria12. Individu yang sudah pernah
terkena fraktur osteoporosis memiliki 80% kemungkinan untuk terkena fraktur lagi11.
Pada tahun 2003 WHO mencatat lebih dari 75 juta orang di Eropa, Amerika dan Jepang
menderita osteoporosis dan penyakit tersebut mengakibatkan 2,3 juta kasus patah tulang per
tahun di Eropa dan Amerika. Sedang di Cina tercatat angka kesakitan sebesar 7% dari jumlah
populasi.
Hasil analisa data risiko Osteoporosis pada tahun 2005 dengan jumlah sampel 65.727
orang yang terdiri dari 22.799 laki-laki dan 42.928 perempuan, yang dilakukan oleh Puslitbang
Gizi Depkes RI dan sebuah perusahaan nutrisi pada 16 wilayah di Indonesia secara selected
people mencakupi daerah Sumatera Utara & NAD, Sumatera Barat, Riau, Kepulauan Riau,
Jambi, Sumatera Selatan & Bangka Belitung & Bengkulu, Lampung, DKI Jakarta, Banten, Jawa
Barat, Jawa Tengah, DI Yogyakarta, Jawa Timur, Bali & NTB & NTT, Kalimantan, Sulawesi
,Maluku dan Papua dengan metode pemeriksaan DMT (Densitas Massa Tulang) menggunakan
alat diagnostik clinical bone sonometer, menunjukkan angka prevalensi osteopenia yang
merupakan suatu osteoporosis dini,sebesar 41,7% dan prevalensi osteoporosis sebesar 10,3%. Ini
berarti 2 dari 5 penduduk Indonesia memiliki risiko untuk terkena osteoporosis, dimana 41,2%
dari keseluruhan sampel yang berusia kurang dari 55 tahun terdeteksi menderita osteopenia.
Prevalensi osteopenia dan osteoporosis usia kurang dari 55 tahun pada pria cenderung lebih
tinggi dibanding wanita, sedangkan pada usia lebih dari 55 tahun peningkatan osteopenia pada
wanita enam kali lebih besar dari pria dan peningkatan osteoporosis pada wanita dua kali lebih
besar dari pria.
Salah satu penyebab tingginya risiko osteoporosis di Indonesia adalah meningkatnya usia
harapan hidup masyarakat yang pada tahun 2005 mencapai 67,68 tahun, akan tetapi tingkat

pengetahuan masyarakat mengenai cara pencegahan osteoporosis masih rendah. Hal ini terlihat
dari rendahnya konsumsi kalsium rata-rata masyarakat Indonesia yaitu sebesar 254 mg/hari yaitu
hanya seperempat dari dari standar internasional, yaitu sebesar 1000-1200 mg/hari untuk orang
dewasa.
Adapun tingkatan lebih lanjut dari osteoporosis adalah terjadinya fraktur osteoporosis.
Para pasien fraktur osteoporosis akan mengalami dampak sosial maupun dampak ekonomi.
Dampak ekonomi meliputi biaya pengeluaran langsung dan tidak langsung. Biaya pengeluaran
langsung adalah biaya yang dikeluarkan untuk pengobatan, misalnya di Amerika Serikat untuk
pengobatan osteoporosis, biaya yang dikeluarkan oleh Pemerintah Amerika Serikat adalah
sebesar Rp.90.000.000.000.000,- (Sembilan puluh trilyun rupiah) sampai 135.000.000.000.000,(Seratus tiga puluh lima trilyun rupiah) per tahun. Sedangkan biaya pengeluaran tidak langsung
adalah hilangnya waktu kerja/upah atau produktivitas, ketakutan/kecemasan atau depresi, dan
biaya lain yang dikeluarkan selain untuk pengobatan seperti transportasi dan akomodasi selama
perawatan pasien.
2.2.3 Pembagian Osteoporosis
Secara garis besar, osteoporosis dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok menurut
penyebabnya. Osteoporosis primer adalah osteoporosis yang bukan disebabkan oleh suatu
penyakit (proses alamiah), dan Osteoporosis sekunder bila disebabkan oleh berbagai kondisi
klinis atau penyakit, seperti infeksi tulang, tumor tulang, pemakaian obat-obatan tertentu dan
immobilitas yang lama.
2.2.3.1 Osteoporosis Primer

Osteoporosis primer adalah penurunan massa dan penipisan jaringan tulang yang terjadi
pada akibat proses proses normal dari tubuh manusia, dan dapat dibagikan menjadi dua lagi:
(a) Osteoporosis Primer Tipe I
Sering disebut dengan istilah osteoporosis pasca menopause, yang terjadi pada wanita pasca
menopause. Biasanya wanita berusia 50-65 tahun, fraktur biasanya pada vertebra (ruas tulang
belakang), iga atau tulang radius.
(b) Osteoporosis Primer Tipe II
Sering disebut dengan istilah osteoporosis senil, yang terjadi pada usia lanjut. Pasien biasanya
berusia diatas 70 tahun, pria dan wanita mempunyai kemungkinan yang sama terserang, fraktur
biasanya pada tulang paha. Selain fraktur maka gejala yang perlu diwaspadai adalah kifosis
dorsalis bertambah, makin pendek dan nyeri tulang berkepanjangan.
2.2.3.2 Osteoporosis Sekunder
Osteoporosis sekunder, adalah osteoporosis yang disebabkan oleh berbagai penyakit tulang
seperti chronic rheumatoid, artritis, tbc spondilitis, osteomalacia, serta sebab sebab lain seperti
pengobatan steroid untuk jangka waktu yang lama, astronot tanpa gaya berat, paralise otot, tidak
bergerak untuk periode lama, hipertiroid, dan lain-lain.
2.2.4 Patofsiologi Osteoorosis
Fase-fase perubahan tulang dipengaruhi oleh proses hormonal dan proses-proses lokal
yang terjadi dalam tulang sendiri. Tulang mengalami remodeling terus menerus dalam
pertumbuhannya. Proses ini terjadi di dalam massa tulang yang dikenal sebagai bone
remodelling units. Tulang secara umum terdiri dari zat organik dan anorganik. Zat organik

sebanyak 30 % terdiri dari matriks kolagen dan kolagen nonglikoprotein, fosfoprotein, fosfolipid
dan mukopolisakarida yang bersama-sama membentuk osteoid yang terdiri dari kurang lebih 95
% dari total volume, sedangkan 5 % dari organik terdiri dari sel-sel osteoblas.
Siklus remodeling dimulai oleh osteoklas, timbul pada permukaan tulang yang
sebelumnya inaktif dan mengabsorpsi jaringan tulang dengan melepaskan asam dan enzim-enzim
proteolitik, mengakibatkan terbentuknya rongga mikroskopik (lakuna howship). Osteoklas
menghilang dan sel-sel pembentuk tulang (osteoblas), mengadakan migrasi ke daerah ini dan
mengganti kekurangan dengan matriks organik yang telah mengalami mineralisasi. Sebagian
osteoblas menjadi bagian dari matriks dan dikenal sebagai osteosit, sedangkan sisa-sisanya
berangsur-angsur berubah bentuk, menjadi sel pembatas. Tulang yang baru terbentuk masih terus
mengalami mineralisasi. Untuk satu proses remodeling sempurna melalui waktu 4 6 bulan.
Pada masa pertumbuhan proses remodeling berlangsung cepat dan tulang yang
terbentuk lebih besar dari tulang yang hilang. Proses remodeling berlangsung lebih cepat pada
tulang trabekular bila dibandingkan dengan tulang kortikal. Pada seorang dewasa muda yang
tidak tumbuh lagi jumlah matriks yang hilang seimbang dengan jumlah matriks yang terbentuk.
Walaupun mekanisme hilangnya tulang yang tepat belum diketahui, osteoporosis terjadi karena
terdapat gangguan proses remodeling sehingga resorpsi jaringan tulang melebihi
pembentukannya, sehingga secara keseluruhan terjadi kehilangan tulang.
2.2.5 Faktor Predisposisi
Wanita lebih berisiko untuk terjadinya osteoporosis daripada pria, hal ini dapat dijelaskan
dengan 2 parameter penting :
1. Peak Bone Mass (PBM) = Massa tulang maksimal PBM tercapai pada usia awal 30-an
dimana PBM pria adalah lebih 30-50% dibandingkan wanita.

2. Kecepatan hilangnya tulang


Pada perimenopause wanita mulai mengalami percepatan kehilangan massa tulang.
Keseimbangan tulang merupakan hasil dari formasi dan resorpsi (degradasi). Pada usia
menopause akibat defisiensi estrogen resorpsi akan lebih cepat dibandingkan formasi sehingga
akhirnya lebih banyak bagian tulang yang hilang dan mudah untuk terjadinya fraktur. Selain itu,
terdapat faktor faktor seperti;
1. Faktor ras dan genetik.Dikatakan bahwa wanita kulit hitam lebih sedikit
menderita osteoporosis dibandingkan dengan wanita kulit putih atau Asia. Wanita yang
kurus lebih besar kemungkinan untuk mengalami osteoporosis dibandingkan dengan
wanita gemuk dan apabila ada riwayat keluarga yang menderita osteoporosis akan
memperbesar risiko untuk terkena osteoporosis.

2. Massa tulang pada awal menopause dan kecepatan hilangnya tulang berhubungan
langsung dengan tinggi badan, berat badan dan paritas.
3. Defisiensi estrogen pada usia fertilitas akan menimbulkan amenore dan menopause yang
lebih awal.
4. Penyakit-penyakit sistemik lainnya berupa: hipertiroid, hiperparatiroid primer dan
multiple myeloma.
5. Perokok akan mempengaruhi metabolisme estrogen.
6. Faktor diet bisa menyebabkan osteoporosis disebabkan rendahnya input kalsium dan
tingginya mengkonsumsi kopi, alkohol dan protein.
2.3 Corticosteroid Induced Osteoporosis
2.3.1 Definisi
Corticosteroid induced osteoporosis merupakan suatu penyakit yang ditandai
dengan berkurngny jaringan tulang4 akibat dari penggunaan obat obatan yang mengandung

corticosteroid dalam jangka waktu yang lama. Berkurangnya jaringan tulang pada penyakit
ini adalah dipicu oleh kehilangan osteoblast melalui proses apoptosis, sehingga pembentukan
tulang ditekan. Corticosteroid menurunkan jumlah sel osteoblast dengan menghambat
diferensiasi sel menjadi osteoblast, akibatnya sel osteoblast yang diketahui berfungsi sebagai
pembentuk sel sel tulang semakin berkurang2.
Teori lain mengatakan bahwa corticosteroid berefek meningkatkan penyerapan tulang dan
menghambat penyerapan kalsium pada usus. Kombinasi dari efek efek ini menyebabkan
peningkatkan risiko terjadinya osteoporosis pada pria dan wanita6.
2.3.2 Epidemiologi
Corticosteroid-induced osteoporosis merupakan penyebab utama terjadinya osteoporosis
disebabkan obat. Insiden terjadinya fraktur setelah terapi kortikosteroid sebanyak 17%,
penelitian observasional menemuan bahwa osteoporosis terjadi pada 30 50% pasien dengan
terapi kortikosteroid jangka panjang. Fraktur dapat terjadi dalam 3 bulan pemberian
kortikoseroid walaupun dengan dosis serendah 2,5 mg per hari atau dengan pemberian
kortikosteroid lokal saja. Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada dosis aman yang dapat
digunakan untuk mencegah terjadinya osteoporosis7.
2.3.3 Patafisiologi Corticosteroid induced osteoporosis
Osteoporosis akibat glukokortikoid merupakan penyebab terbanyak osteoporosis
sekunder dan nomor tiga setelah postmenopause dan usia lanjut. Keadaan ini berhubungan
dengan pemakaian glukokortikoid meluas sebagai obat antiinflamasi dan sebagai obat
imunosupresi. Resiko pemberian glukokortikoid jangka lama sangat tergantung dengan dosis
perhari, lamanya pemberian, jenis kortikosteroid dan dosis kumulatif total. Pada pasien yang
mendapat glukokortikoid jangka lama 50% mengalami fraktur traumatik selama periode 1 tahun

pertama pemberian glukokortikoid. Bone loss lebih cepat timbul pada bulan pertama setelah
pemberian glukokortikoid. Pemberian prednison 6 mg perhari meningkatkan risiko bone loss dan
fraktur, terutama dalam 6 bulan pertama. Berbagai mekanisme yang menyebabkan osteoporosis
akibat pemberian glukokortikoid jangka lama adalah :
1. Supresi fungsi osteoblas yang secara potensial meningkatkan apoptosis osteoblas.
2. Peningkatan resorpsi osteoklas akibat stimulasi resorpsi tulang
3. Gangguan absorpsi kalsium di usus.
4. Peningkatan ekskresi kalsium di urine dan induksi oleh hiperparatiroidisme sekunder
5. Induksi miopati yang menyebabkan risiko mudah jatuh (Permana, 2002)
Kelebihan glukokortikoid menyebabkan kehilangan massa tulang yang difus terutama
pada tulang yang bersifat trabekular dibanding dengan tulang kortikal. Kehilangan massa tulang
disebabkan oleh supresi fungsi osteoblast, inhibisis absorpsi calsium oleh usus yang
menyebabkan hyperparatiroidism sekunder dan peningkatan fungsi resorsbsi tulang oleh
osteoclas. Kehilangan massa tulang juga disebabkan oleh stimulasi langsung glukokortikoid.
Hypogonadism, mungkin meningkatkan efek supresi glukokortikoid pada aksis hypofisishipothalamus. Dalam keadaan normal terdapat keseimbangan antara pembentukan tulang oleh
osteoblas dan resorpsi tulang oleh osteoklas (Permana, 2002).
Mekanisme bone loss pada pengobatan glukokortikoid jangka lama adalah akibat
penurunan pembentukan tulang dan meningkatnya resorpsi tulang. Pembentukan tulang menurun
akibat penekanan fungsi osteoblas dan kadang-kadang menyebabkan hormon-mediated activity
osteoclast yang ditandai dengan penekanan langsung pada fungsi osteoblas. Supresi osteoblas

menyebabkan penurunan sintesis matriks tulang sehingga pembentukan tulang menurun. Kadar
serum osteocalcin menurun bersama-sama dengan fungsi osteoblas dalam 1 minggu pengobatan
(Permana, 2002).
Glukokortikoid menekan proliferasi osteoblas untuk melekat pada matriks tulang; sintesis
kolagen dan non kolagen juga dihambat. Sebaliknya meningkatnya resorpsi tulang pada pasien
yang mendapat glukokortikoid jangka lama diakibatkan oleh hiperparatiroidisme sekunder.
Manifestasi kenaikan kadar hormon paratiroid adalah menurunnya kadar kalsitonin yang
dikeluarkan oleh kelenjar paratiroid sehingga efek penekanan osteoklas menurun, resorpsi tulang
meningkat (Permana,2002).
Di samping itu pemberian glukokortikoid akan menyebabkan absorbsi kalsium di usus
menurun. Kehilangan densitas tulang akibat kelebihan glukokortikoid endogen sebesar 40-60%
dan menyebabkan fraktur pathologis sebesar 16-67%. Fraktur costae dan vertebra sering
ditemukan, tetapi akan meningkat dua kali jika menggunakan glukokortikoid. Pada penelitian
jangka pendek, disimpulkan bahwa glukokortikoid menginduksi kehilangan massa tulang terjadi
pada 6 12 bulan setelah terapi, dan beberapa penelitian mendapatkan 20-30% kehilangan massa
tulang pada tahun pertama terapi glukokortikoid (Permana,2002).
Pada dosis minimun glukokortikoid yang berhubungan dengan kehilangan massa tulang
yang cepat dan tidak menetap, tetapi pada dosis 2.5 mg/hari prednison mengakibatkan
kehilangan massa tulang perlu dipertimbangkan. Di indikasikan dosis 2,5 gram perhari
prednisone berhubungan dengan hilangnya massa tulang. Glukokortikoid lebih menginduksi
osteoporosis pada usia 15 tahun dibandingkan dengan pada usia lebih 50 tahun, wanita
menopause dan penderita dengan berat badan yang rendah (Permana,2002).

Efek glukokortikoid pada metabolisme mineral tulang mempercepat kehilangan massa


tulang. Meskipun demikian konsentrasi fisiologis glukokortikoid meningkatkan fungsi osteoblas,
dalam eksposure yang lama dalam dosis superfisiologis akan terjadi inhibisi sintesis kolagen dan
diferensiasi osteoblast, mengurangi formasi tulang. Dalam osteoclas, konsentrasi fisiologis
glukokortikoid akan meningkatkan deferensiasi dan fungsi. Dalam keadaan dosis tinggi
glukokortikoid dan dalam jangka lama akan terjadi apoptoptosis pada osteoclas. Efek
glukokortikoid pada resorpsi tulang melalui hiperparatiroid sekunder. Peningkatan PTH dalam
jangka panjang akan meningkatkan resorpsi tulang (Permana,2002).
Efek lain glukokortikoid adalah perubahan produksi prostaglandin, sitokin, dan faktor
pertumbuhan. Glukokortikoid menginhibisi produksi prostaglandin seperti prostaglandin E2,
dalam keadaan normal menstimulasi sinteisi protein kolagen dan non kolagen. Glukokortikoid
menurunkan replikasi sel dan sintesis kolagen secara parsial, dengan terjadi inhibisi pada proses
ini maka akan menimbulkan penurunan formasi tulang. Secara farmakologis glukokortikoid
menginhibisi sintesis insulin like growth faktor-1( IGF-1) menstimulasi replikasi dan sintesis
kolagen. Glukokortikoid juga dapat mempengaruhi protein pengikat IGF-1, yang akan
menyebabkan inhibisi atau meningkatkan aktifitas IGF. Akibat gangguan efek glukokortikoid
akan menurunkan ikatan protein yang menyebabkan menurunnya pembentukan tulang.
Glukokortikoid dapat mengubah arsitektur dan integritas tulang. Massa tulang menurun terutama
di daerah vertebra, lengan bawah, femur bagian proksimal; ; pengeroposan lebih menonjol di
daerah trabekula daripada daerah kortikal sehingga lebih mudah terlihat di daerah vertebra.
Hilangnya massa tulang bervariasi antara 10-40% tergantung tempat, dosis, dan lamanya
pengobatan dan jenis glukokortikoid yang dipakai dan penyakit yang diobati (Permana,2002).

Pengobatan glukokortikoid jangka lama akan menyebabkan gangguan keseimbangan


elektrolit, metabolisme karbohidrat, protein dan lemak termasuk glukoneogenesis, gangguan
penyembuhan luka, Cushingoid, katarak, pengecilan otot dan hilangnya massa tulang yang dapat
mengakibatkan fraktur (Permana,2002).
Menurunnya produksi luteinizing hormone menyebabkan produksi estrogen oleh ovarium
dan testosteron oleh testis menurun. Dalam suatu penelitian ditemukan penurunan kadar estron
estradiol, dehidroepiandrosteron, androstedion dan progesteron pada wanita dan pria yang
mendapat glukokortikoid

jangka lama. Defisiensi hormon-hormon anabolik ini akan

menyebabkan resorpsi tulang makin meningkat sehingga memegang peran penting timbulnya
OAG. Di samping itu pemberian glukokortikoid dapat menyebabkan malabsorbsi kalsium dan
meningkatkan ekskresi kalsium di urine menyebabkan kenaikan hormon paratiroid yang
merangsang resorpsi tulang (Permana, 2002)
2.3.4 Diagnosis
Dengan dikembangkannya Dual-energy X-ray absorptiometry (DXA), penurunan
densitas massa tulang dapat diketahui sedini mungkin dengan lebih tepat terutama pada tulang
vertebra lumbal, proksimal femur dan lengan bawah distal. Pemeriksaan densitas massa tulang
(bone mineral density, BMD) akan memberikan nilai T-score, yang merupakan perbedaan deviasi
standar dibandingkan dengan puncak densitas massa tulang pada usia muda pada ras dan jenis
kelamin yang sama; dan Z-score yang merupakan perbedaan dalam deviasi standar dengan
kontrol sehat yang berusia sama pada ras dan jenis kelamin yang sama. Berdasarkan kriteria
WHO, T-score > -1 menunjukkan osteopenia sedangkan T-score > -2,5 menunjukkan
osteoporosis yang nyata. Karena tulang-tulang trabekular lebih dulu menunjukkan kehilangan

densitas pada pengguna steroid, maka perubahan awal densitas massa tulang akan mudah dilihat
pada BMD vertebra, dalam hal ini tulang-tulang lumbal. Idealnya, evaluasi densitas massa tulang
dilakukan pada daerah lumbal, proksimal femur dan lengan bawah distal. Tetapi bila karena
keterbatasan dana dan diputuskan untuk hanya mengambil satu tempat saja, maka
direkomendasikan untuk memeriksa BMD lumbal pada penderita di bawah 60 tahun dan
proksimal femur pada penderita di atas 60 tahun karena BMD lumbal pada usia lanjut dapat
meningkat akibat proses osteoartrosis. Sebaiknya pemeriksaan BMD dilakukan sebelum
pemberian kortikosteroid jangka panjang, saat dimulai atau segera setelah dimulai (Setiyohadi,
1998)
3.3.5
Walaupun glukokortikoid berhubungan dengan penurunan massa tulang dan fraktur, tidak berarti
semua pengguna glukokortikoid akan mengalami fraktur. Walaupun demikian sangat sulit untuk
memprediksi, penderita mana yang akan mengalami fraktur. Oleh sebab itu, berbagai tindakan
pencegahan perlu dilakukan pada semua pengguna glukokortikoid, terutama pada :
1) Penderita yang memerlukan glukokortikoid dosis tinggi.
2) Penderita dengan high bone turnover, misalnya wanita pasca menopause, anak-anak dan
penderita artritis reumatoid yang aktifitas penyakitnya tinggi (Setiyohadi, 1998).
Tindakan umum yang harus dilakukan untuk mencegah osteoporosis pada pengguna
glukokortikoid adalah sebagai berikut :
1) Berikan glukokortikoid pada dosis serendah mungkin dan sesingkat mungkin.

2) Pada penderita artritis reumatoid, sangat penting mengatasi aktifitas penyakitnya, karena hal
ini akan mengurangi nyeri dan penurunan massa tulang akibat artritis reumatoid yang aktif.
3) Bila mungkin, anjurkan penderita untuk melakukan aktifitas fisik, misalnya berjalan 30-60
menit/hari secara teratur. Hal ini akan meningkatkan densitas massa tulang dan menguatkan otot
serta koordinasi neuromuskular, sehingga dapat mencegah terjatuh.
4) Hindari sedatif dan obat anti hipertensi yang menyebabkan hipotensi ortostatik.
5) Hindari berbagai hal yang dapat menyebabkan penderita terjatuh, misalnya lantai yang licin.
6) Jaga asupan kalsium 1000-1500 mg/hari, baik melalui makanan sehari-hari rnaupun
suplementasi.
7) Hindari defisiensi vitamin D, terutama pada penderita dengan fotosensitifitas, misalnya SLE.
Bila diduga ada defisiensi vitamin D, maka kadar 25(OH)D serum harus diperiksa.

Bila

25(OH)D serum menurun, maka suplementasi vitamin D 400 IU/ hari atau 800 IU/hari pada
orang tua harus diberikan. Pada penderita dengan gagal ginjal, suplementasi 1,25(OH)2D
harus dipertimbangkan.
8) Hindari peningkatan ekskresi kalsium lewat ginjal dengan membatasi asupan Natrium sampai
3 gram/hari untuk meningkatkan reabsorpsi kalsium di tubulus ginjal. Bila ekskresi kalsium urin
> 300 mg/hari, berikan diuretik tiazid dosis rendah (HCT 25 mg/hari) (Setiyohadi, 1998).
3.2.6 Penalatalaksanaan corticosteroid induced osteoporosis
Pengobatan osteoporosis akibat glukokortikoid diberikan pada penderita-penderita :
1. Fraktur vertebra non-traumatik, dan/atau

2. Fraktur perifer non-traumatik, dan/atau


3. Pada pemeriksaan densitas massa tulang didapatkan T-score <-2 (Permana,2002).
Pada penderita-penderita di atas, selain tindakan pencegahan yang sudah dijelaskan
sebelumnya, juga harus diberikan pengobatan. Saat ini terapi pengganti hormonal yang terdiri
dari kombinasi estrogen dan progesteron untuk wanita dan testosteron untuk laki-laki yang
diketahui kadar testosteron serumnya rendah, merupakan pengobatan pilihan pada osteoporosis
akibat steroid (Permana,2002).
Pilihan lain adalah bisfosfonat, seperti etidronat, klodronat dan alendronat. Alendronat
merupakan bisofosfonat pilihan, terutama pada wanita pra-menopause tanpa gangguan siklus
haid dan laki-laki dengan kadar testosteron normal, karena tidak menyebabkan gangguan
mineralisasi tulang, walaupun kadang-kadang menyebabkan gangguan gastrointestinal. Obat
lain adalah kalsitonin, tetapi harganya mahal. Obat lain mempunyai efek tambahan lain sebagai
analgesik yang kuat. Derivat prednisolon yang diduga mempunyai efek samping terhadap tulang
lebih ringan daripada steroid lain adalah deflazacort. Obat ini mempunyai efek anti-inflamasi
80% dari prednison dan menghambat absorpsi kalsium di usus dan formasi tulang, tetapi lebih
lemah dibandingkan prednisone (Permana,2002)
Penderita penyakit corticosteroid induced osteoporosis juga dinasihatkan supaya
mengubah gaya hidup mereka yang berefek langsung kepada tulang, misalnya mengurangi atau
berhenti merokok, tidak minum minuman beralkohol dan beraktifitas seperti berjalan untuk
menguatkan otot yang menyokong pergerakan39. Latihan latihan untuk menguatkan otot
dilakukan untuk menghindar penderita daripada terjatuh, dan secara tidak langsung mengelak
terjadinya insiden fraktur. Prinsip yang kedua adalah penggunaan kortikosteroid pada dosis

minimum yang diperlukan untuk mengontrol penyakit, namun pada penyakit Rhumatoid artritis
dilaporkan bahwa dosis rendah kortikosteroid tidak memberi efek yang signifikan terhadap
penyakit tersebut. Prinsip ketiga adalah dengan mengubah route pemberian obat, misalnya
kortikosteroid pada asthma diberikan lewat inhlasi dan penggunaan budesonide rektal pada
penyakit inflammasi usus39.

BAB III
KESIMPULAN
Tenaga kesehatan terutama dokter harus memberikan perhatian yang lebih terhadap risiko
terjadinya osteoporosis pada pasien pasien yang dirawat menggunakan kortikosteroid, serta
harus sentiasa mempertimbangkan bagaimana untuk mengobati dan mencegah osteoporosis yang
disebabkan oleh kortikosteroid. Pemberian suplemen seperti vitamin D, terapi pegantian
hormone , fluorid, kalsitonin dan bifosfate dibuktikan efektif dalam mengurangkan risiko dan
mencegah terjadi osteoporosis baik dengan memperahankan atau memperbaiki bone mineral
density. Namun begitu diperlukan penelitian penelitian yang lebih mendalam tentang efek dan
cara untuk mencegah fraktur oleh kerna data data yang ada masih belum adekuat untuk
disimpulkan.
SARAN
1. Penelitian yang lebih mendalam tentang cara mencegah terjadi osteoporosis disebabkan
kortikosteroid.
2. Pasien pasien yang diberikan obat kortikosteroid harus diperiksa bone mineral density
terlebih dahulu sebelum kortikosteroid diberikan.

1. Brett T.S, dkk, 2006, Glucocorticoid-induced bone Loss in dermatologic patients


2. Hyun-Ju K, 2010, New understanding of glucocorticoid action in bone cells.
3. Jonathan
D,
dkk,2007
corticosteroid
induced
osteoporosis,
www.sciencedirect.com/sicence/article/pil/s0049017205800290 . Diakses tanggal 30
oktober 2011, jam 1920.
4. Walsh LJ, dkk, 1996. Use of oral corticosteroid in the community and the prevention
of secondary osteoporosis; the cross sectional study.
5. Oxford Medical dictionary, seventh edition, 2007, page 517
6. Clive P. dkk, 2002, Chapter 15;Drug and the endocrine and metabolic system,
Intergrated Pharmacology, 2nd edition.
7. Civitelli R, dkk, Epidemiology of

glucocorticoid

induced

osteoporosis,

www.ncbi.nlm.gov/pubmed/18791344. Diakses tanggal 30 September 2011, jam


1900.
8. Dorlan,2002. Kamus kedokteran Dorland, 29th edition.
9. Katzung B.G, 2007. Basic and Clinical Pharmacology 10th edition. Mc Graw hill.
10. Goodman & Gilman,2006. The Pharmacoogical Basis of Therapeutic 11 th edition. Mc
Graw Hill.
11. International

Osteoporosis

Foundation,

http://www.iofbonehealth.org/patients-

public/about-osteoporosis/what-is-osteoporosis.html, diakses tanggal 4 Oktober 2011,


jam 1500.
12. Kanis JA (2007) WHO Technical Report, University of Sheffield, UK: 66.