OBAT-OBAT ANTI EPILEPSI

Epilepsi Merupakan suatu gejala akibat lepasnya aktifitas elektrik yang berlebihan
dan periodik dari neuron serebrum, yang dapat menimbulkan aktivitas hilangnya
kesadaran, gerakan involunter, fenomena sensorik abnormal, kenaikan aktifitas
otonom dan berbagai gangguan psikik. Tidak normal / tidak stabilnya membran
sel syaraf (neuron) atau membran sel-sel penyokong sekitarnya,biasanya diawali
dari daerah masa abu-abu daerah korteks atau sub korteks diawali sejumlah kecil
neuron normal,dan menyebar ke neuron normal lainnya. Akibatnya terjadi
gangguan konduktansi pada membran.
Obat anti epilepsi pertama adalah Bromide, yang digunakan pada akhir abad ke19. Fenobarbital merupakan agen organik sintetik pertama yang diketahui
memiliki aktivitas anti kejang. Namun kegunaannya, itu terbatas pada kejang
clonic tonik umum, dan untuk tingkat yang lebih rendah, sederhana dan kejang
parsial kompleks. Fenobarbital tidak berpengaruh pada kejang absence. Struktur
kimia obat yang sebagian besar diperkenalkan sebelum tahun 1965 terkait erat
dengan fenobarbital, termasuk hidantoin dan succinimides.
Struktur kimia yang berbeda dari benzodiazepin, iminostilbene (carbamazepine),
dan rantai-cabang asam karboksilat (asam valproat) diperkenalkan antara tahun
1965 dan 1990, diikuti pada 1990-an oleh seorang phenyltriazine (lamotrigine),
analog siklik dari GABA ( gabapentin), substitusi sulfamat monosakarida
(topiramate), turunan asam nipecotic (tiagabine), dan derivat pirolidin
(levetiracetam).

Fenitoin
Fenitoin efektif terhadap semua tipe kejang tetapi tidak untuk kejang absence.
Fenitoin memiliki rumus

Cabang 5-fenil atau aromatik lain diketahui esensial terhadap aktivitas terhadap
kejang. Cabang alkil pada posisi 5 memiliki kontribusi terhadap efek sedatif,
khasiat yang tidak dimiliki oleh fenitoin.
Efek yang paling signifikan dari fenitoin adalah kemampuannya mengubah pola
dari kejang listrik maksimal. Aksi ini telah diteliti dengan obat-obat anti kejang
lainnya yang efektif melawan kejang tonic-clonic pada umumnya. Tapi fenitoin
tidak menghambat kejang clonic yang disebabkan oleh fentilenetetrazol.
Farmakokinetika Fenitoin
Karakteristik farmakokinetk fenitoin dipengaruhi oleh ikatan protein plasma, oleh
kinetika non linear dan dari metabolisme oleh CYP. Ikatan protein plasma 90%
terutama pada albumin. Sedikit perbedaan persentase fenitoin yang terikat sangat
mempengaruhi jumlah absolut obat bebasnya. Peningkatan obat bebas sangat jelas
terjadi pada neonatus, pasien hipoalbuminemia, dan pasien uremic.
Waktu paruh eliminasinya antara 6-24 jam pada konsentrasi plasma
dibawah 10g/mL, meningkat pada konsentrasi yang lebih tinggi. 95% fenitoin
dimetabolisme di hati oleh karena itu klirens meningkat bila kadar serumnya
meningkat. Rata-rata nyata Vmax adalah 0.45 mg/L/jam; Km adalah 6.2 mg/L.
Karena metabolismenya saturable, obat-obat lain yang dimetabolisme oleh enzim
yang sama dengan fenitoin dapat menghambat metabolisme fenitoin sehingga
konsentrasi plasmanya meningkat.
Vd 0.83 0.2 L/kg pada orang dewasa dengan acute seizures dan 0.79
0.25 L/kg pada org dewasa dengan sakit kritis setelah trauma. Sekitar 70%
diekresikan melalui urin sebagai inactive metabolite, 5-(p-hydroxyphenyl)-5phenyl hydantoin. Kurang dari 5% diekresikan dalam bentuk utuh di urin.
Waktu tunak (steady state) meningkat seiring peningkatan dosis dan kadar serum.
Steady state biasanya berkisar antara 714 hari tapi bisa juga memakan waktu
lama hingga 28 hari. Kadar serum 1020 mg/L (4080 _mol/L) pada pasien
dengan fungsi ginjal dan konsentrasi albumin normal.
Nystagmus, ataxia, atau pusing muncul pada kebanyakan pasien bila kadar serum
mencapai 20 mg/L Drowsiness, diplopia, kelainan tingkah laku dan kerusakan
kognitif timbul pada serum levels diatas 30 mg/L (120 _mol/L).
Interaksi obat : pemberian bersamaan dengan karbamazepin dapat mengurangi
konsentrasi fenitoin.

O
HN

H
N
O

KLINIS PEMANTAUAN PARAMETER

Tujuan

dari

terapi

dengan

antikonvulsan

adalah

untuk

mengurangi frekuensi kejang dan memaksimalkan kualitas

hidup dengan minimal obat yang memiliki efek merugikan.
Sementara itu diinginkan untuk sepenuhnya menghapus semua
episode kejang, tidak mungkin untuk mencapai hal ini pada
banyak pasien. Pasien harus dipantau untuk konsentrasi-efek
samping terkait (mengantuk, kelelahan, nistagmus, ataksia,
bicara cadel, inkoordinasi, perubahan status mental, penurunan
pemikiran, kebingungan, kelesuan, koma) serta efek samping
bergaul

dengan

penggunaan

jangka

panjang

(perilaku

perubahan, sindrom serebelum, perubahan jaringan ikat, fasies

kasar, penebalan kulit, kekurangan folat, hiperplasia gingiva,
limfadenopati,
istimewa

hirsutisme,

termasuk

ruam

osteomalacia).
kulit,

sindrom

Efek

samping

Stevens-Johnson,

supresi sumsum tulang, sistemik lupus seperti reaksi, dan

hepatitis.
Konsentrasi serum fenitoin harus diukur pada kebanyakan
pasien. Karena epilepsi adalah keadaan penyakit episodik,
pasien tidak mengalami kejang secara terus menerus. Jadi,
selama titrasi dosis sulit untuk mengetahui apakah pasien
menanggapi terapi obat atau hanya tidak mengalami salah pusat
muatan yang abnormal sistem saraf pada waktu itu. Konsentrasi
fenitoin serum juga alat untuk menghindari efek obat yang
merugikan. Pasien lebih mungkin untuk menerima terapi obat
jika reaksi merugikan diadakan untuk absolut minimum. Karena
fenitoin berikut farmakokinetik nonlinear atau saturable, itu
cukup mudah untuk mencapai konsentrasi beracun dengan
perubahan sederhana dalam dosis obat.

Dasar Parameter Farmakokinetik Klinis

Fenitoin terutama dihilangkan dengan metabolisme hati (>
95%). Metabolisme hati terutama melalui sistem enzim CYP2C9
dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP2C19.
Sekitar 5% dari dosis fenitoin dalam urin sebagai obat tidak
berubah.

Fenitoin

Michaelis-Menten

atau

farmakokinetik

saturable. Ini adalah jenis farmakokinetik nonlinear yang terjadi

ketika

jumlah

molekul

obat

menguasai

atau

kejenuhan

kemampuan enzim untuk metabolisme obat. Ketika ini terjadi,

konsentrasi

obat

tunak

serum

meningkat

secara

tidak

proporsional setelah meningkatkan dosis (Gambar 10-1). Dalam

hal ini tingkat pemindahan obat dijelaskan oleh klasik MichaelisMenten hubungan yang digunakan untuk semua sistem enzim:
Laju Metabolisme =

(Vmax . C)
(Km + C)

Di mana:
Vmaks

Kecepatan maksimum metabolisme dalam

mg/d
C

: Konsentrasi Fenitoin (mg/L)

Km

: Konsentrasi substrat dalam mg/L

di mana kecepatan metabolisme = V maks.
2

Implikasi klinis farmakokinetik Michaelis-Menten adalah bahwa

klirens

fenitoin

tidak

konstan

seperti

halnya

dengan

farmakokinetik linear, tetapi konsentrasi atau dosis-tergantung.

Sebagai dosis atau konsentrasi fenitoin meningkat, kecepatan
klirens

(Cl)

menurun

saturable:
Cl =

Vmaks

sebagai

enzim

pendekatan

kondisi

(Km + C).
Ini adalah alasan peningkatan konsentrasi proporsional setelah
meningkatkan dosis fenitoin. Sebagai contoh, fenitoin berikut
farmakokinetik saturable dengan rata-rata Michaelis-Menten
konstanta Vmaks = 500 mg / d dan Km = 4 mg / L. Kisaran
terapeutik

adalah

10-20

mg

fenitoin

mL.

Sebagai

konsentrasi tunak fenitoin meningkat dari 10 mg / mL sampai

20 pg / mL, bersihan menurun dari 36 L / d 21 L / d:
Cl = Vmaks / (Km + C);
Cl = (500 mg / d ) / (4 mg / L + 10 mg / L) = 36 L / d;
Cl = (500 mg / d) / (4 mg / L+ 20 mg / L) = 21 L / d.
(Catatan: ug / mL = mg / L dan substitusi ini langsung dibuat
untuk menghindari konversi unit yang tidak perlu.) Sayangnya,
ada begitu banyak interpatient variabilitas dalam parameter
farmakokinetik

Michaelis-Menten

untuk

fenitoin

(biasanya

Vmax = 100 -1000 mg / d dan Km= 1-15 pg / mL) bahwa

dosis obat sangat sulit.
Volume distribusi fenitoin (V = 0,7 L / kg) tidak dipengaruhi oleh
metabolisme saturable dan masih ditentukan oleh volume darah
fisiologis (Vb) dan jaringan (Vf) serta karena konsentrasi obat
tak terikat dalam darah (fb) dan jaringan (ft):
V = Vb (fb / ft) Vt
Juga, waktu paruh (t1 / 2) masih berhubungan dengan klirens
dan volume distribusi dengan menggunakan persamaan yang
sama seperti untuk farmakokinetik linear:
T1/2 = (0,693.V) / Cl.
Namun, karena clearance dosis atau konsentrasi-tergantung,
waktu paruh juga berubah dengan perubahan dosis fenitoin atau
konsentrasi. Sebagai dosis atau peningkatan konsentrasi untuk
obat

yang

mengikuti

farmakokinetik,

Michaelis-Menten

clearance menurun dan waktu paruh menjadi lebih lama untuk

obat:

 t1 / 2 = (0,693 V) / Cl.
Menggunakan contoh di atas untuk clearance dan volume
distribusi untuk orang 70-kg (V = 0,7 L / kg . 70 kg 50 L),
perubahan waktu paruh dari 1 d (t1 / 2 = [0,693 V] / Cl=
[0,693 . 50 L] / 36 L / d = 1 d) d
untuk 1,7d (t1 / 2 = [0,693 50 L] / 21 L / d = 1,7 d)
Sebagai konsentrasi serum fenitoin meningkat dari 10 mg / mL
sampai 20 pg / mL. Implikasi klinis dari temuan ini adalah
bahwa waktu untuk konsentrasi tunak (3-5 t1 / 2) yang lebih
lama sebagai dosis atau konsentrasi meningkat untuk fenitoin.
Rata-rata, waktu untuk keadaan konsentrasi tunak serum
sekitar 5 hari pada tingkat dosis 300 mg/d dan 15 hari pada
dosis yang tingkat 400 mg / d.
Di bawah kondisi konsentrasi tunak kecepatan pemberian obat
sama dengan kecepatan pemindahan obat. Oleh karena itu,
persamaan

Michaelis-Menten

menghitung

dosis

dapat

pemeliharaan

(MD

digunakan
dalam

mg/d)

untuk
yang

diperlukan untuk mencapai target konsentrasi tunak serum

fenitoin (Css di pg / mL atau mg / L):

Ketika fenitoin konsentrasi tunak jauh di bawah nilai Km pasien,

persamaan ini disederhanakan menjadi:
MD = (Vmax / Km) Css
atau, karena Vmaks / Km adalah konstanta,
MD = Cl Css.

Karena itu, ketika Km>> Css, fenitoin berikut farmakokinetik

linear. Ketika konsentrasi tunak fenitoin jauh di atas nilai Km
untuk pasien, kecepatan metabolisme menjadi sama konstan
untuk Vmaks. Dalam kondisi ini hanya jumlah fenitoin yang
dimetabolisme per hari tetap karena sistem enzim benar-benar
jenuh dan tidak dapat meningkatkan kapasitas metabolik.
Situasi ini juga dikenal sebagai farmakokinetik orde nol.
Farmakokinetik

orde

pertama

adalah

nama

lain

untuk

farmakokinetik linear.
Untuk penggunaan parenteral, fenitoin tersedia dalam dua
bentuk sediaan yang berbeda. Fenitoin natrium, garam natrium
dari fenitoin, fenitoin mengandung 92% berat. Meskipun adalah
garam fenitoin, obat ini masih relatif tidak larut dalam air.
Untuk melarutkan digunakan etanol dan propylene glycol, dan
pH larutan disesuaikan menjadi antara 10-12. Ketika diberikan
intramuskuler, suntikan natrium fenitoin sangat menyakitkan.
Beberapa obat mungkin presipitat di tempat suntikan otot, dan
hasil

ini

dalam

penyerapan

obat

berkepanjangan

selama

beberapa hari. Ketika diberikan secara intravena, kecepatan

injeksi tidak boleh melebihi 50 mg / menit untuk menghindari
hipotensi. Bahkan pada kecepatan infus yang lebih rendah,
hipotensi yang mendalam dapat mengakibatkan pasien dengan
tekanan darah tidak stabil atau shock. Phenytoin injeksi natrium
dapat diberikan dengan intravena lambat pada obat murni, atau
ditambahkan ke garam normal

pada konsentrasi 10 mg / ml

atau kurang dan diinfus <50 mg / menit. Bila ditambahkan ke

garam normal , obat harus diberikan sesegera mungkin setelah
dicampur untuk menghindari presipitasi, dan 0,22 pM- dalam
garis filter harus digunakan untuk menghilangkan kristal obat
sebelum diberikan kepada pasien.
Untuk menghindari banyak masalah yang terkait dengan injeksi
natrium fenitoin, air-larut fosfat ester prodrug dari fenitoin,
fosphenytoin, telah dikembangkan. Konversi fosphenytoin untuk

fenitoin cepat, dengan fosphenytoin waktu paruh sekitar 15

menit.

Untuk

menghindari

kebingungan,

fosphenytoin

diresepkan dalam hal setara natrium fenitoin (PE). Jadi, 100 mg

PE fosphenytoin setara dengan 100 mg sodium fenitoin.
Hipotensi selama pemberian fosphenytoin intravena jauh lebih
sedikit masalah daripada dengan natrium fenitoin. Tingkat infus
intravena maksimal adalah 150 mg PE / min.
Pruritus transien dan paresthesia yang terkait dengan rute
pemberian. Penyerapan intramuskular yang cepat dengan
konsentrasi puncak sekitar 30 menit setelah injeksi, dan
bioavailabilitas melalui jalur administrasi adalah 100%. Namun,
fosphenytoin jauh lebih mahal daripada injeksi natrium fenitoin,
dan hal ini telah membatasi digunakan secara luas. Karena itu,
kebanyakan dokter telah memesan menggunakan fosphenytoin
untuk pasien yang membutuhkan intramuskular fenitoin, atau
untuk pasien dengan tekanan darah tidak stabil atau rendah
memerlukan terapi fenitoin intravena.
Untuk penggunaan oral, fenitoin kapsul mengandung natrium
(92%

fenitoin,

berat),

sementara

tablet

dan

suspensi

mengandung fenitoin. kapsul natrium Fenitoin diberi label

sebagai diperpanjang natrium fenitoin kapsul atau kapsul
fenitoin prompt. Diperpanjang fenitoin kapsul rilis fenitoin
perlahan dari saluran pencernaan ke dalam sirkulasi sistemik.
karakteristik

extended-release dari bentuk

sediaan adalah

karena pelepasan lambat dari obat dalam cairan lambung dan

bukan hasil dari teknologi extended-release bentuk sediaan.
kapsul Prompt natrium fenitoin cukup cepat diserap dari saluran
pencernaan karena mengandung natrium fenitoin mikrokristalin
yang

larut

cepat

dalam

cairan lambung. Sebagai hasil dari sifat sustained-release , dosis

fenitoin

diberikan

sebagai

kapsul

natrium

fenitoin

dapat

diperpanjang diberikan setiap satu kali atau dua kali sehari, tapi
kapsul natrium fenitoin harus diberikan beberapa kali sehari.

Diperpanjang kapsul natrium fenitoin yang tersedia pada dosis

30 mg, 100 mg, 200 mg, dan 300 mg
Tablet Fenitoin (50 mg, kunyah) dan suspensi (125 mg / 5 mL)
untuk penggunaan oral yang tersedia sebagai bentuk asam dari
obat. Kedua tablet dan suspensi bentuk sediaan yang diserap
lebih cepat daripada kapsul natrium fenitoin release, dan dosis
sekali sehari dengan ini tidak dapat dilakukan pada beberapa
pasien.
Tebal Suspensi, dan obat ini sulit untuk terdispersi merata di
seluruh cairan. Jika tidak terguncang dengan baik sebelum
mengeluarkan dosis, obat dapat terflokulasi keluar ke bagian
bawah botol. Ketika ini terjadi, konsentrasi fenitoin dekat bagian
atas botol akan kurang dari rata-rata, dan dosis diberikan bila
botol adalah 2 / 3 atau lebih penuh akan berisi fenitoin kurang.
Sebaliknya, konsentrasi fenitoin dekat bagian bawah botol akan
lebih besar dari rata-rata, dan dosis diberikan bila botol adalah
1 / 3 atau kurang penuh akan berisi lebih banyak fenitoin.
Masalah ini dapat dihindari untuk sebagian besar jika apoteker
meracik mengkocok botol sangat baik (beberapa menit) sebelum
memberikan kepada pasien.
Untuk obat, perbedaan 8% dalam dosis antara bentuk sediaan
yang mengandung fenitoin (suspensi dan tablet, 100 mg = 100
mg fenitoin) dan sodium fenitoin (kapsul dan injeksi, 100 mg =
92

mg

fenitoin)

akan

sepele

dan

dengan

mudah

dapat

diabaikan . Namun, karena fenitoin berikut farmakokinetik

nonlinear, perbedaan 8% dalam dosis dapat menyebabkan
perubahan besar dalam konsentrasi serum fenitoin. Sebagai
contoh, jika pasien distabilkan pada dosis natrium fenitoin
intravena 300 mg/d (300 mg/d fenitoin natrium 0,92 = 276 mg
fenitoin)
dengan konsentrasi tunak dari 17 pg / mL, pasien beralih untuk
suspensi

fenitoin

300

mg

hari

dapat

mengakibatkan

konsentrasi tunak fenitoin melebihi 20 pg / mL (15-30%

peningkatan

atau

lebih)

dan

mengakibatkan

toksisitas.

Sebaliknya, jika pasien yang berbeda distabilkan pada dosis 300

mg/d suspensi fenitoin dengan konsentrasi tunak dari 12 pg /
mL, beralih pasien untuk natrium fenitoin intravena 300 mg / d
(300 mg / d fenitoin natrium 0,92 = 276 mg fenitoin) dapat
mengakibatkan tunak konsentrasi fenitoin bawah 10 mg / mL
(15-30% penurunan atau lebih) dan mengakibatkan hilangnya
keampuhan. Biasanya, dosis fenitoin tidak fine-tuned ke titik
langsung akuntansi untuk perbedaan dalam konten fenitoin
(yaitu, 276 mg fenitoin suspensi tidak akan diresepkan untuk
pasien

yang

menerima

300 mg injeksi natrium fenitoin). Sebaliknya, dokter menyadari

bahwa ketika fenitoin bentuk sediaan yang berubah, konten
fenitoin dapat berubah dan mengantisipasi bahwa konsentrasi
obat dapat meningkat atau menurun karena hal ini. Karena itu,
sebagian besar orang memeriksa kembali serum konsentrasi
fenitoin setelah perubahan bentuk dosis yang digunakan
Bioavailabilitas oral fenitoin sangat baik untuk kapsul, tablet,
dan bentuk-bentuk suspensi dosis dan mendekati 100%. Pada
jumlah yang lebih besar, ada beberapa dosis- ketergantungan
pada karakteristik penyerapan. Dosis oral tunggal 800 mg atau
lebih

menghasilkan

waktu

lebih

lama

untuk

mencapai

konsentrasi maksimal (Tmax) dan penurunan bioavailabilitas.

Sejak dosis oral yang lebih besar juga menghasilkan efek
samping gastrointestinal yang lebih tinggi (Terutama mual dan
muntah akibat iritasi lokal), adalah bijaksana untuk dosis
istirahat pemeliharaan yang lebih besar dari 800 mg/d dalam
dosis ganda. Jika dosis oral fenitoin loading diberikan,
dosis total 1000 mg umum adalah diberikan sebagai 400 mg,
300 mg, dan 300 mg dipisahkan oleh 2 untuk 6-jam waktu
interval.
Menyusui

enteral

diberikan

oleh

tabung

nasogastrik

mengganggu penyerapan fenitoin. Mekanisme yang mungkin

meliputi penurunan waktu transit pencernaan yang mengurangi

waktu kontak penyerapan, pengikatan fenitoin dengan protein

yang terkandung dalam. Dan kepatuhan makan dari fenitoin ke
lumen tabung makan. Solusi untuk masalah ini adalah untuk
menghentikan makan, bila memungkinkan, selama 1-2 jam
sebelum dan sesudah phenytoin administrasi, dan meningkatkan
dosis fenitoin oral. Hal ini tidak biasa untuk kebutuhan dosis
fenitoin oral untuk dua atau tiga saat pasien menerima
pemberian makan nasogastrik bersamaan (misalnya, dosis biasa
300-400 mg / hari meningkat menjadi 600-1200 mg / hari saat
menerima pemberian makan nasogastrik). Tentu saja, fenitoin
intravena atau intramuskular atau dosis fosphenytoin juga bisa
diganti sementara menyusui nasogastrik sedang diberikan.
Meskipun kurang didokumentasikan, fenitoin oral malabsorpsi
juga dapat terjadi pada pasien dengan diare yang parah,
sindrom malabsorpsi, atau reseksi lambung.
Merekomendasikan

dosis

untuk

fenitoin

15-20

mg/kg

mengakibatkan 1.000 mg untuk pasien dewasa kebanyakan.

Biasa dosis pemeliharaan awal 5-10 mg/kg/d adalah untuk anak
(6 bulan-16 tahun) dan 4-6 mg/kg/hari untuk orang dewasa.
Untuk orang dewasa dosis fenitoin. yang paling diresepkan
adalah 300-400 mg/d Karena meningkatnya insiden yang efek
merugikan pada pasien yang lebih tua (> 65 tahun), banyak
dokter meresepkan maksimal 200 mg/hari sebagai dosis awal
untuk individu-individu.
TERAPEUTIK DAN BERACUN KONSENTRASI
Kisaran terapi yang biasa untuk total (+ terikat terikat) konsentrasi
serum fenitoin ketika obat ini digunakan dalam pengobatan kejang
adalah 10-20 / mL. Karena fenitoin sangat terikat (~ 90%) untuk
albumin, maka rentan terhadap perpindahan plasma protein yang
mengikat karena berbagai macam faktor. Karena itu, terikat atau
"bebas" konsentrasi fenitoin secara luas tersedia. Meskipun ada data
klinis untuk mendukung berbagai terapi untuk konsentrasi fenitoin
total, kisaran terapeutik yang disarankan untuk konsentrasi terikat
didasarkan pada fraksi terikat yang biasa (10%) dari fenitoin pada
individu dengan mengikat protein plasma normal. Dengan demikian,

kisaran terapeutik yang berlaku umum untuk konsentrasi fenitoin

adalah 1-2 mg terikat / mL, yang hanya 10% dari batas bawah dan atas
untuk

rentang

konsentrasi

total,

masing-masing.

Pada ujung atas dari kisaran terapeutik (> 15 ug / mL) beberapa pasien
akan mengalami efek saraf pusat ringan sistem sisi depresi seperti
mengantuk, atau fatigue. Pada konsentrasi fenitoin total di atas 20 pg /
mL, nistagmus dapat terjadi dan dapat menjadi sangat menonjol pada
pandangan lateral. Ketika konsentrasi Total melebihi 30 mg / mL,
ataksia, bicara cadel, dan / atau inkoordinasi mirip dengan keracunan
etanol dapat diamati. Jika konsentrasi fenitoin total di atas 40 mg / mL,
perubahan status mental, termasuk pemikiran menurun, kebingungan
yang parah atau kelesuan, dan koma yang mungkin. Obat-induced
aktivitas kejang telah diamati pada konsentrasi lebih dari 50-60 pg /
mL. Karena fenitoin berikut nonlinier atau farmakokinetik metabolisme
saturable, adalah mungkin untuk mencapai konsentrasi obat yang
berlebihan jauh lebih mudah daripada untuk senyawa lain yang
mengikuti farmakokinetik linear. Dokter harus memahami bahwa
semua pasien dengan "beracun" konsentrasi serum fenitoin dalam
rentang terdaftar tidak akan menunjukkan tanda-tanda atau gejala
toksisitas fenitoin. Sebaliknya, konsentrasi fenitoin dalam rentang yang
diberikan

meningkatkan

kemungkinan

bahwa

efek

obat

yang

merugikan akan terjadi.

PENDAHULUAN
Fenitoin adalah senyawa hydantoin terkait dengan barbiturate yang
digunakan

untuk

mengobati-

pemerintah kejang. Ini adalah antikonvulsan yang efektif untuk

pengobatan
(Grand

kronis

mal)

atau

kejang

tonik-klonik

parsial

epileptikus

dan

pengobatan

akut

status

umum

Setelah status epileptikus umum telah dikendalikan dengan terapi

benzodiazepin

intravena

dan

langkah-langkah

dukungan

telah

dilembagakan, fenitoin terapi biasanya segera dilembagakan dengan

pemberian

fenitoin

intravena

atau

fosphenytoin.

Fenitoin

oral

digunakan kronis untuk memberikan profilaksis terhadap kejang tonikklonik atau parsial. Fenitoin adalah antiaritmia 1B jenis dan juga
digunakan

dalam

pengobatan

antiseizure

fenitoin

berhubungan

neuralgia
dengan

trigeminal.

Kegiatan

kemampuannya

untuk

menghambat penembakan potensi tindakan berulang yang disebabkan

oleh

depolarisasi

neuron

berkepanjangan.

Selain

itu,

fenitoin

menghentikan penyebaran discharge abnormal dari fokus epilepsi

sehingga mengurangi penyebaran aktivitas kejang seluruh otak.
Potensiasi Posttetanic di persimpangan sinaptik yang diblokir yang
mengubah transmisi sinaptik. Pada tingkat sel, mekanisme tindakan
untuk

fenitoin

muncul

terkait

dengan

kemampuannya

untuk

memperpanjang inaktivasi tegangan-diaktifkan saluran sodium ion dan

pengurangan kemampuan neuron untuk api pada frekuensi tinggi

Farmakokinetika
Absorption : oral. Slow
Distribution : Vd
Neonates :
Premature : 1 1,2 L/Kg
Full-term: 0,8 0,9 L/Kg
Infants : 0,7 0,8 L/Kg
Children: 0,7 L/Kg
Adults: 0,6 0,7 L/kg
Protein Binding:
Neonates: Up to 20% free
Infants : Up to 15% free
Adults : 90% to 95%
Other : Increased free fraction (decresed protein binding)
Patients with hyperbiliirubinemia, uremia (see teble)
Metabolism:

Follows

dose-dependent

capacity-limited

(michaelis-

menten) Pharmacokinetics with increased Vmaks in infants >6 months

of age and children versus adults
Bioavailabilty : Dependent upon formulation administered
Time to peak serum concentration (dependent upon formulation
administered) : Oral
Extended-realease capsule : Within 4-12 hours
Immediated-realease preparation : Within 2-3 hours
Elimination : Highly variable clearance dependent upon intrinsic
hepatic function and dose administered: increased clearance and
decreased serum concentrations with febrile illness :<5% excreted

unchanged in urine, major metabolite (via oxidation) HPPA undergoes

enterohepatic recycling and elimination in urine as glucuronides.
Farmakokinetika
Absorpsi: oral. Lambat
Distribusi: Vd
Neonatus:
Prematur: 1 - 1,2 L / Kg
Penuh panjang: 0,8 - 0,9 L / Kg
Bayi: 0,7 - 0,8 L / Kg
Anak-anak: 0,7 L / Kg
Dewasa: 0,6 - 0,7 L / kg
Protein Binding:
Neonatus: Sampai dengan 20% gratis
Bayi: Sampai 15% gratis
Dewasa: 90% sampai 95%
Lain-lain: Peningkatan bebas fraksi (mengikat protein decresed)
Pasien dengan hyperbiliirubinemia, uremia (lihat teble)
Metabolisme: Mengikuti tergantung dosis kapasitas terbatas (MichaelisMenten) Farmakokinetik dengan Vmaks meningkat pada bayi> 6 bulan
usia dan anak-anak dibandingkan orang dewasa
Bioavailabilty: Tergantung pada formulasi diberikan
Waktu untuk konsentrasi serum puncak (tergantung pada formulasi
diberikan):

oral

Diperpanjang-Realease kapsul: Dalam 4-12 jam

Immediated-Realease persiapan: Dalam 2-3 jam
Eliminasi: bersihan Sangat variabel tergantung pada fungsi hati
intrinsik dan dosis diberikan: peningkatan clearance dan penurunan
konsentrasi serum dengan penyakit demam: <5% diekskresikan dalam
urin berubah, besar metabolit (melalui oksidasi) HPPA mengalami daur
ulang

enterohepatik

dan

penghapusan

dalam

urin

sebagai

glucuronides.

Therapeutic range:
Total phenitoin : 10-20 g/ml (children and adult), 8 15 g/mL
(neonates)

Consentrations of 5 10 g/ml may be therapeutic for same

patients but concentrations <5 g/ml are not likely to be
effective 50% of patients show decreased frequency of seizures
at concentrations > 10g/ml
86% of patients show decreased frequency of seizures at
concentrations > 15g/ml
Add another anticonvilsant if satisfactory therapeutic response
is not achieved with a phenytoin concentration of 20 g/ml.
Free phenytoin : 1- 2,5 g/ml
Toxic : < 30 50 g/ml (SI : <120 -200 mol/L
Lethal : >100 g/ml (SI > 400 mol/L
Monitoring Parameters Blood Pressure, vital signs (with I.V.
use), plasma Phenytoin level, CBC, liver function test
Terapi

kisaran:

Jumlah phenitoin: 10-20 pg / ml (anak-anak dan dewasa), 8-15 ug / mL

(neonatus)
Consentrations dari 5 - 10 mg / ml dapat menjadi terapi untuk pasien
yang sama tetapi konsentrasi <5 ug / ml tidak mungkin efektif 50%
dari

pasien

menunjukkan

penurunan

frekuensi

kejang

konsentrasi>

pada

10g/ml

86% dari pasien menunjukkan penurunan frekuensi kejang pada

konsentrasi>

15g/ml

Tambahkan anticonvilsant lain jika respon terapi yang memuaskan

tidak

tercapai

Gratis
Beracun:
Lethal:>

dengan

fenitoin:
<30
100

konsentrasi
1

50

ug

pg

fenitoin

ml
ml

dari

2,5
(SI:
(SI>

20

pg

pg

<120
400

ml.

-200

ml

umol

umol

/
/

L
L

Pemantauan Parameter Tekanan Darah, tanda-tanda vital (dengan

menggunakan IV), tingkat plasma fenitoin, CBC, tes fungsi hati