SINDROM PARANEOPLASTIK PADA KANKER PARU

I.

PENDAHULUAN

Sindrom paraneoplastic yang umum pada kanker paru, dan mungkin

manifestasi pertama dari penyakit atau kambuh (Bunn dan Ridgway,
1993). Fenomena paraneoplastic tidak berhubungan dengan langsung
invasi, obstruksi, atau metastasis (Patel et al, 1993; Spiro, 1995).
Neuromuskuler, pembuluh darah, hematologi dan sindrom metabolik,
serta sindrom yang melibatkan jaringan dan kulit ikat dan tulang dapat
dibedakan. Tabel 1 memberikan gambaran dari sindrom paraneoplastic
yang telah dijelaskan pada pasien kanker paru-paru. Dalam epidemiologi,
patogenesis,
temuan
klinis,
dan
pilihan
pengobatan
sindrom
paraneoplastic paling umum pada kanker paru berikut akan ditinjau.
II.

EPIDEMIOLOGI

Sindrom paraneoplastic diperkirakan terjadi pada 7% sampai 15% dari

semua pasien dengan kanker (Richardson dan Johnson, 1992). Jika definisi
sindrom paraneoplastic yang diperluas untuk mencakup kondisi seperti
anemia, cachexia, dan hiperkalsemia maka insiden dan prevalensi
sindrom paraneoplastic jauh lebih tinggi. Kanker paru-paru dan kanker
paru-paru sel kecil (SCLC) khususnya adalah kanker yang paling umum
berhubungan dengan sindrom paraneoplastic. Namun, beberapa sindrom
paraneoplastic lebih sering ditemukan pada kanker paru-paru non-sel
kecil-(NSCLC). Misalnya osteoarthropathy paru hipertrofik telah paling
sering digambarkan dalam hubungan NSCLC.
Luasnya sindrom paraneoplastic tidak berhubungan dengan ukuran tumor
primer. Dalam beberapa kasus mungkin mendahului diagnosis keganasan
sementara dalam kasus lain dapat terjadi di akhir perjalanan penyakit
atau mungkin itu muncul sebagai gejala pertama kekambuhan. Jika pasien
kanker paru-paru memiliki sindrom paraneoplastic biasanya mereka
menderita hanya satu sindrom. Data literatur pada beberapa sindrom
paraneoplastic pada pasien yang sama jarang dan sebagian besar
dijelaskan dalam laporan kasus (Monsieur et al, 1995).
III.

HIPERKALSEMIA

Hiperkalsemia sering ditemukan pada pasien dengan kanker paru-paru.

Kejadian berkisar 2-6% pada presentasi ke 8 sampai 12% sepanjang
perjalanan penyakit (Spiro et al, 2007). Ini mungkin timbul dari metastasis
tulang tetapi juga dapat diinduksi secara paraneoplastic oleh sekresi
protein paratiroid hormon yang berhubungan (PTHrP), calcitriol atau

sitokin lainnya, termasuk osteoklas mengaktifkan faktor. Hiraki dan rekan

meneliti 1.149 pasien dengan kanker paru-paru dan menemukan 6%
memiliki hypercalcemia (Hiraki et al, 2004). Di antara mereka dengan
hiperkalsemia 51% memiliki karsinoma sel skuamosa, 22% memiliki
adenokarsinoma, dan 15% memiliki SCLC. Kebanyakan pasien memiliki
penyakit lanjut (stadium III atau IV). Kelangsungan hidup rata-rata adalah
hanya 3,8 bulan (Hiraki et al, 2004).
Hiperkalsemia pada pasien kanker paru-paru dapat disebabkan oleh salah
satu metastasis tulang atau kurang umum oleh sindrom paraneoplastic.
Tumor dapat mengeluarkan PTHrP, calcitriol atau sitokin lainnya termasuk
faktor osteoklas mengaktifkan. Moseley dan rekannya mengidentifikasi
ekspresi PTHrP di sel kanker paru-paru (Moseley et al, 1987). Saham
PTHrP 70% urutan homologi dengan PTH selama pertama 13 asam amino
pada N-terminal. Kedua hormon paratiroid (PTH) dan PTHrP mengikat ke
PTH umum / reseptor PTHrP (Abou-Samra et al, 1992) dan berbagi
kegiatan biologis yang sama (Horiuchi et al, 1987). Namun, ekspresi PTHrP
juga telah dilaporkan di jaringan normal (Danks et al, 1989; Asa et al,
1990). Hal ini berimplikasi bahwa PTHrP juga memiliki efek fisiologis.
Sekarang jelas bahwa PTHrP memiliki beberapa fungsi lain selain efek
PTH-seperti (Clines dan Guise, 2005).
PTH merangsang resorpsi tulang osteoklastik dan reabsorpsi kalsium dan
penghambatan reabsorpsi fosfat dari tubulus ginjal. Hal ini juga
merangsang ginjal 1! -hydroxylase Mengakibatkan produksi 1,25 (OH)
2D3, yang meningkatkan penyerapan usus kalsium dan fosfat. Tindakan
ini mengakibatkan peningkatan kalsium serum. Tindakan PTH dimediasi
melalui pengikatan ujung amino dari molekul PTH pada reseptor PTH,
anggota dari keluarga G protein-coupled reseptor yang mengandung tujuh
domain mencakup transmembrane- (Juppner et al, 1991). Ligan-reseptor
terikat PTH mengaktifkan adenilat siklase, melalui aktivasi G protein G! S,
memproduksi adenosin monofosfat siklik (cAMP) saat mengaktifkan
protein kinase A. Selain itu, fosfolipase C / protein kinase C sistem juga
berkontribusi terhadap PTH transduksi sinyal (Mahon et al, 2002;
Swarthout et al, 2002).
Sekitar 80% dari pasien kanker dengan hiperkalsemia memiliki
konsentrasi plasma terdeteksi atau meningkat dari PTHrP (Burtis et al,
1990). PTHrP memiliki peran multifungsi dalam kanker. Ini menengahi
hiperkalsemia tetapi juga membantu pengembangan dan perkembangan
metastasis tulang osteolitik, mengatur pertumbuhan sel kanker dan
bertindak sebagai faktor kelangsungan hidup sel (Luparello et al, 1993;
Luparello et al, 1995; Li et al, 1996; Chen et al, 2002 ).

Meskipun PTHrP bertanggung jawab untuk dia sebagian besar kasus

hiperkalsemia paraneoplastic ada kasus yang jarang terjadi dengan
produksi PTH ektopik dalam tumor. Ini telah dilaporkan dalam SCLC
maupun karsinoma sel skuamosa dari paru-paru (Yoshimoto et al, 1989;
Nielsen et al, 1996).
Sementara di keganasan hematologis produksi ekstra-ginjal dari 1,25 (OH)
2D3 tampaknya menjadi mediator utama hiperkalsemia (Seymour dkk,
1994) di paru-paru calcitriol kanker tampaknya tidak menjadi mediator
utama dari kegiatan PTH-seperti bahkan jika baris sel SCLC dapat
mensintesis 1,25 (OH) 2D3 (Mawer et al, 1994).
Faktor-faktor lain yang dapat merangsang resorpsi tulang osteocalstic dan
menyebabkan hiperkalsemia termasuk interleukin (IL) -1, IL-6, mengubah
faktor pertumbuhan alpha (TGF) !, tumor necrosis factor alpha (TNF) !,
dan faktor koloni granulosit stimulating (G-CSF ) (Clines dan Guise, 2005).
TGF manusia! dan TNF! menstimulasi resorpsi tulang osteoklastik in vitro
dan mengakibatkan hiperkalsemia in vivo (Bertolini et al, 1986; Yates et
al, 1992; Ibbotson et al, 1995). Faktor-faktor seperti TGF !, IL-1, IL-6 dan
TNF! juga dapat meningkatkan efek hypercalcaemic dari PTHrP.
Meskipun prostaglandin seri E (PGE) adalah stimulator kuat resorpsi tulang
(Klein dan Raisz, 1970) peran ada kerusakan tulang tumor terkait masih
belum jelas (Mundy, 1995). Mereka mungkin mediator dari efek sitokin
pada tulang. Selain itu, ekspresi PGE telah dijelaskan dalam jaringan
kanker paru-paru pasien normocalcaemic (Kukrja et al, 1982). Temuan ini
berimplikasi bahwa PGE mungkin tidak diperlukan untuk mendorong
hiperkalsemia pada pasien kanker.
Gejala hiperkalsemia termasuk anoreksia, mual, muntah, sembelit, lesu,
poliuria, polidipsia, dan dehidrasi. Jika tidak diobati hiperkalsemia
memimpin saya akhirnya kebingungan dan koma. Gagal ginjal dan
nefrokalsinosis adalah manifestasi akhir, juga. Pasien bergejala dengan
kalsium serum "3 mmol / L diperlukan pengobatan yang meliputi hidrasi
dan biphosphonate (Thomas et al, 2004).

Peningkatan kadar hormon antidiuretik (ADH) dan gangguan penanganan

air dapat diamati pada 30 sampai 70% dari pasien kanker paru-paru (Patel
et al, 1993). Namun, kelebihan produksi ADH tidak selalu menghasilkan
gejala (Maurer et al, 1983; Bliss et al, 1990; Musa dan Scheinman, 1991).
Hanya 1 sampai 5% dari semua pasien dengan kanker paru-paru memiliki
gejala yang timbul sindrom pantas sekresi hormon antidiuretik (SIADH).

SIADH sering disebabkan oleh SCLC. Dalam sebuah studi oleh Daftar dan
rekan kerja sekitar 10% pasien dengan SCLC memiliki SIADH (Daftar et al,
1986). Dalam perkembangan studi SIADH tidak berkorelasi dengan
stadium klinis atau situs metastasis. SIADH terjadi paling sering dengan
presentasi awal dan segera diselesaikan dengan inisiasi kemoterapi
dikombinasikan dalam 80% dari pasien. Respon terhadap kemoterapi dan
kelangsungan hidup tidak dipengaruhi oleh adanya SIADH (Daftar et al,
1986). Kekambuhan dari SIADH dikaitkan dengan perkembangan tumor.
Biokimia, produksi SIADH didefinisikan natrium serum rendah dan encer
plasma osmolalitas bersama dengan yang lebih tinggi, atau "tidak
pantas," osmolalitas urine, di hadapan terus ekskresi natrium urin.
Berbagai hormon termasuk atrial natriuretic peptide (ANP) telah terlibat
sebagai mungkin berkontribusi terhadap hiponatremia ditemukan pada
pasien kanker paru-paru. Namun, tingkat ADH plasma hanya meningkat
secara konsisten ditemukan pada pasien dengan kanker paru-paru dan
dapat menjelaskan kemampuan terganggu untuk mengeluarkan beban air
(Vorherr, 1974).
Fisiologis ADH dilepaskan dari kelenjar hipofisis posterior sedangkan pada
sel-sel kanker SIADH paraneoplastic mensekresi ADH (Musa dan
Scheinman, 1991). Mekanisme lain yang mungkin adalah tidak pantas
perifer baroreseptor stimulasi ADH rilis dari hipotalamus (Vorherr, 1974).
ADH menyebabkan hiponatremia dan hypoosmolality yang mengganggu
pengenceran urin, sehingga mencegah ekskresi air tertelan. Pengamatan
yang menarik di SIADH adalah pengembangan melarikan diri parsial dari
ADH yang cenderung melindungi terhadap retensi air progresif (Jaenike
dan Waterhouse, 1961). Meskipun ADH sekresi atau efek yang tidak tepat
meningkat pada SIADH, hingga sepertiga dari pasien memiliki ulang ke
bawah dari osmostat di mana konsentrasi natrium plasma biasanya diatur
(dan karena itu stabil) pada tingkat yang lebih rendah baru, biasanya
antara 125 dan 135 mmol / L. Membangun kehadiran kondisi ini secara
klinis penting karena mengoreksi hiponatremia yang baik tidak perlu dan
cenderung tidak efektif, karena meningkatkan osmolalitas plasma akan
merangsang kedua rilis ADH dan haus.
Hiponatremia, plasma hypoosmolality dan hiperosmolalitas urine dengan
terus ekskresi natrium adalah temuan biokimia di SIADH. Retensi air
biasanya hanya 2 to3 liter dan tidak menyebabkan edema atau anasarka.
Keparahan gejala di SIADH adalah terkait dengan tingkat hiponatremia
dan kecepatan dari penurunan natrium serum. Anoreksia, mual, dan
muntah adalah gejala umum. Sebuah serangan cepat dari hiponatremia
dapat menyebabkan edema serebral. Hal ini dapat menyebabkan

iritabilitas, gelisah, perubahan kepribadian, kebingungan, koma, kejang,

dan pernapasan.
Pada pasien dengan SCLC, SIADH memutuskan di hingga 80% setelah
pemberian kemoterapi (Daftar et al, 1986). Manajemen ajuvan SIADH
termasuk pembatasan cairan untuk 800-1.000 ml / d untuk meningkatkan
natrium serum. Pada pasien dengan gejala berat (kebingungan yang
parah, kejang, atau koma) saline intravena hipertonik (5%) solusi
(misalnya. 200-300 ml dalam 3-4 jam) harus diberikan.
Hormon adrenocorticotrophic (ACTH) adalah hormon yang paling sering
diproduksi pada pasien kanker paru-paru. Peningkatan kadar ACTH dapat
terdeteksi pada hingga 50% pasien dengan kanker paru-paru (Mendelsohn
dan Baylin, 1984). Sekresi ACTH hampir selalu dikaitkan dengan SCLC
(Hansen, 1990). Sekitar 30% dari semua kasus SCLC berhubungan dengan
hipersekresi ACTH. Namun, jelas sindrom Cushing klinis jarang (Mennecier
et al, 1999). Sindrom Cushing telah dijelaskan dalam 1 sampai 5% pasien
dengan SCLC (Odell et al, 1979; Ilias et al, 2005) tetapi ini mungkin
melebih-lebihkan tingkat nyata. Pada tahun 2005 Hansen dan Bork
dilaporkan hanya 3 dari 90 kasus sindrom Cushing menjadi disebabkan
SCLC (Hansen dan Bork, 1985).
Paling umum, sindrom Cushing terjadi pada pasien dengan karsinoid paru
(35 dari 90 pasien). Sementara sindrom ACTH ektopik biasanya muncul
sebagai sindrom Cushing pada pasien dengan SCLC tumor karsinoid
bronkial adalah sumber okultisme yang paling umum dari ACTH (Terzolo et
al, 2001).
SCLC dikaitkan dengan sindrom ACTH ektopik lebih tahan terhadap
kemoterapi dan hiperkortisolisme berat bertanggung jawab untuk tingkat
tinggi komplikasi yang mengancam jiwa selama pengobatan yang
memperburuk prognosis (Terzolo et al, 2001). Shepherd dan kolega
retrospektif menganalisis grafik dari 545 pasien dengan SCLC. Mereka
mengidentifikasi 23 penderita (4,5%) dengan sindrom Cushing dan
produksi ACTH ektopik. Pasien-pasien ini memiliki tingkat respon terhadap
kemoterapi hanya 46%, dan kelangsungan hidup rata-rata mereka hanya
3,57 bulan (Shepherd et al, 1992).
Dalam sel hipofisis ACTH diperoleh dengan belahan dada dari prekursor,
proopiomelanocortin (POMC). Hal ini tidak mungkin bahwa pengolahan
POMC adalah sebagai efisien dalam sel non hipofisis. Prekursor ACTH dan
peptida-ACTH terkait dapat disekresikan oleh POMC mengekspresikan sel.
Prekursor ACTH dapat dideteksi dalam serum pasien dengan sindrom
ACTH ektopik (Oliver et al, 2003). Stewart dan rekan kerja melaporkan
tingkat terlalu tinggi dari prekursor ACTH pada pasien dengan sindrom

ACTH ektopik dan peningkatan konsentrasi prekursor ACTH pada pasien

dengan SCLC tanpa bukti sindrom ACTH ektopik (Stewart et al, 1994).
Sel SCLC telah ditunjukkan untuk mengekspresikan POMC dan
mengeluarkan prekursor ACTH (Stewart et al, 1989; Putih et al, 1989).
Ekspresi POMC juga telah diamati pada sel tumor karsinoid bronkial
(Crosby et al, 1990). NSCLC jarang berhubungan dengan sindrom ACTH
ektopik. Dalam laporan kasus pasien dengan karsinoma paru sel
skuamosa dibedakan buruk dan ektopik sindrom ACTH sekresi ACTH dari
sel-sel kanker telah dikonfirmasi oleh pewarnaan imunohistokimia
(Noorlander et al, 2006). Lain halnya dilaporkan dijelaskan sindrom
Cushing paraneoplastic pada pasien dengan adenocarinoma paru-paru
(Yoh et al, 2003).
ACTH ACTH dan prekursor merangsang kelenjar adrenal untuk
mengeluarkan glukokortikosteroid. Gejala dan tanda-tanda paraneoplastic
hasil sindrom Cushing langsung dari paparan kronis kelebihan
glukokortikoid karena ektopik ACTH-produksi. Ada spektrum besar
manifestasi dari subklinis sindrom terbuka. Diagnosis seringkali sulit
karena tidak ada gejala patognomonik. Sebuah petunjuk klinis yang
penting untuk adanya sindrom Cushing adalah pengembangan simultan
dan meningkatkan keparahan beberapa gejala berikut: obesitas
sentripetal, kebanyakan wajah, intoleransi glukosa, kelemahan, miopati
proksimal, hipertensi, perubahan psikologis, bruisability mudah,
hirsutisme, oligomenore atau amenore, impotensi, jerawat, kulit
berminyak, striae perut, pergelangan kaki edema, osteoporosis, polidipsia,
poliuria, hiperpigmentasi, sakit kepala, infeksi jamur sariawan khusus lisan
dan hipokalemia.
Untuk mengobati sindrom Cushing paraneoplastic, pengobatan penyakit
yang mendasari adalah penting. Dalam kebanyakan kasus pengobatan
tumor juga akan meningkatkan syndrom paraneoplastic. Namun,
tanggapan terhadap kemoterapi pada pasien dengan SCLC dan sindrom
Cushing hanya moderat (Shepherd et al, 1992). Gejala berat harus
ditangani gejalanya.
Kelainan hematologi termasuk anemia, leukositosis, trombositosis, dan
eosinofilia sering diamati pada pasien kanker paru-paru. Anemia adalah
umum pada pasien kanker paru-paru. Dalam satu seri 38% dari pasien
yang tidak diobati memiliki hemoglobin # 12 g / dL. Sebaliknya 80% dari
pasien yang diobati dengan kemoterapi yang anemia pada satu waktu
(Kosmidis dan Krzakowski, 2005). Leukositosis sering ditemukan pada
pasien dengan kanker paru-paru baik pada saat diagnosis atau selama
perjalanan penyakit (Thomson et al, 1986). Dalam satu studi leukositosis

telah dijelaskan dalam 15% dari semua pasien dengan kanker paru-paru
(n = 227). Hampir semua pasien memiliki NSCLC. Leukositosis dianggap
karena kelebihan produksi granulosit-colony stimulating factor (Kasuga et
al, 2001). -Tumor terkait leukositosis dikaitkan dengan prognosis yang
lebih buruk dibandingkan dengan pasien tanpa leukositosis (median
survival: 4,6 bulan vs 20,8 bulan) (Kasuga et al, 2001). Leukositosis juga
telah dikaitkan dengan hiperkalsemia (Kasuga et al, 2001; Hiraki et al,
2004). Trombositosis diamati di 16% menjadi 32% dari semua pasien
kanker paru-paru (Moller Pedersen dan Milman, 1996; aoe et al, 2004). Ini
telah diidentifikasi sebagai prediktor independen hidup mempersingkat
(Moller Pedersen dan Milman, 1996; aoe et al, 2004). Eosinofilia dalam
jaringan atau darah jarang. Sementara tumor terkait eosinofilia jaringan
tampaknya memiliki prognosis yang lebih baik tumor terkait eosinofilia
darah tampaknya terkait dengan prognosis yang lebih buruk (Lowe, et al
1981).
Penyebab anemia yang berhubungan dengan kanker multifaktorial.
Perdarahan, hemolisis, sumsum tulang infiltrasi, dan gizi kekurangan
semua dapat berkontribusi untuk pengembangan anemia pada pasien
dengan kanker. Selain itu, sitokin inflamasi, seperti TNF !, IL-1, IL-6, dan
IFN- $, menghambat eritropoiesis, yang mengarah ke penurunan produksi
eritrosit, sehingga anemia. Itu harus diperhitungkan bahwa anemia adalah
komplikasi umum dari kemoterapi myelosuppressive (Groopman dan Itri,
1999). Rata-rata, lebih dari sepertiga dari pasien menjadi anemia setelah
tiga siklus kemoterapi (Glaspy et al, 2002).
Kanker paru-paru telah terbukti untuk menghasilkan G-CSF yang
menyebabkan leukositosis (Asano et al, 1977). Koloni granulosit
macrophage- faktor (GMCSF) dan interleukin-6 produksi karsinoma paru
merangsang juga telah dilaporkan terkait dengan leukositosis (Sawyers et
al, 1992; Matsuguchi et al, 1991).
Anemia harus diperlakukan untuk meningkatkan kualitas hidup.
Merangsang agen eritropoiesis seperti epoetin dan darbepoetin harus
digunakan dengan hati-hati pada pasien kanker dengan anemia yang
tidak menerima kemoterapi (Rizzo et al, 2008).
Berbagai gangguan hiperkoagulasi termasuk sindrom Trousseau's (migrasi
tromboflebitis superfisial), dalam vena trombosis andthromboembolism,
dissiminated koagulopati intravaskular, microangiopathy trombotik, dan
microangiopathy nontrombotik dapat ditemukan pada kanker paru.
Insiden tromboemboli vena (VTE) pada pasien kanker paru-paru adalah
sekitar 40-100 kasus per 1.000 orang-tahun dibandingkan dengan
perkiraan 1-2 kasus per 1000 orang-tahun pada populasi umum (Tesselaar

dan Osanto, 2007). Mengunyah dan kolega menganalisa data dari 91,933
pasien dengan kanker paru-paru yang baru didiagnosis dan menemukan
bahwa sekitar 3% dikembangkan VTE dalam waktu dua tahun (Chew et al,
2008). Tromboemboli vena dikaitkan dengan risiko kematian yang lebih
tinggi dalam waktu dua tahun untuk NSCLC dan SCLC. Kanker paru-paru
adalah salah satu pemasok terbesar dari VTE (Girard et al, 2008).
Sel tumor dapat langsung mengaktifkan pembekuan melalui dua
prokoagulan: faktor jaringan (TF) dan prokoagulan kanker (CP) (Molnar et
al, 2007). TF manusia adalah inisiator fisiologis pembekuan darah. GoldinLang dan rekan kerja ditemukan peningkatan ekspresi panjang penuh TF
manusia dan alternatif disambung faktor jaringan manusia dalam jaringan
NSCLC dibandingkan dengan kontrol yang sehat (Goldin-Lang et al, 2008).
Selain itu, dalam ekspresi studi faktor jaringan berkorelasi dengan
stadium tumor dan prognosis. Aktif TF-bantalan mikro, yang mungkin
berasal dari sel-sel tumor itu sendiri, telah ditemukan dalam sirkulasi
pasien kanker. Kegiatan TF mikropartikel terkait dapat memberikan
hubungan antara kanker dan trombosis dan memainkan peran penting
dalam patogenesis negara prothrombotic pada pasien kanker (Tesselaar et
al, 2007).
VTE pada kanker paru harus diperlakukan sama adalah sebagai pada
pasien non-kanker. Data dari literatur menunjukkan bahwa heparin berat
molekul (LMWH) cenderung menjadi unggul heparin tak terpecah (UFH)
dalam pengobatan awal VTE (Akl dkk, 2008). Untuk pengobatan jangka
panjang VTE pada pasien kanker LMWH mengurangi VTE tapi tidak mati
dibandingkan dengan terapi antikoagulan oral (Akl dkk, 2008). Pada
pasien kanker tanpa insiden trombotik sebelumnya heparin telah terbukti
memiliki manfaat kelangsungan hidup terutama pada pasien dengan SCLC
terbatas (Akl dkk, 2007). Sebaliknya antikoagulan oral mungkin tidak
memperpanjang kelangsungan hidup. Hanya pada pasien dengan luas
SCLC manfaat kelangsungan hidup enam bulan dari warfarin disarankan
menurut data dari literatur (Akl dkk, 2007).
Clubbing digital dan osteoarthropathy paru hipertrofik (HPO) diamati pada
sekitar 12% pasien dengan adenokarsinoma paru dan kurang sering pada
jenis sel lain (Stenseth et al, 1967). Gejala inflamasi dan rasa sakit
mungkin hilang dengan pengobatan yang berhasil tumor.
Dermatomiositis dan polymyositis berhubungan dengan neoplasma di
40% dari semua kasus. Selain kanker ovarium SCLC adalah jenis yang
paling sering kanker (Hill et al, 2001). Gomm dan rekannya mempelajari
100 pasien dengan kanker paru-paru (35% memiliki SCLC, 65% memiliki

NSCLC). Dalam studi yang satu pasien disajikan dengan dermatomysositis

dan 33 pasien memiliki polymyopathie (Gomm et al, 1990).
Patogenesis yang tepat dari clubbing digital dan HPO tidak diketahui.
Proliferasi clubbing digital dari jaringan ikat di bawah matriks kuku
diamati. Fitur histokimia dari HPO termasuk hiperplasia vaskular, edema,
dan fibroblast yang berlebihan dan proliferasi osteoblas (Myers dan
Farquhar, 2001). Di masa lalu, neurogenik, hormonal, dan mekanisme
pembuluh darah telah dibahas (Shneerson, 1981). Baru-baru ini,
overekspresi dari faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) telah
terlibat sebagai kontribusi terhadap patogenesis clubbing dan HPO. Olan
dan kolega melaporkan kasus seorang wanita muda dengan kanker paruparu dan HPO. Kadar serum VEGF yang meningkat. Setelah reseksi kanker
tingkat VEGF jatuh dan HPO disetorkan. Studi histokimia dari tumor
direseksi menunjukkan peningkatan VEGF utusan ekspresi RNA,
menunjukkan produksi ektopik oleh sel-sel kanker paru-paru (Olan et al,
2004).
Dermatomiositis
ditandai
dengan
infark,
atrofi
perifascicular,
pembengkakan sel endotel dan nekrosis, deposisi kompleks dinding
pembuluh serangan membran, dan-miosit spesifik MHC I upregulation
dalam otot. Temuan histopatologi di kulit termasuk hiperkeratosis,
epidermal basal vakuolar sel degenerasi dan apoptosis, meningkatkan
dermal musin deposisi, dan dermatitis antarmuka sel-miskin. Link yang
tepat antara keganasan dan miopati inflamasi tetap tidak sepenuhnya
dipahami (Casciola-Rosen et al, 2005). Meskipun dermatomiositis telah
klasik dianggap sebagai humorally dimediasi bukti penyakit yang lebih
baru menunjukkan bahwa mekanisme yang diperantarai sel dan disfungsi
sistem kekebalan tubuh bawaan memainkan peran yang lebih penting
dalam patogenesis (Krathen et al, 2008). Autoantigen-myositis spesifik
diekspresikan pada tingkat tinggi dalam regenerasi sel di otot myositic
dan di beberapa sel kanker (Levine, 2006). Hal ini dapat menyediakan link
antara kanker dan sindrom miositis paraneoplastic.
Clubbing digital adalah pembesaran segmen terminal jari dan / atau kaki
akibat proliferasi jaringan ikat di bawah matriks kuku. HPO adalah
gangguan sistemik, yang melibatkan kedua arthropathy menyakitkan
simetris, biasanya dari pergelangan kaki, pergelangan tangan, dan lutut,
dan pembentukan tulang baru periosteal di tulang panjang distal tungkai.
Myositis ditandai dengan kelemahan otot dan nyeri otot. Biasanya otot
proksimal yang terlibat. Dermatomiositis juga menunjukkan temuan kulit
karakteristik letusan heliotrope, papula Gottron dan letusan terkait cahaya

dengan poikiloderma. Raynaud fenomena, penyakit paru interstitial dan

arthritis inflamasi juga dapat ditemukan.
Gejala HPO dapat mengatasi setelah reseksi tumor. Jika pasien tidak
beroperasi pengobatan biasa termasuk agen anti-inflamasi nonsteroid
atau bisphophonate (Amital et al, 2004). Andalan terapi untuk
dermatomiositis adalah kortikosteroid (Iorizzo dan Jorizzo, 2008).
Sindrom neurologis paraneoplastic diamati hanya 0,01% dari pasien
kanker terutama mereka yang terkena paru-paru, payudara, kanker
ovarium atau perut. Namun, sindrom ini sering menyebabkan kecacatan
utama dan keterbatasan dalam kegiatan sehari-hari patients' (MollinaGarrido et al, 2006).
Sindrom neurologis pada kanker paru termasuk sindrom Lambert Eaton
miasthenik (LEMS), ensefalopati limbik, polineuropati (PNP), degenerasi
serebral, retinopati, opsoclonus-mioklonus, dan neuropati otonom (SWASH
dan Schwartz, 1990; Martina dan Clay, 2005). Sindrom neurologis
paraneoplastic dapat terjadi hampir secara eksklusif dengan SCLC.
Kejadian pada pasien kanker paru-paru telah dilaporkan berkisar antara 4
dan 5% tapi mungkin mungkin lebih rendah (SWASH dan Schwartz, 1990).
Dalam sebuah survei 1991 dari 150 pasien SCLC berturut-turut hanya dua
pasien memiliki LEMS (1%) dan satu pasien menderita PNP (<1%)
(Elrington et al, 1991). Pada tahun 2005 hasil yang sama diperoleh dalam
studi 432 pasien berturut-turut dengan SCLC (LEMS: 1,6%, PNP: <1%,
degenerasi serebral subakut: <1%, ensefalitis limbik: <1%) (Seute et al,
2004).
Dalam sebuah penelitian dari 200 pasien dengan encephalomyelitis
paraneoplastic dan anti-Hu antibodi bukti patologis atau X-ray tumor
diperoleh di 83%. Diagnosis SCLC dibuat di 74% dari mereka dengan
diagnosis histologis (Graus et al, 2001). Prognosis pasien dengan SCLC
dan encephalomyelitis paraneoplastic miskin (Spiegelman et al, 1989;
Graus et al, 2001).
Opsoclonus-mioklonus adalah gangguan neurologis paraneoplastic langka
yang paling sering dikaitkan dengan SCLC (Anderson et al, 1988; Bataller
et al, 2001). Kehadiran antibodi anti-saraf dalam serum menunjukkan
prognosis buruk (Margery et al, 2003). Dalam sebuah studi oleh Hassan
dan co-workes pasien SCLC dengan opsoclonusmyoclonus meninggal
dalam waktu 3 bulan tanpa pengobatan. Sebaliknya, dalam studi yang
sama dengan kemoterapi yang tepat sekitar setengah dari pasien
melaporkan perbaikan gejala neurologis dan beberapa menjadi korban
jangka panjang (6-84 bulan) (Hassan dkk, 2008).

Mekanisme
autoimun
tampaknya
bertanggung
jawab
untuk
pengembangan sindrom neurologis pada kanker. Autoantibodi biasanya
ditemukan pada sindrom neurologis yang berhubungan dengan kanker.
Autoantibodi yang ditujukan terhadap saluran ligand atau tegangan-gated
telah diidentifikasi dalam beberapa sindrom neuromuskular. Ini termasuk
antibodi terhadap saluran tegangan-gated calcium (sindrom LambertEaton), antibodi terhadap tegangan-gated saluran kalium (diakuisisi
neuromyotonia), dan antibodi terhadap AChR neuronal di ganglia otonom
(autoimun ganglionopathy otonom). Ada bukti yang baik bahwa antibodi
dalam gangguan ini menyebabkan perubahan fungsi sinaptik atau
rangsangan saraf dengan langsung menghambat fungsi saluran ion
(Vernino, 2007).
Dalam Lambert-Eaton sindrom antibodi terhadap tegangan-gated saluran
kalsium presinaptik dapat ditemukan. Hal ini mengurangi masuknya
kalsium ke dalam terminal presinaptik yang mencegah pengikatan vesikel
ke membran presinaptik dan asetilkolin rilis (Mareska dan Gutmann,
2004).
Antibodi yang paling sering ditujukan terhadap P / Q saluran kalsium
tegangan-gated (VGCC) tetapi juga antibodi terhadap N saluran kalsium
tegangan-gated dapat ditemukan (Lennon dkk, 1995). Titer rendah
antibodi terhadap P / Q dan jenis saluran kalsium N juga ditemukan pada
sekitar 50% pasien dengan komplikasi encephalomyeloneuropathic
paraneoplastic (Lennon dkk, 1995).
Encephalomyelitis paraneoplastic ditandai dengan hilangnya neuron dan
infiltrat inflamasi di daerah tertentu dari sistem saraf (Henson dan Urich,
1982). Ini biasanya menyebabkan dysfuction neurologis yang parah, dan
antedates diagnosis SCLC di> 70% kasus. Pada sebagian besar pasien
dengan encephalomyelitis paraneoplastic antibodi antineuronal, anti-Hu,
dapat ditemukan (Graus et al, 1985, 1986). Antibodi ini mengakui fam
RNA-binding protein (HUD, HUC, Hel-N1 dan Hel-N2) dinyatakan dalam inti
neuron dan SCLCcells (Szabo et al, 1991; King dan Dropcho, 1996).
Meskipun peran penting mereka dalam pengembangan dan pemeliharaan
fenotip neuron fungsi Hu antigen dalam sel-sel tumor tidak diketahui.
Bahkan ada ada bukti bahwa antibodi anti-Hu adalah penyebab kerusakan
neuronal (Sillevis Smitt et al, 1995; Carpentier et al, 1998). Namun
demikian antibodi anti-Hu mewakili penanda diagnostik yang berguna
(Molinuevo et al, 1998). Antibodi mungkin merupakan bagian dari respon
imun yang lebih kompleks terhadap Hu antigen yang awalnya didorong
untuk mengendalikan pertumbuhan tumor tapi salah arah menyebabkan
disfungsi neurologis (Posner dan Dalmau, 1997).

Pada otopsi pasien dengan sindrom neurologis paraneoplastic infiltrasi

limfositik ditemukan di bidang sistem saraf pusat yang sesuai dengan
defisit neurologis. Temuan ini mendukung hipotesis bahwa autoantibodi
memainkan peran kunci dalam patogenesis sindrom neurologis.
Gambaran klinis sindrom paraneoplastic sesuai dengan defisit neurologis
yang mendasarinya. LEMS ditandai dengan kelemahan otot dengan
dominasi korset pinggul. Kelemahan motorik berlangsung dalam arah
craniocaudal. Pasien dengan ensefalopati limbik biasanya hadir dengan
defisit progresif cepat memori jangka pendek, gejala kejiwaan, dan
kejang. Paraneoplastic PNP mengarah ke distal defisit sensorimotor
simetris. Degenerasi serebral ditandai dengan ataksia. Retinopati
menyebabkan hilangnya visus.
Opsoclonus ditandai dengan tidak teratur, terus-menerus dan terkonjugasi
saccades kacau mata. Opsoclonus jika disertai dengan gejala lain
keterlibatan sistem saraf pusat (kepala, mioklonus apendikularis dan
ataksia trunkal) merupakan sindrom opsoclonus-myoclonus. Neuropati
otonom paraneoplastic dikaitkan dengan berbagai gejala termasuk
hipotermia, hipoventilasi, sleep apnea, usus pseudo-obstruksi, dan aritmia
jantung.
Dua pendekatan umum telah dicoba untuk mengobati sindrom neurologis
paraneoplastic berdasarkan pada asumsi bahwa sindrom ini dimediasi
imun: penghapusan sumber antigen oleh pengobatan tumor dan
penindasan dari respon kekebalan. LEMS dapat diobati 3,4Diaminopyridine atau imunoglobulin intravena yang telah terbukti untuk
meningkatkan kekuatan otot. Namun, bukti dari studi terbatas (Maddison
dan Newsom-Davis, 2005). Pada pasien dengan kemoterapi kanker yang
mendasari telah berhasil (Verschuuren et al, 2006). Untuk paraneoplastic
lainnya neurologis Sindrom ada bukti bahwa pengobatan onkologi cepat
dan imunoterapi (misalnya Imunosupresi.) dapat bermanfaat (KeimeGuibert et al, 2000; Rosenfeld dan Dalmau, 2003; Vernino et al, 2004)
Berbagai sindrom kulit paraneoplastic telah dijelaskan pada pasien kanker
paru-paru (lihat Tabel 1). Namun, sindrom ini sebagian besar non-spesifik
dan dapat diamati di kedua penyakit ganas dan jinak. Hiperkeratosis
Palmo-plantar (PPH) juga disebut tylosis adalah sindrom paraneoplastic
langka pada kanker paru. Dalam literatur itu sebagian besar dijelaskan
dalam laporan kasus (Schwindt et al, 1970; nomori et al, 1996; Engin et al,
2002). Ini biasanya dapat mendahului diagnosis kanker paru-paru selama
berbulan-bulan atau bertahun-tahun (Burgdorf dan Goltz, 1987).
Prognosis pasien dengan kanker paru-paru dan PPH miskin (nomori et al,
1996). Nigricans Akanthosis juga telah dijelaskan dalam beberapa laporan

kasus terkait dengan adenokarsinoma, karsinoma paru sel skuamosa atau

juga dengan karsinoma sel alveolar (Horiuchi et al, 1986; Menzies et al,
1988; Onai et al, 1989).