Anda di halaman 1dari 29

1.

molekul obat berinteraksi dengan tempat target untuk mempengaruhi sistem


saraf
- Obat harus diserap ke dalam aliran darah dan kemudian dibawa ke pada
daerah target (s)
2. Farmakokinetik adalah studi tentang penyerapan obat, distribusi dalam
tubuh, dan eliminasi obat.
- Penyerapan tergantung pada rute pemberian
- Distribusi obat tergantung pada bagaimana dapat larut dalam molekul obat
dalam lemak (untuk melewati membran) dan pada sampai sejauh mana obat
berikatan dengan protein darah (albumin)
- Eliminasi obat dilakukan dengan ekskresi dalam urin dan / atau inaktivasi
oleh enzim dalam hati.

Rute Administrasi
Gerakan zat melintasi membran sel
difusi pasif
- Juga dikenal sebagai non - difusi ionik
- Hal ini didefinisikan sebagai perbedaan dalam konsentrasi obat di kedua sisi dari
membran.
- Penyerapan 90% obat
- Kekuatan pendorong untuk proses ini adalah konsentrasi atau elektrokimia gradien
Difusi difasilitasi glukosa
transport aktif
Pasangan ion transpor
Ini adalah mekanisme lain mampu menjelaskan penyerapan obat tersebut yang
mengionisasi sama sekali kondisi pH.

Natrium - germo kalium


endositosis
Ini melibatkan bahan ekstraseluler menyelimuti dalam segmen membran sel untuk
membentuk saccule atau vesikel (maka juga disebut sebagai sel hidup atau
transportasi vesikular) yang kemudian dijepit luar intraseluler.
endositosis
- Selama endositosis, sel mengambil zat oleh invaginating sebagian dari membran
plasma, dan membentuk vesikel sekitar substansi
- Endositosis terjadi sebagai:
- Fagositosis - partikel besar
- Pinositosis - partikel kecil
- Partikel tertentu - reseptor - dimediasi endositosis

eksositosis
pinositosis
Reseptor - dimediasi endositosis
A. Oral
keuntungan:
- Nyaman - portabel, aman, tidak ada rasa sakit, mudah untuk mengambil
- Murah - tidak perlu untuk mensterilkan (tapi harus higienis tentu saja), kompak, multi - botol
dosis, mesin otomatis memproduksi tablet dalam jumlah besar
- Berbagai bentuk sediaan yang tersedia - tablet rilis cepat, kapsul, enterik dilapisi, tablet
berlapis, slow release, suspensi, campuran
kekurangan:
- Kadang-kadang tidak efisien - dosis tinggi atau obat kelarutan yang rendah mungkin menderita
ketersediaan miskin, hanya bagian dari dosis dapat diserap.
B. bukal dan sublingual
keuntungan:
Pertama lulus - hati adalah dengan - berlalu sehingga tidak ada kerugian obat dengan efek lulus
pertama untuk bukal atau sublingual
Bioavailabilitas adalah higner
Cepat penyerapan - karena suplai darah yang baik ke daerah penyerapan biasanya cukup cepat,
terutama untuk obat dengan kelarutan lemak yang baik.
Obat stabilitas - pH dalam mulut yang relatif netral (lih perut - asam). Sehingga obat mungkin
lebih stabil.
kekurangan:
Menahan dosis di mulut tidak nyaman. Jika ada bagian dari dosis yang tertelan bagian yang
harus diperlakukan sebagai dosis oral dan tunduk pada metabolisme lulus pertama.
Biasanya lebih cocok untuk obat dengan dosis kecil.
Rasa obat mungkin perlu bertopeng
A. Rectal
Advantages :
By pass liver some (but not all) of the veins draining the rectum lead
directly to the general circulation thus by passing the liver. Therefore there
may be a reduced first pass effect.
Useful this route may be most for patients unable to take durgs orally or
with younger children.
Disadvantages :
Erratic absorption drug absorption from a suppository is often incomplete
and erratic.
Not well accepted. May be some discomfort.
D. Inravenous
keuntungan:

- Cepat - Suatu respon yang cepat adalah mungkin. Konsentrasi plasma dapat tepat
dikontrol menggunakan administrasi infus IV.
- Jumlah dosis - seluruh dosis dikirim ke aliran darah. Itulah bioavailabilitas yang
umumnya dianggap 100% setelah pemberian IV. Dosis yang lebih besar dapat
diberikan oleh IV infus selama waktu yang panjang. Buruk obat dapat larut dalam
mybe diberikan dalam volume yang lebih besar selama periode waktu yang
panjang.
- Vena relatif tidak sensitif - iritasi oleh obat iritasi pada konsentrasi higner dalam
bentuk sediaan.
kekurangan:
- Vena sesuai - mungkin sulit untuk menemukan vena yang cocok. Mungkin ada
beberapa kerusakan jaringan di tempat suntikan.

- Mungkin beracun - karena respon cepat, toksisitas dapat menjadi masalah dengan administrasi
obat yang cepat. Untuk obat mana ini adalah masalah tertentu dosis harus diberikan sebagai
infus, pemantauan untuk toksisitas.
- Membutuhkan tenaga terlatih - personil terlatih yang diperlukan untuk memberikan suntikan
intravena.
- Mahal - sterilitas, pengujian yrogen dan volume yang lebih besar dari pelarut berarti biaya yang
lebih besar untuk persiapan, transportasi dan penyimpanan.

E. subkutan
Keuntungan:
Dapat diberikan oleh pasien, misalnya dalam kasus insulin
Penyerapan bisa cepat dari larutan tetapi lebih lambat dengan formulasi depot. Penyerapan
biasanya selesai. Ditingkatkan dengan pijat atau panas. Vasokonstriktor dapat ditambahkan untuk
mengurangi penyerapan agen anestesi lokal, sehingga memperpanjang efeknya di lokasi yang
menarik.
Kekurangan:
Bisa menyakitkan. Menemukan lokasi yang cocok untuk suntikan bisa menjadi masalah.
Obat iritasi dapat menyebabkan damge jaringan lokal.
Maksimum 2 ml injeksi sehingga sering dosis kecil membatasi penggunaan.
F. intramuskular
Keuntungan:
Volume yang lebih besar daripada SC diberikan oleh IM. Mereka mungkin lebih mudah untuk
mengelola daripada IV suntikan.
Sebuah depot atau efek rilis berkelanjutan adalah possibl dengan suntikan IM, misalnya prokain
penisilin.
Kekurangan:
Personil terlatih diperlukan untuk suntikan. Tempat suntikan akan mempengaruhi penyerapan,
umumnya otot deltoid menyediakan lebih cepat dan absorption.Absorption lebih lengkap dapat
cepat dari larutan. Penyerapan kadang-kadang tidak menentu, terutama untuk obat yang sukar

larut, misalnya diazepam, fenitoin. Pelarut mungkin diserap lebih cepat dari obat yang
menyebabkan pengendapan obat di tempat suntikan.
Irritiating obat mungkin menyakitkan
G. Inhalasi
- Bisa digunakan untuk efek lokal, misalnya bronkodilator
- Dapat digunakan untuk efek sistemik, misalnya anestesi umum
- Cepat penyerapan oleh - melewati hati
- Penyerapan gas relatif efisien, namun padat dan cairan dikeluarkan jika lebih besar
dari 20 mikron dan bahkan hanya 10% dari dosis dapat diserap. Cromolyn diambil
sebagai bubuk dengan 50% dari partikel dalam kisaran 2 sampai 6 mikron. Lebih
besar dari 20 mikron dan dampak partikel di mounth dan tenggorokan. Lebih kecil
dari 0,5 mikron dan mereka tidak ditahan. Beberapa bagian dari dosis dapat
tertelan.
H. topikal atau Transtermal
- Local efek - obat tetes telinga, obat tetes mata atau salep, krim antiseptik dan
salep, tabir surya, produk penghapusan berperasaan, dll
- Efek sistemik - misalnya nitroglucerin salep
- Umumnya penyerapan cukup lambat. Penyerapan melalui kulit terutama melalui
luka dan lecet atau dari situs yang kulit cukup ditandai. Ini bisa menjadi masalah
nyata dalam menangani bahan beracun di laboratorium atau farmasi. Ini juga bisa
menjadi masalah serius dengan bahan kimia taman.
- Sebuah ganti oklusif dapat digunakan untuk meningkatkan penyerapan.
- Patch transdermal dapat memberikan berkepanjangan atau dikendalikan
(introphoresis) pemberian obat.

I.

lain ROA ini


- Rute lain administrasi meliputi:
- Nasal, beberapa penyerapan sistemik telah ditunjukkan untuk
propranolol dan beberapa hormon dosis rendah
- Intraarterial untuk kemoterapi kanker untuk memaksimalkan konsentrasi
obat di lokasi tumor
- Intratekal langsung ke cairan cerebrospinal
- Rute lain dengan penyerapan terbatas sistemik tetapi utilitas lokal
sedikit pun termasuk topikal, okular, aural, vagina, uretra dan
intrasynovial

II.

Distribusi obat
- Untuk memahami dan menjelaskan proses dimana obat didistribusikan ke seluruh
tubuh
- Untuk memahami efek dari protein mengikat obat didistribusikan

Pola distribusi obat: 4 jenis


- Obat dapat tetap sebagian besar dalam sistem vaskular
(ex: dextran - plasma / obat yang stronglybound tp plasma
- Beberapa senyawa yang larut dalam air dengan berat molekul rendah
(menjadi merata di seluruh cairan tubuh) (ex: etanol / beberapa sulfonamide)
- Beberapa obat terkonsentrasi secara khusus dalam satu atau lebih jaringan yang
mungkin atau mungkin tidak situs atau tindakan
(Ex: yodium - kelenjar tiroid / klorokuin - hati 1000x daripada hadir dalam plasma /
tetrasiklin - ireversibel terikat ke tulang dan mengembangkan gigi)
- Kebanyakan obat menunjukkan non - distribusi seragam dalam tubuh dengan variasi
yang sangat ditentukan oleh kemampuan untuk melewati membran dan lipid /
kelarutan air mereka
(Ex: konsentrasi tertinggi yang hadir Oten di: ginjal, hati, usus)
NB:
- Pola 4 adalah yang paling umum adalah kombinasi pola 1, 2 dan 3
- Distribusi berbagai zat dalam tubuh adalah tidak homogen
Definisi: distribusi
- Distribusi: gerakan obat dari kompartemen sentral (darah) ke kompartemen ooeripheral
(jaringan) di mana obat hadir
- Distribusi obat dari sirkulasi sistemik ke jaringan tergantung pada kelarutan lipid, ionisasi,
ukuran molekul, mengikat protein plasma, laju aliran darah dan hambatan khusus
- Kompartemen tubuh termasuk ekstraseluler (plasma, interstitial) dan intraseluler yang
dipisahkan oleh membran sel dinding kapiler
- Distribusi: berlalunya obat dari darah ke jaringan
Distribusi - mana obat pergi?
- Setelah obat telah memperoleh kelebihan ke aliran darah, obat ini mengalami sejumlah proses
yang disebut Proses Dispostion yang cenderung menurunkan concentrarion plasma
- Distribusi 1. yang melibatkan pemindahan reversibel obat antara kompartemen
- Penghapusan yang melibatkan hilangnya ireversibel obat dari tubuh. Ini terdiri dari
biotransformasi dan ekskresi.
Difusi dan tekanan hidrostatik
Sebuah. Pasif difusi: gradien kerucut - hukum Fick
b. Tekanan hidrostatis :
- Gradien tekanan antara arteri dan kapiler memasuki jaringan dan kapiler vena meninggalkan
jaringan
- Bertanggung jawab untuk penetrasi obat dapat larut dalam air ke dalam ruang, antara endotel
celss dan mungkin ke getah bening
Faktor penting dalam menentukan laju difusi obat adalah:

- Membran ketebalan
- Koefisien Difusi obat
- Konsentrasi gradien melintasi membran kapiler
Faktor yang mempengaruhi distribusi obat
Sebuah. Tingkat distribusi:
- Membran permeabilitas
- Perfusi darah
b. B. luasnya distribusi
- Kelarutan lemak
- PH - PKA
- Protein plasma mengikat
c. ukuran jaringan
d. penyimpanan jaringan
Tingkat membatasi distribusi
Sebuah. obat - menyebar dengan cepat - aliran darah: perfusi tingkat terbatas
(aliran terbatas)
b. obat - difusi lambat - sel membran: tingkat permeabilitas terbatas (difusi)
pembagian kembali
- Obat yang sangat larut dalam lemak ketika diberikan oleh saya. v atau terhirup
awalnya mendapatkan didistribusikan ke organ dengan aliran darah yang tinggi,
misalnya otak, jantung, ginjal dll
- Kemudian, kurang vaskular tetapi jaringan lebih besar (otot, lemak) mengambil
obat dan konsentrasi plasma jatuh dan obat dengan diambil dari tempat thase.
- Jika situs aksi obat itu di salah satu organ yang sangat perfusi, hasil redistribusi
penghentian aksi obat.
- Besar kelarutan lipid obat cepat adalah redistribusi nya.
Volume distribusi
- Volume distribusi (Vd) l ml atau:
= Jumlah obat dalam tubuh (mg) / konsentrasi obat plasma mg / ml
- Volume distribusi (vd): Volume jelas air tubuh yang obat muncul untuk
mendistribusikan ke untuk menghasilkan konsentrasi obat sama dengan di dalam
darah.
- Volume semu dan hipotetis di mana obat ini tersebar
- Vd adalah jelas (volume bahwa obat harus didistribusikan di untuk menghasilkan
konsentrasi plasma diukur
- Obat dengan pembatasan lengkap dekat kompartemen plasma harus Vd = volume
plasma (0,4 L / kg) = 2,8 L / 70 kg pasien
- Tapi: banyak obat yang sangat jaringan terikat => besar Vd
misalnya chloroquinine: Vd = 13,000 L

distribusi
- Permeabilitas membran
Membran lintas ke situs tindakan
- Protein plasma mengikat
Obat terikat tidak melewati membran
Kekurangan gizi = albumin = bebas narkoba

- Lipofilisitas obat
Menumpuk obat lipofilik dalam jaringan adiposa
- Valume distribusi
Faktor yang mempengaruhi distribusi kesetimbangan obat di seluruh kompartemen
1. Membran - impermeant obat akan dikeluarkan dari volume intraseluler (contoh: lithium)
2. obat lipofilik akan diperkaya dalam jaringan lemak (contoh: thiopental - lihat nanti)
3. Obat dengan tingkat tinggi protein mengikat akan lebih terkonsentrasi dalam plasma (volume
intravaskular) daripada di cairan interstitial
- Untuk diserap dan didistribusikan, obat harus menyeberang hambatan (membran) untuk masuk
dan meninggalkan aliran darah.
Tubuh berisi dua jenis hambatan yang terdiri dari sel-sel epitel atau endotel:
Sebuah. Eksternal (hambatan penyerapan)
Epitel keratin (kulit), bersilia (paru-paru), epitel dengan mikrovili (usus). Sel-sel
epitel yang terhubung melalui occudens zonulae (tight junction) untuk membuat
bilayer fosfolipid tak terputus.
Oleh karena itu, obat harus melintasi membran liphophilic untuk masuk ke dalam
tubuh (kecuali parenteral).
B. internal yang (Darah - Hambatan Tissue):
Permeasi obat kebanyakan terjadi di tempat tidur kapiler, yang terdiri dari sel-sel
endotel bergabung melalui occludens zomulae.
Darah - penghalang jaringan dikembangkan berbeda di berbagai tempat tidur
kapiler: 1. Otot jantung: endo tinggi - dan aktivitas transcytotiic -> transportasi obat
melalui vesikel
Kelenjar endokrin, usus: fenestrasi sel endotel (= pori-pori ditutup dengan
diafragma) memungkinkan lewatnya molekul kecil.
Hati: fenetrarion besar (100nm) tanpa diaphargms -> obat bertukar bebas antara
darah dan interstitium
SSP, plasenta: endotel kurang pori-pori dan memiliki hanya sedikit trans - kegiatan
cytotic -> obat harus berdifusi transcellularly, yang membutuhkan sifat fisikokimia
spesifik -> Hambatan sangat ketat, permeabel hanya untuk jenis tertentu obat

- - Vd: sekitar 5 L
- Obat yang sangat tinggi berat molekul, atau obat-obatan yang mengikat protein
plasma berlebihan
- Contoh: heparin 4 L (3-5).
Cairan ekstraseluler
- Vd: antara 4 dan 14 L
- Obat-obatan yang memiliki berat molekul rendah tetapi hidrofilik
- Contoh: atracuroainum 11 L (8 - 15)
Vd sama atau lebih tinggi dari air tubuh total
- Difusi cairan intraseluler. Vd sama dengan total air tubuh.
- Etanol 38 L (34 - 41)
- Alfentanyl 56 L (35 - 77)
- Obat yang mengikat kuat ke jaringan. Vd lebih tinggi dari air tubuh total.
- Fentanyl: 280 L
- Propofol: 560 L
- Digoxin: 385 L
Faktor kunci dalam onset kerja obat - kompartemen cairan tubuh
- Kompartemen air tubuh: 50 kg & 100 kg --- (110 lb) (220 lb)
- Jumlah cairan tubuh (60% berat badan) = 0,6 L / kg, 30 L & L 60
- Ekstraseluler (20% berat badan) = 0,2 L / kg, 10 L & L 20
- Interstitial (16% berat badan)
- Intraselular (40% berat badan)
- Obat yang mengikat secara selektif dengan protein plasma misalnya warfarin
memiliki volume jelas distribusi lebih kecil dari volume sebenarnya mereka
distribusi
- The vd obat tersebut terletak di antara volume darah dan jumlah yaitu air tubuh
b / w 6-42 liter.
- Obat yang mengikat secara selektif ke jaringan ekstravaskuler misalnya klorokuin
memiliki volume jelas distribusi yang lebih besar dari volume sebenarnya mereka
distribusi.
- The vd obat tersebut selalu lebih besar dari 42 liter.
Cairan tubuh
- Sumber air (minum air / air yang terkandung saya makanan / metabolisme CO2 &
H2O)
- Kerugian Air (kerugian kemih, kehilangan tinja, insensible H2O kerugian Keringat
kerugian, kehilangan patologis.)
- Elektrolit (kerugian elektrolit: extretion ginjal, kerugian stol, berkeringat, rute
abnormal (muntah & diare)

Perbedaan dalam distribusi obat di antara berbagai jaringan muncul karena bumber
faktor:
- Permeabilitas Tissue obat
Sebuah. Sifat physiochemical dari obat seperti ukuran molekul, PKA dan o / w
partitioncoefficient
b. Hambatan fisiologis untuk difusi obat
- Organ ukuran / jaringan dan perfusi tingkat
- Pengikatan obat untuk komponen jaringan (komponen darah, protein jaringan
ekstravaskuler)
- Faktor Miscellaneous (usia, kehamilan, obesitas, diet, keadaan penyakit dan
interaksi obat)
Jaringan Permeabilitas obat tergantung pada:
1. Tingkat permeabilitas jaringan dan
2. Tingkat perfusi darah
Tingkat permeabilitas jaringan, tergantung pada sifat physiochemical obat serta
hambatan fisiologis yang membatasi difusi obat ke dalam jaringan.
Sifat physiochemical yang mempengaruhi distribusi obat adalah:
Ukuran molekul
pKa dan

o / w koefisien partion
- Obat yang memiliki berat molekul. kurang dari 400 dalton mudah melintasi
membran kapiler difus ke cairan interstitial ekstraseluler
- Sekarang, penetrasi obat dari cairan ekstrasel (ECF) adalah fungsi dari:
- Ukuran Molekul:
Ion kecil ukuran <50 dalton masuk ke dalam sel melalui Aq. saluran diisi dimana ion
ukuran yang lebih besar dibatasi kecuali sistem transportasi khusus ada untuk
mereka
- Ionisasi:
Sebuah obat yang tetap serikat pada nilai pH darah dan ECF dapat menembus sel
lebih cepat
Darah dan ECF pH normal tetap konstan pada 7,4 kecuali diubah dalam kondisi
seperti sistemik alkaloid / asidosis.

Penetrasi obat melalui penghalang darah otak


- Sebuah siluman sel endotel kapiler pengapuran
- Ini telah tght persimpangan dan kurang besar pori-pori intra sellular
- Selanjutnya, jaringan saraf meliputi capillariers
- Bersama-sama, mereka merupakan penghalang darah otak

- Astrosit: sel khusus / elemen jaringan pendukung yang ditemukan di dasar


membran endotel
- Darah - penghalang otak (BBB) adalah pemisahan beredar darah dan cairan
serebrospinal (CSF) dikelola oleh pleksus koroid dalam sistem bervous pusat (SSP)

Sejak BBB adalah penghalang lipoidal


- Ai memungkinkan hanya obat yang memiliki tinggi o / w koefisien partisi untuk meredakan
pasif di mana molekul sebagai cukup larut dalam lemak dan sebagian terionisasi menembus pada
tingkat yang lambat
- Sel endotel membatasi difusi benda mikroskopis (misalnya bakteri) dan molekul besar atau
hidrofilik ke CSF, sementara memungkinkan difusi kecil hidrofobik molekul (O2, CO2, hormon)
- Sel penghalang aktif transpor produk metabolik seperti glukosa melintasi penghalang dengan
protein spesifik
Berbagai pendekatan untuk mempromosikan crossing BBB:
- Gunakan enhancer perembesan seperti dimetil sulfoksida
- Gangguan osmotik dari BBB dengan menanamkan karotis interna engan arteri manitol
- Penggunaan sistem dihidropiridin redoks sebagai pembawa obat ke otak (yang dihidropiridin
dapat larut dalam lipid dihubungkan sebagai pembawa untuk obat polar membentuk prodrug
yang cepat melintasi BBB)
Penetrasi obat melalui sawar plasenta
- Plasenta adalah membran yang memisahkan darah janin dari darah ibu
- Hal ini terdiri dari janin membran trofoblas basement dan endothelium
- Berarti ketebalan pada awal kehamilan adalah (25 u) yang mengurangi ke (2 u) di
istilah penuh
- Banyak obat memiliki mol. wt <q000 dalton dan moderat untuk lipid yang tinggi
kelarutan e. g. sulfonamid etanol, barbiturat, steroid, antikonvulsan dan beberapa
antibiotik melintasi penghalang dengan difusi sederhana cukup pesat
- Nutrisi penting untuk pertumbuhan janin yang diangkut oleh proses pembawa
dimediasi
Darah - penghalang cairan serebrospinal:
- The cairan serebrospinal (CSF) dibentuk terutama oleh pleksus chorois lateral.
ventrikel ketiga dan keempat
- Sel-sel choroidal bergabung satu sama lain dengan persimpangan ketat
membentuk darah - penghalang CSF yang memiliki karakteristik permeabilitas mirip
dengan BBB

Darah - testis hambatan:


- Jika memiliki persimpangan ketat antara sel-sel tetangga Sertoli membatasi bagian dari obat

untuk spermatosit dan spermatid


ORGAN / JARINGAN UKURAN dan perfusi RATE
- Tingkat Perfusi didefinisikan sebagai volume darah yang mengalir per satuan waktu per satuan
volume jaringan
- Besar aliran darah lebih cepat distribusi
- Jaringan Sangat perfusi seperti paru-paru, ginjal, hati, jantung dan otak dengan cepat
diseimbangkan dengan obat larut lipid
- Sejauh mana obat didistribusikan dalam jaringan tertentu atau organ tergantung pada ukuran
jaringan yaitu volume jaringan
Faktor Miscellaneous
- Diet: diet tinggi lemak akan meningkatkan kadar asam lemak bebas dalam sirkulasi sehingga
mempengaruhi mengikat obat asam seperti NSAIDS untuk albumin
- Obesitas: pada orang obesitas, konten jaringan adiposa yang tinggi dapat mengambil sebagian
besar obat lipofilik
- Kehamilan: selama kehamilan pertumbuhan rahim, plasenta dan janin meningkatkan volume
tersedia untuk distribusi obat
- Penyakit menyatakan: albumin diubah atau obat - binding protein kerucut
- Perubahan atau penurunan perfusi ke organ / jaringan
- PH jaringan Diubah
Apa faktor-faktor penentu di mana obat pergi?
- Penentu distribusi obat:
- Aliran darah Organ
- Hambatan difusi obat
- Jaringan adiposa
- Protein Tissue mengikat
- Protein plasma mengikat
- transpor Obat
- Ion menjebak
Apa efek dari aliran darah organ pada distribusi obat?
- Organ dengan aliran darah yang tinggi akan memiliki jumlah yang lebih besar dari obat yang
disampaikan kepada mereka per satuan waktu
- Organ dengan aliran darah yang tinggi akan mengalami konsentrasi tinggi awal obat, tetapi
konsentrasi tinggi ini akan berkurang karena obat ini didistribusikan ke seluruh tubuh untuk situs
dengan aliran darah yang lebih rendah
- Organ dengan aliran darah yang tinggi akan mengalami efek awal yang lebih besar
- Banyak obat penenang / hipnotik, seperti benzodiazepin (misalnya diazepam, valium, akan
menghasilkan awal, tapi pendek - hidup, efek CNS mendalam setelah pemberian IV
Apa efek dari hambatan difusi obat distribusi obat?
- Kebanyakan kapiler memiliki antara sel-sel endotel yang melapisi kapiler
- Pori-pori ini memungkinkan untuk difusi cepat kebanyakan obat ke ruang interstitial

- Di beberapa tempat tidur kapiler namun sel endotel berhubungan erat dengan "persimpangan
ketat" dan kapiler tersebut tidak memiliki pori-pori antara sel endotel
Apa efek dari hambatan difusi obat pada distribusi obat?
- Dalam kapiler dengan persimpangan ketat, molekul obat harus berdifusi melintasi (transelular),
daripada sekitar (paracellular) sel endotel
- Obat Hanya lipofilik cepat menyebar di seluruh tempat tidur kapiler dengan persimpangan
ketat, sedangkan obat hidrofilik sebagian besar dikecualikan
Apa efek dari hambatan difusi obat pada distribusi obat?
- Darah - penghalang otak (BBB) adalah kasus khusus
- Kapiler di otak memiliki persimpangan ketat yang berkontribusi terhadap BBB
- Kapiler di otak warapped oleh sel-sel glial pericapillary yang lebih berkontribusi pada BBB
- Sel-sel endotel kapiler di otak memiliki glikoprotein P yang memompa obat keluar dari sel-sel
endotel, dan ini juga memberikan kontribusi untuk BBB
- Secara umum, BBB membatasi pergerakan obat hidrofilik ke otak namun BBB rusak oleh
iskemia dan inflamasi
- The Bbb dapat dimanfaatkan untuk mengembangkan dengan mengurangi efek samping CNS
Apa efek dari jaringan adiposa pada distribusi obat?
- Obat lipofilik akan mendistribusikan ke adiposa (lemak) jaringan
- Distribusi obat lipofilik menjadi lemak mungkin memerlukan bolus awal yang lebih
besar dari obat untuk mencapai efek yang diinginkan
- Depot besar obat dalam lemak mungkin memerlukan waktu lebih lama untuk obat
untuk penghapusan dari tubuh
- Distribusi obat lipofilik akan berbeda di tipis dibandingkan pasien obesitas
Apa efek dari protein jaringan mengikat distribusi obat?
- Beberapa obat yang sangat terikat dengan protein jaringan
- Pengikatan obat oleh jaringan mungkin memerlukan bolus awal yang lebih besar
dari obat untuk mencapai efek yang diinginkan
- Depot besar obat dalam jaringan mungkin memerlukan waktu lebih lama untuk
obat untuk dihapus dari tubuh
Apa efek dari protein plasma mengikat distribusi obat?
- Beberapa obat yang sangat terikat (> 90%) untuk protein plasma
- Obat Asam mengikat albumin dan obat-obatan dasar mengikat alpha 1 asam
glikoprotein
- Pengikatan obat oleh plasma membatasi distribusi obat dari kompartemen
vaskular memerlukan lebih obat awalnya untuk mencapai efek keinginan
- Pengikatan obat dapat membatasi pengiriman obat untuk mekanisme eliminasi
obat (musuh contoh ekskresi oleh ginjal atau metabolisme oleh hati) dan ini
meningkatkan waktu yang diperlukan untuk obat yang akan dikeluarkan dari tubuh)

Apa efek dari protein plasma mengikat distribusi obat?


- Pemindahan dari yang sangat plasma - protein terikat oleh obat lain dapat menyebabkan obat obat = interaksi karena peningkatan pesat dalam ketersediaan "bebas" (tidak terikat) obat.
- Pemindahan bilirubin tak terkonjugasi dari albumin oleh obat dapat menimbulkan bilirubin
ensefalopati pada bayi baru lahir
Apa efek dari obat transportasi distribusi obat?
- Mekanisme Transportasi dapat meningkatkan atau menurunkan distribusi obat untuk jaringan
tertentu
Sebagai contoh yang paling diuretik diangkut oleh tubulus proksimal ke nefron, sebuah proses
yang memberikan diuretik ke situs mereka dari tindakan
Persaingan untuk transportasi dapat mengakibatkan obat - interaksi obat
- Sebagai contoh, probencid (obat yang digunakan untuk gout) blok pengangkutan diuretik ke
tubulus proksimal dan dengan demikian nyata menumpulkan efek diuretik pada garam dan
ekskresi air.
Apa efek dari perangkap ion pada distribusi obat?
- Ion menjebak dapat digunakan untuk mendistribusikan obat ke dalam kompartemen kemih
untuk meningkatkan ekskresi racun
- Contoh: alkalinisasi urin dengan pemberian sistemik natrium bikarbonat berguna untuk
pengobatan overdosis aspirin dan fenobarbital
- Contoh: pengasaman dari urime dengan pemberian sistemik amonium klorida berguna untuk
pengobatan overdosis amfetamin.
TOPIK 3
Akumulasi obat dalam lisosom
Langkah dalam formasi lysomal
1. ER dan Golgi aparatus membuat lisosom sebuah
2. lisosom sekering dengan vakuola pencernaan
3. Asam Aktif
4. Hydrolases mencerna isi
Awal endosome: pH 6,5 - 6 dan menyortir endosome
Akhir endosome: pH 5,5 - 5
Lisosom: pH 5,4 - 5
Lisosom adalah vesikel yang dihasilkan oleh Golgi aparatus
Lisosom mengandung enzim hidrolitik dan terlibat dalam pencernaan intraseluler
Membran kaya protein (lampu / keluarga lemas dari glikoprotein)
lipid yang tidak biasa
1. Lyso - asam bisphosphatidic
2. Pemikiran untuk melindungi lipid membran lisosom dari aksi lipase luminal
Badan Multivesicular (akhir endosome / lisosom)
1. invaginasi dari membran yang membatasi
2. Bentuk membran internal yang

Protein TM dapat memisahkan ke membatasi atau membran internal yang


membatasi membran dapat didaur ulang internal tidak
Lisosom menerima protein seluler dan endocytosed dan lipid yang perlu mencerna
Metabolit yang dihasilkan diangkut eithrt oleh vesikel atau langsung melintasi
membran
Ion trapping: lisosom
- Lisosom adalah membran - tertutup organel
- Mengandung berbagai enzim hidrolitik bertanggung jawab autophagic dan
pencernaan heterophagic
- Berlimpah di paru limpa ginjal hati dengan jumlah yang lebih kecil di otot otak
- PH dipertahankan pada 5 (4,8)
# Proses Pasif:
BH + ---- Basis ---- bun --- BH + ---- lisosom (asam)
PH & PKA:
kesetimbangan
di luar
dalam
Hasil ada akumulasi
# Basa lemah --- ion trapping - akumulasi (Vd)
Dibasic / ion trapping
Obat kationik lipofilik meningkatkan permeabilitas membran lisosom dalam sistem
kultur sel
- Lisosom menumpuk banyak obat beberapa kali lipat higner dibandingkan dengan
pewaris konsentrasi ekstraseluler
- Mekanisme ini diyakini bertanggung jawab untuk banyak efek farmakologis
- Sejauh ini, serapan dan melepaskan kinetika sebagian besar tidak diketahui dan
interaksi antara obat yang diberikan serentak sering memprovokasi gangguan
bersama. Dalam studi ini kami ditujukan pertanyaan thase dalam model kultur sel
- Mekanisme molekuler untuk lisosom kinetika serapan dianalisis dengan mikroskop
fluoresensi sel hidup dalam sel SY5Y menggunakan empat obat (amantadine,
amitriptyline, sinarizin flavoxate) dengan sifat fisikokimia yang berbeda
- Obat dengan lipofilisitasnya lebih tinggi mengumpulkan lebih luas dalam lisosom,
sedangkan nilai pKa yang lebih tinggi dikaitkan dengan penyerapan lebih cepat
- Obat diinduksi perpindahan lyso tracker bukanlah disebabkan oleh peningkatan
intra pH lisosom, atau oleh peningkatan volume lisosom
- Kita memperluas numerik Model sel tunggal dikembangkan sebelumnya kami
dengan memperkenalkan mekanisme umpan balik yang dinamis
- Data eksperimental dan hasil dari model numerik memimpin pada kesimpulan
bahwa akumulasi lisosom intra xenobiotik lipofilik meningkatkan lisosom membran
permeabilitas mungkin berguna untuk mengatasi, misalnya resistensi obat multidengan mengubah distribusi obat subselular

akumulasi obat dalam jaringan


- Obat perlu untuk mencapai konsentrasi yang memadai dalam jaringan target mereka untuk ecert
tindakan farmakologis

- Konsentrasi obat setiap saat dan di setiap wilayah tubuh tergantung pada translokasi dari
molekul obat dan transformasi kimia mereka menjalani karena aksi metabolik
- Artikel ini berfokus pada pergerakan molekul obat di seluruh hambatan sel, penyerapan,
distribusi, dan berbagai pendekatan untuk pengiriman obat
peran lisosom dalam distribusi seluler thioridazine dan interaksi obat yang potensial
- Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menyelidiki kontribusi lisosomal trapping untuk
penyerapan jaringan total thioridazine dan potensi intraction distribusi obat antara thioridazine
dan antidepresan trisiklik (imipramine, amitriptyline) atau selective serotonin reuptake inhibitor
(SSRI fluoxetine, sertraline)
- Percobaan dilakukan pada irisan dari berbagai jaringan tikus sebagai sistem dengan lisosom
utuh
- Hasil menunjukkan bahwa kontribusi lisosomal perangkap terhadap total jaringan thioridazine
adalah sama pentingnya dengan fosfolipid mengikat
- Tingkat tinggi ketergantungan thioridazine serapan jaringan pada perangkap lisosom adalah
penyebab interaksi distributif substansial antara thioridazine dan antidepresan diselidiki pada
tingkat distribusi seluler
- Thioridazine dan antidepresan, baik trisiklik dan SSRI, saling penurunan penyerapan jaringan
mereka.
Penargetan obat antikanker berdasarkan distribusi intraselular: mengeksploitasi cacat lisosom
pengasaman terkait dengan sel-sel kanker
- Potensi antidepresan untuk mengurangi penyerapan thioridazine adalah mirip dengan inhibitor
lisosom
- Pada umumnya, interaksi yang diamati antara thioridazine dan antidepresan hanya terjadi pada
mereka jaringan di mana thioridazine menunjukkan lysosomotropism (paru-paru hati otak ginjal
dan otot), tetapi tidak diamati dengan adanya amonium klorida
- Temuan di atas memberikan bukti bahwa interaksi berlangsung pada tingkat lisosom menjebak
- Dalam jaringan adiposa dan hati ada perangkap lisosom dari thioridazine terdeteksi dan mereka
jaringan tidak situs seperti interaksi
- Sejak organ dan jaringan yang terlibat dalam interaksi distributif merupakan bagian utama dari
organisme dan mengambil sebagian dari total obat dalam tubuh, interaksi yang terjadi di
dalamnya dapat menyebabkan pergeseran besar dari obat ke organ ke organ dan jaringan yang
buruk di lisosom, misalnya jantung dan otot

Did you mean: Nano polymer - the pH is slightly depressed in early to mid stage endosomes
even before material is delivered to the lysosome - there are a number of materials that can
respond to changes in acidity , for example simpli polymers with pendant carboxyl groups - at
hght pH , above the polymers the carboxyl groups are all ionized - the chain as a whole has a
large negative charge , which repels neighbouring chains , but attracts water molecules which
hydrogen bond into the structure - as the ph is lowered , the proton concentration increases - at
some critical PH equivalent to the polymers pKa the carboxyl group are protonated and loose

their charge - the polymer chain become a lot less hydrophilic and has a tendency to stick to
itself adopting a clumped up or globular conformation. Intracellular distribution based anticancer
drug targeting exploiting a lysosomal acidification defect associated with cancer cells - the
therapeutic usefulness of anticancer agents on their ability to exert toxicity to cancer cells and
minimal toxicity to normal cells - the difference between these two parameters defines the
therapeutic index of the agent - towards this end, much research has focused on the design of
anticancer agents that have optimized potency against a variety of cancer cell types , however ,
much less effort is spent on the design of drugs that are minimally toxic to normal cells.
Nano polimer
- PH sedikit tertekan di awal untuk endosomes tahap pertengahan bahkan sebelum materi
deleveed ke lisosom yang
- Ada sejumlah bahan yang dapat merespon perubahan keasaman, untuk polimer misalnya
penyederhanaan dengan kelompok liontin karboksil
- Pada pH hght, atas polimer adalah kelompok karboksil semua terionisasi
- Rantai secara keseluruhan memiliki muatan negatif yang besar, yang repels rantai tetangga, tapi
menarik molekul air yang berikatan hidrogen ke dalam struktur
- Sebagai ph diturunkan, konsentrasi meningkat proton
- Di beberapa PH kritis - setara dengan pKa gugus karboksil polimer yang terprotonasi dan
kehilangan biaya mereka
- Rantai polimer menjadi jauh lebih sedikit hidrofilik dan memiliki kecenderungan untuk
menempel sendiri mengadopsi mengelompok atau konformasi globular.
Distribusi intraselular obat antikanker berdasarkan menargetkan mengeksploitasi cacat lisosom
pengasaman terkait dengan sel-sel kanker
- Kegunaan terapeutik agen antikanker pada kemampuan mereka untuk mengerahkan toksisitas
pada sel-sel kanker dan sel normal minimaltoxicity
- Perbedaan antara kedua parameter mendefinisikan indeks terapeutik agen
- Menjelang akhir ini, banyak penelitian telah difokuskan pada desain agen antikanker yang telah
dioptimalkan potensi terhadap berbagai jenis sel kanker, namun, kurang banyak usaha yang
dihabiskan pada desain obat yang minimal racun bagi sel-sel normal.
- Kami sebelumnya telah deseribed konsep untuk platform pengiriman obat baru yang
bergantung pada kecenderungan obat dengan sifat fisikokimia yang optimal untuk
mendistribusikan berbeda dalam yang normal dibandingkan sel kanker karena perbedaan gradien
pH intraseluler
- Secara khusus, kami menunjukkan in vitro bahwa agen-agen antikanker lemah dasar tertentu
memiliki kecenderungan untuk mendistribusikan ke lokasi intraseluler pada sel normal yang
interaksi dengan target obat, dan lokasi intraseluler dengan target obat, dan untuk lokasi
intraseluler pada sel kanker yang mempromosikan obat - interaksi sasaran. Kami mengacu
konsep ini secara luas sebagai intraseluler distribusi - penargetan obat berbasis.
- Di sini kita akan membahas saat ini dalam pekerjaan vivo dari laboratorium kami yang meneliti
peran pH lisosom pada distribusi intraseluler dan toksisitas inhibitor dari pendamping molekul
Hsp90 pada tikus.

Lisosom berkontribusi anomatous perilaku farmakokinetik melanocortin - 4 agonis reseptor


- Obat Lemah dasar dengan sifat fisikokimia optima dapat secara luas diasingkan ke lisosom
menurut mekanisme pH jenis partisi.
- Ketika diberikan secara oral pada hewan, acara penyerapan tertentu dapat memanifestasikan
dirinya dalam retensi jangka panjang di tingkat hati dan diabaikan dalam darah
- Karya ini mengungkapkan mekanisme retensi hati dan menyediakan platform yang rasional
untuk desain analog baru dengan penurunan akumulasi hati dan kesempatan yang lebih baik
untuk analisis farmakokinetik dan aktivitas terapeutik.
Obat Protein Binding
- Protein mengikat umumnya mengacu pada pengikatan digali untuk protein dalam plasma darah
- Interaksi juga dapat antara obat dan jaringan membran, sel darah merah, dan komponen lain
dari darah
- Jumlah obat yang terikat pada protein menentukan seberapa efektif obat ini dalam tubuh
- Obat terikat disimpan dalam aliran darah sedangkan komponen terikat obat dapat
dimetabolisme atau diekstrak, membuat mereka bagian aktif dari obat. Jadi, jika suatu obat 95%
terikat dengan protein yang mengikat dan 5% bebas, yang berarti bahwa 5% dari obat aktif
dalam sistem dan menyebabkan efek farmakologis
- Protein mengikat sering reversibel dan dengan demikian menciptakan kesetimbangan kimia, di
mana reaksi kimia dapat kembali bangsal dan maju dengan tidak ada perubahan bersih dalam
reaktan dan Prodects.
- Ini berarti bahwa sel yang efektif penggalian obat terikat mungkin extrsct lebih dari obat seperti
disassociates dalam perjalanan mencapai keseimbangan.
- Persamaan untuk protein reversibel mengikat adalah: protein + obat = kompleks obat protein
- Protein umumnya terlibat dengan protein yang mengikat adalah albumin, lipoprotein, dan
alglycoptotein
- Sebuah protein adalah rantai asam amino bergabung dengan ikatan peptida
- Obat asam akan cenderung mengikat albumin, yang obat dasar dan dasar mengikat utama akan
ke al - glikoprotein, yang merupakan asam
- Obat asam juga dapat mengikat lipoprotein jika albumin jenuh. lipoprotein mengikat tidak
dalam arti istilah yang seksama, lebih dekat dengan melarutkan dan umum di obat solble lipid
- Sebuah obat yang berikatan dengan jaringan sering mengikat melanin jaringan kaya atau DNA
- Jumlah protein yang mengikat dan fraksi terikat ditulis sebagai konsentrasi obat terikat lebih
konsentrasi total obat, tergantung pada beberapa faktor
- Hal ini ditentukan oleh afinitas obat untuk protein, konsentrasi protein yang mengikat dan
konsentrasi relatif obat dengan protein yang mengikat
- Hal ini penting ketika mempertimbangkan obat lain yang pasien mungkin pada karena protein
tertentu mungkin sudah jenuh yang akan mempengaruhi jumlah obat bebas dan mungkin
mengubah efek farmakologis desireb.
- Sebagai contoh, jika obat jenuh protein mengikat tertentu dan kemudian obat B tidak dapat
mengikat protein itu, maka akan ada konsentrasi yang lebih tinggi dari yang tidak terikat obat B.
obat B bisa juga kompetitif menggantikan obat A dari protein yang mengikat, sehingga
meningkatkan fraksi terikat obat A.

- Proses ini terjadi cukup cepat, di menit ke jam, dan kedua skenario bisa memiliki efek samping.
Banyak obat, namun memiliki protein yang mengikat yang berbeda, situs mengikat yang berbeda
pada protein, atau tidak hadir dalam konsentrasi yang relatif cukup tinggi untuk menjenuhkan
protein, dan sehingga tidak bersaing dengan obat lain atau obat yang digunakan
- Demikian juga, kemampuan tubuh untuk mengekstrak obat dapat mempengaruhi clearance obat
ke dalam tubuh
- Gagal ginjal dan penyakit hati sering berdampak negatif kemampuan tubuh untuk mengekstrak
obat yang tidak terikat
- Untuk alasan ini, penting untuk mempertimbangkan masalah medis sebelumnya, konsentrasi
total obat, fraksi terikat obat, dan obat lain pasien dapat mengambil.
- Jadi, jika suatu obat 95% terikat dengan protein yang mengikat dan 5% bebas, yang berarti
bahwa 5% dari obat aktif dalam sistem dan menyebabkan efek farmakologis
- Protein mengikat sering reversibel dan dengan demikian menciptakan kesetimbangan kimia, di
mana reaksi kimia dapat kembali bangsal maju dengan tidak ada perubahan bersih dalam reaktan
dan produk
- Selain menjadi struktur yang unik, sebuah protein bakteri juga memiliki kemampuan untuk
mengikat dengan protein lain
- Protein mengikat melibatkan pembentukan hubungan yang sangat kuat antara dua protein yang
berbeda
protein membran
- Sebuah enzim yang disebut protein kinase C adalah membran protein perifer lain
interior
- Ini memulai jalur sinyal di dalam sel
- Protein membran perifer tidak berinteraksi dengan tidak ada daerah kutub dari
membran sel
- Kedua struktural dan fungsional, mereka merupakan bagian integral dari membran
sel
- Setiap molekul protein membran integral memiliki hubungan yang rumit dengan
membran di mana itu terletak
- Berbagai rute yang digunakan untuk mengelola obat tetapi dalam banyak kasus
obat mencapai lokasi aksi mereka melalui sirkulasi sistemik
- Setelah dalam sirkulasi obat jelas tidak terbatas pada situs yang dimaksudkan
tindakan
- Sebaliknya itu didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh
- Pada titik ini Anda mungkin telah mengantisipasi beberapa pertanyaan penting:
- Bagaimana adalah pembawa obat dalam darah? adalah seluruh obat bebas untuk
mengerahkan efek?
- Bisa kehadiran satu obat yang beredar mempengaruhi yang lain?
Untuk mulai memahami jawaban atas pertanyaan ini kita perlu pertama-tama
berpikir tentang protein plasma
- Sebagai contoh jika obat jenuh protein mengikat tertentu dan kemudian obat B
tidak dapat mengikat protein yang kemudian akan ada konsentrasi yang lebih tinggi
dari yang tidak terikat obat B. obat B juga bisa compentitively menggantikan obat A
dari protein yang mengikat sehingga meningkatkan fraksi terikat obat A.
- Proses ini terjadi cukup cepat, di menit ke jam, dan kedua skenario bisa memiliki
efek samping. banyak obat namun memiliki protein yang mengikat yang berbeda

situs mengikat berbeda pada protein, atau tidak hadir dalam konsentrasi yang
relatif cukup tinggi untuk menjenuhkan protein dan tidak bersaing dengan obat lain
atau obat yang digunakan
- Demikian juga kemampuan tubuh untuk mengekstrak obat dapat mempengaruhi
clearance obat ke dalam tubuh
- Gagal ginjal dan penyakit hati sering berdampak negatif kemampuan tubuh untuk
mengekstrak obat yang tidak terikat
- Untuk alasan ini penting untuk mempertimbangkan masalah medis sebelumnya,
konsentrasi total obat fraksi terikat obat dan obat lain pasien dapat mengambil
Protein plasma
- Misalkan kita mengambil sampel darah dan mencampurnya dalam sebuah tabung
antikoagulan untuk menghentikannya pembekuan sebelum berputar dalam
centrifuge
- Apa yang sekarang akan sampel kami terlihat seperti?
- Komponen seluler akan tenggelam ke dasar tabung - mereka membentuk sekitar
45% dari sampel
- Sisanya 55% adalah cairan yang kita sebut plasma
- Apa plasma terdiri dari?
- Sebagian besar adalah air - sekitar 92% sementara protein plasma membentuk
sekitar 7%
- Sisa 1% lainnya terlarut zat terlarut seperti ion anorganik
Jenis protein plasma
- Kebanyakan tapi tidak semua protein plasma yang diproduksi di hati termasuk
Albumin
- Ini adalah yang paling berlimpah dan dari sekitar 60% dari protein plasma
- Mereka berkontribusi osmotik bantuan tekanan untuk mengontrol keseimbangan
air dan terlibat dalam transportasi zat dalam obat darah termasuk
- Globulin (protein globular) berupa 35% dari keseluruhan dan termasuk antibodi,
sementara yang lain memiliki fungsi transportasi
- Approcimately 4% dari protein plasma seperti fibrinogen memiliki fungsi
pembekuan sementara sisanya kurang dari% adalah peraturan seperti enzim
metabolik!
Obat dan protein plasma
- Pengaruh utama protein plasma pada obat dalam distribusi mereka
- Protein plasma yang paling penting dalam konteks ini albumin asam - glikoprotein
dan beta globulin
- Setelah obat telah diserap ke dalam sirkulasi mungkin menjadi terikat (kami
katakan terikat) untuk protein plasma
- Namun ini mengikat adalah cepat reversibel dan non spesifik - yang banyak obat
dapat mengikat protein yang sama
- Sangat penting untuk menyadari bahwa protein plasma tidak mewakili jaringan
target dan obat mengikat menghasilkan efek fisiologis ada
- Obat protein plasma sorms mengikat 'waduk; obat tetapi hanya bebas (terikat)
obat tersedia untuk jaringan mengerahkan terapi

- Low mengikat afinitas & kapasitas pengikatan tinggi


- Apakah reaksi fase akut yang memiliki satu tempat pengikatan selektif untuk obat
dasar
- Pelanggaran miokard
- Keganasan
- Mengikat sangat dengan obat lipoprotein
- Lipoprotein perubahan tingkat tergantung pada cepat atau makan negara
- Kompetisi mengikat dengan albumin

Faktor yang mempengaruhi protein yang mengikat obat


1. Faktor yang berhubungan dengan obat
- Karakteristik fisikokimia obat
- Konsentrasi obat dalam tubuh
- Affinity obat untuk komponen tertentu
2. Faktor yang berkaitan dengan protein dan komponen yang mengikat lainnya
- Karakteristik fisikokimia protein atau mengikat komponen
- Konsentrasi protein atau komponen yang mengikat
- Bil situs mengikat pada situs pengikatan
Interaksi 3. Obat
4. Pasien terkait faktor
Obat faktor yang berhubungan
- Karakteristik fisikokimia obat
- Protein mengikat langsung; ly terkait dengan lipofilisitasnya
- Lipofilisitas = luasnya mengikat
- Mis lambatnya penyerapan cloxacilin di kompresi untuk ampisilin setelah im injeksi
atribut untuk lipofilisitasnya tinggi itu mengikat surat 95% mengikat 20% untuk
proytein
- Thiopental Sangat lipofilik cenderung lacalized di jaringan adiposa
- Anionic atau obat asam seperti penisilin sulfonamide mengikat lebih HAS
- Kationik atau dasar obat seperti imipramine mengikat alprenolol ke AAG
Konsentrasi obat dalam tubuh
- Tingkat protein obat mengikat bisa berubah dengan baik perubahan obat dan
protein konsentrasi
- Con The. obat yang mengikat HSA dosis tidak memiliki banyak pengaruh karena
konsentrasi thereuptic obat apapun cukup untuk jenuh
- Misalnya. Konsentrasi Thereuptic lidokain dapat menjenuhkan AAG dengan yang
mengikat sebagai con. AAG jauh lebih sedikit di kompresi dengan yang HAS dalam
darah

Protein obat / afinitas jaringan


- Lidocaine memiliki afinitas yang lebih besar untuk AAG dari HAS
- Digoxin memiliki afinitas yang lebih besar untuk protein dari otot jantung dari otot
kerangka atau plasma
Protein atau jaringan faktor
Properti fisikokimia protein. komponen yang mengikat - lipoprotein atau jaringan
adiposa cenderung mengikat obat lipofilik dengan melarutkan mereka untuk inti
lipid:
PH fisiologis menentukan adanya gugus anionik pada molekul albumin untuk
mengikat kejujuran obat
Konsentrasi protein / komponen yang mengikat
Kebanyakan semua mengikat obat untuk albumin b / c itu menyajikan konsentrasi
tinggi dari protein lainnya
Jumlah situs mengikat protein
Albumin memiliki sejumlah besar situs mengikat sebagai dibandingkan dengan
protein lain dan merupakan komponen kapasitas tinggi yang mengikat
interaksi obat
- Kompetisi b / w obat untuk situs mengikat (interaksi perpindahan)
- Bila dua atau lebih obat hadir ke situs yang sama, persaingan b / w mereka untuk
interaksi dengan situs mengikat yang sama. jika salah satu obat (Suatu) terikat ke
situs tersebut, maka pemberian obat lain (B) yang memiliki afinitas tinggi untuk
hasil yang sama di situs pengikatan perpindahan obat (Suatu) dari situs yang
mengikat. Jenis interaksi tahu sebagai interaksi perpindahan. Wher obat (Suatu) di
sini disebut sebagai obat pengungsi dan obat (B) sebagai dispacer tersebut.
- Misalnya Phenylbutazone menggantikan warfarin dan sulfonamide forn situs
mengikat
- Kompetisi b / w obat dan konstituen tubuh normal
Asam lemak bebas ro berinteraksi dengan sejumlah obat yang mengikat terutama
untuk HAS. ketika kadar asam lemak bebas adalah peningkatan dalam beberapa
kondisi - puasa, patologis - diabeties, pelanggaran miokard, pantang alkohol - asam
lemak yang juga untuk albumin pengaruh pengikatan beberapa obat
Binding - diazepam, propranolol
Binding, warfarin
Asam obat seperti - merumput. Salicite, merumput. Benzoat, sulfonamide
menggantikan bilirubin dari hasil situs pengikatan albumin dalam neonatus itu
menyeberangi BBB dan endapan racun (kernictures)
keadaan penyakit
Disase
Gagal ginjal (uremia)
gagal hati
Negara inflamasi (trauma, terbakar, infeksi)

Pengaruh pada protein plasma


konten albumin
sintesis albumin
tingkat AAG
Pengaruh pada obat binding protein
Penurunan pengikatan obat asam, neutrall atau obat dasar tidak terpengaruh
Penurunan pengikatan obat asam, mengikat obat dasar normal atau berkurang
tergantung pada tingkat AAG
Meningkatkan ikatan obat dasar netral dan asam obat unaffevted
Kinetik obat binding protein
- The kinetika obat reversibel - protein mengikat protein dengan satu situs
pengikatan sederhana dapat dijelaskan oleh hukum aksi massa sebagai berikut:
- Hukum aksi massa asosiasi konstanta K, dapat axpressed sebagai rasio
konsentrasi molar produk dan konsentrasi molar reaktan
- Persamaan ini hanya mengasumsikan satu - situs mengikat per molekul protein
Eksperimental, baik obat bebas dan protein terikat narkoba serta konsentrasi
protein total, dapat ditentukan. untuk mempelajari perilaku mengikat obat, rasio
ditentukan didefinisikan sebagai berikut
Mol obat terikat
Jumlah mol protein
Mol obat terikat adalah dan total mol protein adalah persamaan ini menjadi
Mengganti nilai PD dari equa
Ewuation ini menggambarkan situasi yang paling sederhana, di mana 1 mol obat
mengikat saya mol protein dalam 1: 1 kompleks. Kasus ini mengasumsikan hanya
satu situs mengikat independen untuk setiap molekul obat. jika ada situs mengikat
independen n identik per molekul protein, maka berikut digunakan:
Dalam hal kd yang 1 / ka, persamaan 6 mengurangi ke

Molekul protein yang cukup besar dibandingkan dengan molekul obat dan mungkin berisi lebih
dari satu jenis situs ikatan untuk obat. Jika ada lebih dari satu jenis situs mengikat dan obat
mengikat secara independen pada setiap situs ikatan dengan asosiasi sendiri konstan. Kemudian
persamaan 6 mengembang
- The nilai untuk konstanta asosiasi dan jumlah situs ikatan diperoleh dengan berbagai metode
grafis
1. Plot Langsung
Hal ini dibuat dengan memplot vresusequation: lihat ppt
Adventages: menggunakan data langsung
Disadvantegaes: sulit untuk mencapai kondisi jenuh
Saturasi situs mengikat atau konsentrasi tinggi
Konsentrasi obat bebas
Mol obat terikat per mol protein
2. Metode Grafis = petak timbal balik ganda = Klotz petak
Adventages: Data Bias
Kekurangan: non linier

3. Scatchard petak
Keuntungan: dapat digunakan untuk situs ikatan beberapa = non linier
Kekurangan: variabilitas>
4. Metode Rosenthall
persamaan
Keuntungan: dapat digunakan untuk situs ikatan beberapa - non linier
Kekurangan: variabilitas>
Signifikan dari protein yang mengikat obat
- Penyerapan: pengikatan obat diserap ke protein plasma menurun kerucut bebas
narkoba. Dan mengganggu keseimbangan. Sehingga tenggelam kondisi dan conc.
Gradient ditetapkan yang kini bertindak sebagai kekuatan pendorong untuk
penyerapan lebih lanjut
- Kelarutan sistemik obat: makromolekul endogen obat tidak larut air netral seperti
steroid heparin dan vitamin yang larut minyak diedarkan dan didistribusikan ke
jaringan dengan mengikat terutama untuk lipoprotein bertindak sebagai
penghalang untuk obat senyawa hidrofobik
- Distribusi obat protein plasma mengikat sehingga nikmat distribusi seragam obat
ke seluruh tubuh oleh fungsi buffer. protein terikat obat khususnya tidak
menyeberangi BBB, penghalang plasenta dan glomerulus
Jaringan yang mengikat, Volume apperent distribusi dan penyimpanan obat
- Sebuah obat yang mengikat komponen darah tetap terbatas pada volume kecil
darah dari distribusi
- Obat yang menunjukkan jaringan pembuluh darah ekstra mengikat memiliki
volume besar distribusi
- Hubungan b / w jaringan narkoba mengikat dan volume jelas distribusi
Jumlah obat dalam tubuh
Konsentrasi obat Plasma
Jumlah obat dalam tubuh
Jumlah yang sama obat dalam plasma
Jumlah obat dalam jaringan ekstravaskuler
Jumlah total obat dalam tubuh
dimana
Vp adalah volume plasma
Vt adalah volume jaringan ekstravaskuler
Ct adalah konsentrasi obat jaringan
Membagi kedua sisi dengan C di persamaan di atas
Fraksi obat terikat dalam plasma
Pekat. Obat terikat adalah plasma
Jumlah konsentrasi obat plasma
Fraksi obat yang tidak terikat dalam jaringan
Dengan asumsi ekuilibrium yang terikat pada conc bebas narkoba. Dalam plasma
dan jaringan sama
Berarti Cu = dipotong kemudian

Mengganti nilai di atas di atas eqution


Jelas bahwa semakin besar terikat pada konsentrasi bebas obat dalam plasma yang
lebih besar yang Vd
Apa efek dari protein mengikat kerja obat?
- Untuk obat yang menunjukkan sedikit protein yang mengikat, plasma bertindak
hanya sebagai solusi berair di mana obat dibubarkan
- Dimana dosis yang mengikat protein terjadi perilaku obat ini dapat dipengaruhi
dalam beberapa cara:
- Protein plasma luas pengikatan akan meningkatkan jumlah obat yang harus
diserap sebelum tingkat terapeutik yang efektif dari obat yang tidak terikat dicapai.
misalnya asam obat (seperti asetil asam salisilat - aspirin) sering substansial terikat
albumin
- Penghapusan obat yang sangat terikat mungkin tertunda. karena konsentrasi obat
bebas rendah, obat eliminasi oleh metabolisme dan axcretion mungkin tertunda.
efek ini bertanggung jawab untuk memperpanjang efek dari obat digoxin
- Perubahan konsentrasi protein plasma akan mempengaruhi efek obat yang sangat
terikat
- Tingkat protein plasma rendah dapat terjadi pada usia tua atau kekurangan gizi.
Hal ini juga dapat disebabkan oleh penyakit seperti penyakit hati (ingat bahwa
kebanyakan protein plasma yang dibuat dalam hati) atau gagal ginjal kronis di
mana ada yang berlebihan dari albumin. dalam setiap kasus hasilnya adalah
sebagian kecil dari bentuk obat yang lebih bebas narkoba dalam plasma

- Jumlah yang lebih besar dari obat bebas mampu menghasilkan efek terapeutik yang lebih besar
dan mengurangi dosis obat dapat diindikasikan dalam kasus ini
- Obat dapat bersaing untuk ikatan obat terikat seperti warfarin antikoagulan karena bahkan
perubahan kecil dalam mengikat akan sangat mempengaruhi jumlah obat bebas
- Effevt Seperti diproduksi oleh administrasi bersamaan aspirin, yang menggantikan warfarin dan
meningkatkan jumlah antikoagulan gratis.
Linier farmakokinetik dan non linier
tujuan:
Untuk memahami skema dan persamaan diferensial terkait dengan model non linier
farmakokinetik:
- Untuk memahami pengaruh jalur paralel
- Untuk memperkirakan parameter Km dan Vm
- Untuk merancang regimen dosis yang tepat untuk driugs dengan eliminasi non linear
Pengantar
Yang dimaksud dengan farmakokinetik non linier?
- Ketika dosis obat meningkat
- Kami berharap bahwa konsentrasi pada steady state akan meningkat secara proporsional
- Yaitu jika laju dosis meningkat dari penurunan mengatakan dua kali lipat konsentrasi obat
plasma juga akan meningkatkan ofr kali lipat decreasetwo
- Namun untuk beberapa obat perubahan konsentrasi obat plasma baik lebih atau kurang dari
yang diharapkan dari perubahan laju dosis

- Ini dikenal sebagai perilaku non Linar farmakokinetik dan dapat menyebabkan masalah ketika
menyesuaikan dosis
apa menyebabkan perilaku farmakokinetik non linier?
itu xhown bahwa konsentrasi darah Satte stabil (Css) adalah fungsi dari kedua dosis
dan clearance obat
diferensiasi antara linear dan kinetika non linear
- Untuk obat-obatan ini (obat dengan kinetika non linear atau dosis kinetika
tergantung) parameter kinetik, seperti volume cleatrance distribusi, dan Hals
kehidupan, dapat bervariasi tergantung pada dosis yang diberikan
- Yang parmeters pharmacokiketic dari kebanyakan obat tidak diharapkan untuk
berubah ketika dosis yang berbeda diberikan atau ketika obat diberikan melalui rute
yang berbeda administrasi atau sebagai dosis tunggal atau ganda
- Kinetik (misalnya cukai dan volume distribusi) obat ini dikatakan linear atau dosis
independen dan ini merupakan karakteristik dari kinetika orde I.
- Kemudian linear jangka hanya berarti bahwa jika SOSE meningkat, konsentrasi
plasma atau daerah di bawah kurva waktu konsentrasi plasma (AUQ akan
meningkat secara proporsional)
- Namun untuk beberapa obat ini mungkin tidak berlaku
- Misalnya ketika dosis fenitoin meningkat sebesar 50 persen pada pasien dari 3000
mg / hari untuk 450 mg / hari, konsentrasi negara-rata stabil dapat meningkat
sebanyak sepuluh kali lipat
- Peningkatan dramatis dalam konsentrasi karena farmakokinetik non linear fenitoin

- Ini adalah karena salah satu atau lebih dari proses kinetik obat (penyerapan, distribusi dan
eliminasi atau) mungkin melalui proses selain sederhana pertama kinetika orde. untuk obat ini
hubungan antara AUC atau CSS dan dosis tidak linear
- Dosis tambahan yang berbeda dari obat ini mungkin tidak mengakibatkan paraller kursus waktu
konsentrasi plasma diharapkan untuk obat dengan farmakokinetik linear.
- Sebagai contoh, untuk obat dengan metabolisme non linear, penurunan awal dalam konsentrasi
plasma mungkin lebih lambat pada dosis yang lebih tinggi, dibandingkan dengan setelah
pemberian dosis linear lawer
- Ini berarti bahwa laju eliminasi tidak berbanding lurus dengan konsentrasi plasma untuk obat
ini
Sumber non linearitas
- Seperti disebutkan di atas non linearitas mungkin pada tingkat kinetik yang berbeda dari
penyerapan, distribusi, dan / atau penghapusan
- Untuk distribusi, protein plasma mengikat Disopiramid adalah saturable pada konsentrasi
terapeutik, yang mengakibatkan peningkatan volume distribusi dengan peningkatan Apakah
dosis obat
- Adapun non linearitas dalam exeretion ginjal telah menunjukkan bahwa agen antibakteri
dicloxacillin memiliki sekresi aktif satureble pada ginjal, mengakibatkan penurunan klirens
ginjal dengan peningkatan dosis
- Untuk metabolisme, baik fenitoin dan etanol memiliki metabolisme saturable yang berarti
peningkatan dosis akan mengakibatkan penurunan izin hati dan peningkatan lebih dari
proporsional dalam obat AUC

- Di sini, non linearitas dalam metabolisme, yang merupakan salah satu sumber yang paling
umum dari non linearitas, akan dibahas
Capaciry - terbatas metabolisme juga disebut metabolisme saturable
- Michaelis - Menten kinetika, atau campuran kinetika orde
- Proses metabolisme enzimatik obat dapat dijelaskan hubungan digambarkan
- Pertama obat berinteraksi dengan enzim untuk menghasilkan digali sebuah enzim
menengah
- Kemudian kompleks antara iis diproses lebih lanjut untuk menghasilkan sebagai
metabolit dan melepaskan enzim
- Enzim dirilis didaur ulang kembali untuk bereaksi dengan molekul obat yang lebih
- Menurut prinsip-prinsip Michaelis - Menten kinetika, tikus metabolisme obat (v)
perubahan sebagai fungsi dari konsentrasi obat seperti yang ditunjukkan
- Berdasarkan hubungan ini, pada konsentrasi yang sangat obat, konsentrasi enzim
yang tersedia jauh lebih besar dari jumlah molekul obat
- Oleh karena itu, ketika konsentrasi obat ini meningkatkan tingkat metabolisme
meningkat hampir secara proporsional (linear)
- Namun setelah titik-titik tertentu sebagai konsentrasi meningkatkan laju
metabolisme meningkat kurang dari proporsional
- The extreinme lainnya terjadi ketika konsentrasi obat ini relatif sangat tinggi
dengan konsentrasi molekul enzim yang tersedia
- Dalam kondisi ini, semua enzim jenuh dengan molekul obat, dan ketika
konsentrasi yang increasd lanjut, tidak akan ada perubahan dalam metabolisme
obat
- Dengan kata lain, tingkat maksimum metabolisme (V ^ sub ma ^) telah dicapai

Proses linear non


- Konsentrasi rendah> urutan pertama
- Konsentrasi Tinggi> nol agar
- Konsentrasi atau dosis kinetika bergantung
- Enzim rezction terkait dengan metabolisme mungkin saturable
- Reaksi enzim mungkin memiliki tingkat maksimum dibatasi oleh substrat
- Kinetika enzim Dasar harus aplplication untuk farmakokinetik
Tingkat eliminasi
Di mana Vm adalah tingkat maksimum metabolisme dan Km adalah Michaelis conctant,
konsentrasi (atau jumlah) obat di mana angka ini maksimum
Persamaan pada konsentrasi rendah
Pseudo urutan pertama eliminasi
Persamaan pada konsentrasi tinggi
Nol urutan eliminasi

Tinggi dosis - konsentrasi


Kemiringan konstan pada grafik linear - orde nol
Pendekatan lereng - Vm
Konsentrasi dosis rendah
- Slope konstan pada semifinal log grafik - urutan pertama
- Pendekatan Slope - Vm / Km
Pengaruh kinetika MM pada t1 / 2
Sejak kel

Kejenuhan mekanisme penghapusan menyebabkan perubahan dalam metabolisme obat izin


intrinsik
- Metabolisme obat dilakukan oleh berbagai enzim seperti sitokrom P450 dan acetyltransferase
N-. ketergantungan laju reaksi enzim pada konsentrasi substrat yang diberikan oleh persamaan
Michaelis Menten
- Pada konsentrasi obat yang tinggi, tingkat maksimal metabolisme tercapai dan tidak dapat
exceede
- Dengan kondisi tersebut konstan gunung obat dihilangkan per satuan waktu tidak peduli berapa
banyak obat dalam tubuh
- Nol kinetika orde kemudian menerapkan daripada obat biasa kinetika urutan pertama di mana
proporsi conctant obat dalam tubuh dihilangkan per satuan waktu
- Beberapa contoh obat yang menunjukkan perilaku kinetik non linear yang fenitoin, etanol,
salisilat dan, pada beberapa individu, teofilin
Contoh - Fenitoin
rata-rata
rata-rata
jendela terapeutik
Overdosis mungkin jika penyesuaian dosis tidak tepat
Paruh pada dosis rendah
Mungkin lebih dari 24 jam pada dosis yang lebih tinggi
Dari 25-23 mg / L dalam 24 jam
65 mg / L saat

fenitoin
- Fenitoin pameran marjed kejenuhan metabolisme pada konsentrasi di kisaran terapeutik
- Peningkatan Akibatnya kecil dalam hasil dosis di kenaikan besar dalam konsentrasi obat steady
state total dan terikat
- Sebagai contoh untuk pasien dengan khas Km dari 5 mg / L (jumlah obat) V mmax dari 450 mg
/ hari, konsentrasi steady state pada dosis 300, 360, dan 4900 mg / hari akan 10,0 20,0 dan 40,0
mg / L masing-masing (gbr. 2)
- Penyesuaian-penyesuaian dosis demikian kecil yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi

fenitoin di kisaran terapeutik dari 10 - 20 mg / L


Konsekuensi kedua adalah bahwa karena izin menurun jelas meningkat paruh dari sekitar 12 jam
pada konsentrasi fenitoin rendah sebagai satu minggu atau lebih pada konsentrasi tinggi
Ini berarti bahwa
- Waktu untuk mencapai steady state dapat selama 1-3 minggu pada konsentrasi fenitoin dekat
bagian atas kisaran terapeutik
- Dalam rentang terapeutik, konsentrasi fenitoin berfluktuasi sedikit selama 24 jam
memungkinkan dosis sekali sehari dan sampling untuk pemantauan konsentrasi obat pada waktu
antara dosis
- Jika dosis yang sropped dengan konsentrasi di kisaran beracun, konsentrasi fenitoin awalnya
jatuh sangat lambat dan mungkin ada sedikit perubahan selama beberapa hari
alkohol:
- Alkohol adalah contoh menarik untuk metabolisme saturable
- The Km untuk alkohol adalah sekitar 0,01 sehingga konsentrasi di kisaran efek farmakologis
yang jauh di atas Km
- The Vmax untuk metabolisme etanol adalah sekitar 10 g / jam (12,8 ml / jam) dan dapat
dihitung (lihat legenda ara 2.) Yang pada batas mengemudi hukum umum dari 0,05 g% tingkat
alkohol metabolisme per jam 8,3 g / jam
- Ini jumlah alkohol yang terkandung dalam 530 mL bir ringan, 236 ml standar bir,,
88 ml anggur atau 27 ml semangat
- Harga lebih tinggi dari konsumsi akan menghasilkan akumulasi lanjut
ekskresi ginjal
- Dalam pasal 7 (clearance obat oleh ginjal prescr aust) itu menunjukkan bahwa
klirens obat ginjal adalah jumlah clearance filtrasi ditambah sekresi izin dikurangi
reabsorpsi
Clearance oleh filtrasi glomerulus adalah proses pasif yang tidak saturable, tetapi
sekresi melibatkan obat saturable mengikat carrier
Filtrasi bahkan sekresi ehen jenuh terus meningkat lineatly eith konsentrasi obat
plasma
Sejauh mana kejenuhan hasil sekresi ginjal adalah linear farmakokinetik non
tergantung pada kepentingan relatif dari sevretion dan filtrasi di obat eliminasi
Karena dasar clearance filtrasi, kejenuhan sekresi ginjal biasanya tidak
menyebabkan masalah klinis penting
Saturasi metabolisme lulus pertama menyebabkan peningkatan bioavailabilitas
- Setelah pemberian oral, obat metabolisng enzim dalam hati yang terkena
concnetrations obat yang relatif tinggi dalam darah Portal
- Untuk obat dengan tinggi hati rasio ekstraksi misalnya alprenolol peningkatan
dosis dapat mengakibatkan kejenuhan enzim metabolisming dan peningkatan
bioavailabilitas
- Konsentrasi obat steady state kemudian meningkatkan lebih dari proporsional
dengan dosis (persamaan 3). obat lain dengan cemara saturable lulus metabolisme

yang tropisetron dan paroxentine.


Kejenuhan situs mengikat protein menyebabkan perubahan kecil dari obat yang
tidak terikat dalam plasma
- Dalam beberapa kasus (misalnya salisilat, fenilbutazon, diflunisal), konsentrasi
obat terapi yang cukup tinggi untuk sratt jenuh situs albumin mengikat sehingga
penurunan konsentrasi protein terikat dan fu meningkat sedangkan total meningkat
konsentrasi obat kurang dari proporsional dengan peningkatan dosis
- Hal ini terjadi lebih sering untuk obat-obatan seperti Disopiramid yang mengikat
asam al glikoprotein karena konsentrasi yang lebih rendah dari protein yang
mengikat