Anda di halaman 1dari 11

Steven-Johnson Syndrome Associated with Drugs

and Vaccines in Children: A Case Control Study

Oleh:
Ayu Azlina
Rizkia Chairani Asri

1110312059
1110313076

Preseptor:
dr. Qaira Anum, SpKK, FINSDV

BAGIAN ILMU KESEHATAN KULIT DAN KELAMIN


FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS
RSUP DR. M. DJAMIL PADANG
2015

PENDAHULUAN
Reaksi obat yang tidak dikehendaki (ROTD) merupakan masalah penting
dalam dunia kesehatan. Hasil dari dua penelitian observasional ROTD pada pasien
rawat inap anak-anak menunjukan angka 2,1% pada tahun 1976-1996 dan 2,9%
pada periode 1964-2009
ROTD pada kulit merupakan jenis ROTD yang sering dilaporkan baik pada
dewasa maupun pada anak-anak. Walaupun ROTD bersifat ringan dan self limited
namun dalam keadaan terentu dapat mengancam jiwa. Steven-Johnson Syndrome
(SJS) dan Toxic Epidermal Necrolysis (NET) adalah kondisi paling serius, yang
ditandai dengan adanya pengelupasan kulit dan erosi dari membran mukosa. Kedua
kondisi ini dapat dibedakam dengan menilai dari luasnya pengelupasan kulit, 10%
untuk SSJ, 30% untuk NET dan antara 10-30% merupakan SSJ-NET tumpang tindih.
Estimasi dari insiden SJS adalah 1-7 kasus per satu juta penduduk sedangkan NET
0,4-1,5 kasus per satu juta orang pasien.
SJS dan NET pada orang dewasa 60-70% kasus disebabkan oleh
penggunaan obat, sedangkan pada anak-anak penelitian hubungan antara
penggunaan obat dengan SJS dan NET masih terbatas. Hal ini dikarenakan
langkanya penyakit dan penelitian observasional pada kedua penyakit ini. Studi yang
paling relevan adalah analisis case control pada anak usia 15 tahun yang ada di
populasi umum. Obat yang berkaitan dengan terjadinya SJS dan NET adalah

sulfonamid, fenobarbital, carbamazepin dan lotrigine. Meningkatnya kejadian SJS


dan NET juga dilaporkan pada penggunaan asam valproat. non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) dan parasetamol.
Sejak tahun 1999 telah dilakukan penelitian yang bertujuan untuk mengetahui
peranan obat dan vaksin pada kondisi akut yang membuat pasien anak di Italia di
rawat. Pengamatan dilakukan pada semua penyakit kulit dan mukosa non infektif
dan fokus pada kasus SJS dan NET. Tujuan dari penelitian ini adalah untuk
mengetahui risiko dari obat-obatan yang telah diketahui berhubungan dengan SJS
atau TEN dan untuk melihat potensi obat lain yang belum diketahui.

METODE
Pernyataan Etika
Protokol penelitian telah disetujui oleh Komite Etik dari Rumah Sakit yang
telah berpartisipasi: Regina Margherita Childrens Hospital (Torino), Giannina Gaslini
Paediatric Hospital (Genova); Department of Paediatrics, University Hospital (Padova); Anna Meyer Childrens University Hospital (Firenze); Department of
Paediatrics, University Hospital (Perugia); Phar- macology and Paediatrics and
Developmental Neuroscience, Universita` Cattolica Sacro Cuore (Roma); Emergency
Depart- ment, Bambino Gesu` Children Hospital (Roma); Santobono- Pausilipon
Paediatric Hospital (Napoli); Giovanni Di Cristina Paediatric Hospital (Palermo).
Persetujuan tertulis utnuk menggunakan data dalam penelitian telah dilakukan
sebelum melakukan wawancara pada orang tua.
Populasi Penelitian
Penelitian surveilans multisenter pada tingkat keamanan obat dan vaksin
pada anak adalah penelitian observasi aktid yang dikoordinasikan oleh Italian

National Institute of Health. Surveilans dilakukan pada sembilan rumah sakit yang
tersebar di berbagai negara (Genoa, Turin, Padua, Florence, Perugia, Rome (dua
rumah sakit), Naples and Palermo).
Populasi surveilans terdiri atas semua anak-anak (1 bulan sampai 18 tahun)
yang datang ke Unit Gawat Darurat (UGD) dan dirawat karena beberapa hal berikut:
penyakit non infeksi mukokutaneus, gangguan syaraf, lesi pada gastrointestinal dan
trombositopenia. Kriteria eksklusi adalah diagnosis yang bersamaan dengan kanker
atau imudofesiensi dan dalam penyakit saraf, yaitu: kejang demam, riwayat epilepsi
sebelumnya dan sakit kepala.

Pengumpulan Data
Orang tua di wawancarai oleh tenaga medis terlatih menggunakan
questionnaire terstruktur dan pengumpulan data tentang riwayat paparan obat dan
vaksin. Secara spesifik, obat yang diteliti dipakai dalam 3 minggu sebelum timbul
gejala sedangkan waktu untuk pemberian vaksin diperpanjang sampai 6 minggu (12
minggu sejak Oktober 2009). Untuk semua anak0anak, inklusi dari surveilans
didasarkan pada diagnosis klinis dan independen dari paparan obat dan vaksin
sebelumnya. Rincian lebih lanjut tentang metodologi penelitian dapat di temkan di
tempat lain.

Definisi dari Kasus dan Kontrol


Kasus terdiri dari pasien anak-anak yang di rawat melalui UGD dengan
kondisi mukokuteneus yang didiagnosis final dengan SSJ atau NET. Diagnosis telah
divalidasi melalui rekam medik dan melalui informasi lain seperti: lokasi lesi (mata,
mulut, anus), konsultsi dermatologikus dan terapi selama perawatan.
Kontrol terdiri atas anak-anak pada rumah sakit yang berpartisipasi untuk
kondisi neurologis non-kejang. Kondisi ini dianggap ssebagai grup kontrol yang valid,

karena sebagai sumber populasi kasus SSJ atau NET, populasi ini juga mewakili
kondisi akut dan melalui UGD dari rumah sakit yang sama. Anak-anak yang dirawat
karena lesi gastrointestinal dan trombositopenia dieksklusikan dari grup kontrol
karena kondisi ini sering terpapar obat-obatan.

Analisis
KarakteristikdemografisdaripasienSSJ,denganlamanyapaparanobatdan
vaksin sebelum onset dari gejala (tanggal indeks), disajikan secara individual.
Paparan lamanya obat-obatan dan vaksin dibandingkan antara kasus dan kontrol
sebelum tanggal indeks. Untuk memperhitungkan kemungkinan baha beberapa obat
telah di resepkan untuk mengobati gejala awal SSJ, analisis lebih lanjut dilakukan
setelak mengeksklusikan penggunaan obat pada tanggal indeks atau dalam 2 hari
sebelumnya.
Data kasar dan dengan Odds Ratios yang telah disesuaikan (ORs), dengan
derajat kepercayaan sebesar 95% diperkirakan melalui model regresi logistik. Indeks
bias seperti usia dan penggunaan obat lain diperhitungkan sesuai dengan OR. Data
dialasisi dengan SPSS (versi 17.0)

HASIL
Dari 2,483 anak yang dirawar dengan kondisi mukokutaneus antara 1
November 1999 dan 31 Oktober 2012, 37 anak(1,5%) dirawat dengan kecurigaan
SSJ atau NET. Rekam medis hanya dapat diambil dari 35 anak (95%). Prosedur
validasi tidak mengkonfirmasi 8 kasus (22%). Diagnosis kasus yang tidak
dikonfirmasi adalah eritema staphylococal (3 kasus), eritema multiforme 8 kasus
(22%), penyakit kawasaki (1 kasus), reaksi obat yang tidak spesifik dan tidak dapat
dijelaskan (1 kasus) dan ruam kulit (1 kasus). Dua puluh sembilan anak didiagnosis
dengan SSJ atau NET dianalisis (termasuk dua anak anak dengan catatan rekam

medik yang hilang. Dua puluh lima kasus telah dikonsultasikan ke dermatologis atau
bedah plastik selama perawatan.
Dalam periode yang sama, 1,362 anak-anak didiagnosis dengan kelainan
neurologis yang termasuk dalam surveilans. Diagnosis yang paling sering pada
kelompok kontrol adalah: (. Misalnya gejala ekstrapiramidal) gangguan kesadaran
(seperti sinkop, pingsan, pusing, mengantuk), jelas peristiwa yang mengancam jiwa
(ALTE), gangguan gerak (Tabel 1). Kasus dan kontrol menunjukan tidak adanya
perbedaan rasio antara laki-laki dan perempuan terutama kasus yang lebih muda
dari kontrol dengan usia rata-rata 3 dan 4 tahun. Anamnesis positif dari manifestasi
klinis alergi dilaporkan pada 2 (7%) kasus SSJ dan 86 anak dari grup kontrol (6%).
Durasi rata-rata rawat iap kasus SSJ adalah 9 hari, tiga hari lebih lama dari grup
kontrol.
Hanya ada satu kasus NET yang ditemukan, peremuan berusia 48 bulan
yang terpapar dengan test tempel epikutaneus untuk alergi merkuri
Kelompok kasus lebih sering terkena obat dalam tiga minggu sebelum
timbulnya gejala. Proporsi anak-anak terpapapar vaksin adalah 14 % di antara
kelompok kasus dan 10 % antara kelompok kontrol, meskipun perbedaan itu hampir
seluruhnya dijelaskan oleh perbedaan dalam distribusi umur.
Hanya 5 dari 29 kasus ( 17 % ) tidak menerima baik obat-obatan atau vaksin
sebelum tanggal indeks . Karakteristik utama dari setiap SJS atau TEN kasus yang
rinci dalam Tabel 2 .
Durasi penggunaan obat umumnya sebentar, dengan pengecualian obat
gangguan darah dan suplemen makanan. Sembilan anak dari 23 anak dengan
penggunaan obat sebelumnya terus menerima obar yang digunakan sebelum rawat
inap. Namun, semua pasien pulih total dari SJS dan TEN.

Data kasar dan OR yang telah disesuaikan (penyesuaian berdasarkan usia


dan penggunaan obat lain yang bersamaan) diperkirakan untuk semua obat dengan
kasus paparan (Tabel 3). Antiepilepsi disajikan OR yang disesuaikan tertinggi : 26,8
( 95 % CI 8,4-86,0 ). Dalam kategori ini, OR yang disesuaikan untuk asam valproat
adalah 48,1 ( 95 % CI 9,7-237,5 ), meskipun 1 dari 3 anak-anak terpapar pulih
dengan pengobatan yang dilanjutkan selama rawat inap Risiko kedua terbesar untuk
SJS dan TEN adalah kortikosteroid (OR : 4,2 ; 95 % CI 1,8-9,9 ), diikuti dengan
antibiotik (OR : 3,3 ; 95 % CI 1,5-7.2 ) , dengan tumpang tindih interval kepercayaan
dari antibiotik berbagai kategori . Risiko yang meningkat juga diperkirakan untuk
parasetamol (OR : 3,2 ; 95 % CI 1,5-6,9 ) , tetapi tidak untuk NSAID ( OR : 2,4 ; 95 %
CI 0,8-7,3 ) .
Hanya perubahan kecil yang diamati dalam perkiraan OR saat analisis
sensitivitas dilakukan dengan mempertimbangkan terpajan kedua kasus dan kontrol
dengan penggunaan narkoba dimulai pada tanggal indeks atau dalam dua hari
sebelumnya . Secara khusus , berkaitan dengan penggunaan obat , 21 kasus dan
623 kontrol yang masih terkena (OR : 2,9 ; 95 % CI 1,2-6,6 ) . Perbedaan yang
diabaikan juga diamati untuk obat menggunakan lebih sensitif terhadap pergeseran
di exposure window : antibiotik (OR : 4,2 ; 95 % CI 1,8-9,4 ) ; kortikosteroid (OR :
4,1 ; 95 % CI 1,7-10,1 ) ; parasetamol (OR : 2,9 ; 95 % CI 1,3-6,5 ) . Tidak ada
peningkatan risiko diamati untuk NSAID (OR : 1,2 ; 95 % CI 0,3-5,5 ) .
Peningkatan risiko diperkirakan untuk antibiotik yang digunakan bersasmaan
dan parasetamol (OR : 5,1 ; 95 % CI 2,0-13.2 ) . Namun, ketika window of exposure
tidak termasuk obat yang dikonsumsi dalam dua hari sebelum timbulnya gejala yang
disesuaikan OR menurun menjadi 3,9 ( 95 % CI 1,3-11,9 ) , mirip dengan perkiraan
risiko diamati untuk antibiotik saja .

DISKUSI

Penelitian ini memberikan bukti tambahan mengenai peranan obat-obatan


dan vaksin dalam terjadinya SJS pada anak-anak . Terutama sekali, peningkatan
risiko dua puluh tujuh kali lipat diperkirakan untuk obat antiepilepsi. Peningkatan
risiko tiga kali lipat untuk antibiotik , meskipun keterbatasan penelitian tidak
memungkinkan untuk membedakan antara tiga golongan utama : penisilin
,sefalosporin dan makrolida. Di antara obat lain, peningkatan risiko yang signifikan
secara statistik diamati untuk parasetamol dan kortikosteroid , dengan OR berkisar
antara 3,2 dan 4.2 .
Temuan ini sesuai dengan penelitian yang menganalisis dua studi case
control multicenter internasional [ 10 ] di mana 80 anak-anak dengan SJS atau TEN
dan 216 kontrol yang telah dianalisis. Semua perkiraan umumnya lebih rendah
dalam penelitian ini, meskipun seluruhnya kompatibel ketika mempertimbangkan
bahwa interval kepercayaan diperkirakan dalam studi internasional yang cukup besar
, karena baik hanya satu atau tidak ada kontrol termasuk dalam banyak kategori
obat. Misalnya , perkiraan OR terkait dengan penggunaan kortikosteroid adalah 5,6
( 95 % CI 0.8- ' ) dalam penelitian Levi dan 4,2 ( 95 % CI 1,8-9,9 ) dalam penelitian
kami.
Tingginya proporsi kasus terkena setidaknya satu obat adalah mirip dengan
yang dilaporkan oleh Levi et al. (79% vs 92%), meskipun definisi yang berbeda dari
periode risiko dipertimbangkan untuk evaluasi paparan: 3 minggu sebelum tanggal
indeks dalam penelitian kami dan 7 hari menurut Levi et al. Selang waktu 7 hari
setelah paparan terakhir dianggap sesuai dengan hipotesis farmakokinetik bahwa
obat tidak bisa menginduksi reaksi apapun jika benar-benar dihilangkan dari tubuh
[10]. Dalam penelitian ini dengan pengecualian vaksin, sebagian besar dari
penggunaan obat masih terjadi pada minggu terakhir sebelum hari indeks. Awal
pengobatan juga menjadi perhatian, dan jendela waktu untuk paparan obat sejalan
dengan sejarah alami SJS. Misalnya, ALDEN (ALgorithm of Drug causality for

Epidermal

NEcrosis)

kriteria

untuk

penilaian

kausalitas

SJS

terkait

obat

mempertimbangkan penundaan dari asupan obat awal untuk terjadinya peristiwa


sebagai ''sugestif'' 5-28 hari, dan '' kompatibel '' 29-56 hari [16].
Hanya satu kasus TEN termasuk dalam penelitian kami , sedangkan dalam
kumpulan studi Case Control, 27 dari 80 kasus (34 %) mendapat diagnosis TEN
[ 10 ]. Kesenjangan angka ini dapat dijelaskan karena perbedaan usia anak-anak
(median usia 3 tahun dalam penelitian kami dan 6 tahun dalam Levi et al.) , dimana
prognosis yang lebih baik ada pada pasien yang lebih muda [ 17 ] , [ 18 ] .
Kami menyadari kesulitan dalam mendiagnosis SJS di praktek klinis ,
terutama pada anak-anak. Pada penelitian ini sembilan rumah sakit termasuk pusat
terkenal : lima diantaranya adalah rumah sakit anak (rumah sakit pendidikan dan non
pendidikan)dan empat sisanya adalah departement pendidikan. Prosedur validasi
dilakukan pada hampir semua kasus dan hanya satu dari dua anak yang tidak ada
catatan klinisnya yang telah terpapar obat. Jika 8 kasus tanpa konfirmasi diagnosis
dimasukkan dalam analisis sensitivitas, tidak ada perubahan yang akan diamati
dalam perkiraan OR.
Kemungkinan kesalahan klasifikasi kasus yang lebih berat (TEN) harusnya
tidak membuat bias perkiraan OR , karena SJS dan TEN dianggap sebagai dua
varian dari penyakit yang sama , yang terkait dengan paparan obat sekitar 70 % dari
kasus [ 9 ] . Penurunan kekuatan penelitian yang diharapkan jika kasus lebih parah
hilang dalam pengawasan peneliti. Kemungkinan bahwa beberapa kasus eritema
multiforme Majus diklasifikasikan sebagai SJS dan termasuk sebagai kasus
penelitian bahkan setelah proses validasi adalah tidak mungkin . Kesalahan
klasifikasi ini akan menyebabkan nilai OR yang rendah terkait dengan penggunaan
obat, di bawah hipotesis bahwa eritema multiforme yang kurang kuat terkait dengan
paparan obat . Namun, eritema multiforme adalah salah satu kondisi yang memenuhi

syarat dan diagnosis banding dengan SJS diharapkan akan dilakukan selama rawat
inap . Selama masa penelitian, 47 dari 2.483 anak-anak yang dirawat di rumah sakit
dengan kelainan mucosa-kulit ( 1,8 % ) mendapat diagnosis eritema multiforme .
Hal ini tidak mungkin bahwa diagnosis SJS dipengaruhi oleh Informasi pada
paparan sejak anamnesis obat dipastikan oleh pemantau independen . Hal ini juga
mungkin bahwa bias recall mungkin menjelaskan peningkatan risiko diamati dalam
penelitian kami karena kedua kasus dan kontrol dirawat di rumah sakit untuk kondisi
akut di pengaturan yang sama . Selanjutnya , penelitian ini dilakukan tanpa hipotesis
yang telah ditetapkan dan dengan demikian pemilihan kasus yang terkait dengan
pajanan obat tertentu dapat cukup dikecualikan .
Terlepas dari kenyataan bahwa hanya 29 anak-anak dengan SJS yang
terdaftar ,mereka mewakili serangkaian kasus terbesar kedua , dan mungkin yang
termuda( usia rata-rata : 3 tahun ) termasuk dalam pengamatan studi . Meskipun
SJS merupakan penyakit yang sangat langka , mengingat keparahan kondisinya,
maka penting untuk menyelidiki lebih lanjut kemungkinan hubungannya dengan
obat . Ini akan memberikan kontribusi untuk estimasi yang lebih tepat tentang peran
obat sudah terlibat dalam terjadinya SJS dan mengkonfirmasi dan / atau menyoroti
potensi baru.
Dalam beberapa tahun terakhir , penemuan hubungan antara alel HLA dan
beberapa ADR kulit (seperti allopurinol terkait SJS dan SJS terkait dengan
antikonvulsan amina aromatik )memberikan kemajuan penting dalam pengetahuan
[ 19 ] . Adanya HLA dan analisis genome pada anak-anak dengan ADR kulit yang
parah tidak termasuk dalam tujuan penelitian kami . Namun, sistem surveillance saat
ini, bersama-sama dengan penelitian observasi baru pada anak-anak , mungkin
didorong untuk memverifikasi hipotesis variasi genetik yang menyebabkan
perubahan metabolisme obat , terutama untuk kategori obat seperti antikonvulsan

yang ditargetkan pada kelompok pasien tertentu . Aturan umum menilai manfaat /
risiko masing-masing pengobatan dan menghindari peresepan yang tidak pantas
merupakan tindakan yang paling aman untuk mengurangi terjadinya SJS terkait
dengan obat dalam penggunaan umum.