Dislipidemia sebagai faktor risiko PJK

dan peranan Rosuvastatin

Muhammad Fadil

CVD sebagai penyebab utama

Luka/
kematian
di
dunia
Kanker
trauma
Penyakit
pernapasan
Diabetes
Penyakit
Kronis
lainnya

9.0%

13.0
%
2.0%

13.0
%

Stroke

30.0%
CVD
(16.7 M)

9.0%

33.0%

14.4%

30.0%

Lain-lain

43.0%
PJK

CVD
Lain

Penyakit rematik jantung 2.4%

Penyakit inflamasi jantung 2.4%
Penyakit hipertensi jantung 5.4%

Estimasi WHO
CVD menyebabkan 245 kematian/100.000 org (16,9 juta pertahun)
CVD penyebab 1/3 kematian di seluruh Indonesia

Aterosklerosis merupakan penyakit inflamasi

kronik dengan LDL-C sebagai pemeran
utamanya
Sel
busa

Garis
Lemak

Lesi
sedang

Plak
Ateroma Fibrous

Rupture
lesi/plak

Disfungsi endotel
Dekade pertama

Dari Dekade
ketiga

Dari Dekade
keempat

Adapted from Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 104).

Faktor risiko penyakit kardiovaskular

Modifikasi

Non-mofifikasi

Merokok
Dislipidemia
Kadar LDL yang tinggi
Kadar HDL yang rendah
Kadar TG yang tinggi
Hipertensi
Diabetes
Obesitas
Faktor Diet
Faktor trombogenik
Kurang olah raga
Konsumsi alkohol yang berlebihan

Riwayat kardiovaskular
Riwayat keluarga dengan
penyakit kardiovaskular
Usia
Jenis Kelamin

Referensi: Pyorala K et al. Eur Heart J 1994; 15: 13001331.

Hubungan antara peningkatan LDL-C dengan ris

iko PJK
Multiple Risk Factor Intervention Trial
(MRFIT) (n=361,662)
Kejadian PJK per 1000

Kematian 10-tahun
(per 1000)

50

Framingham Study (n=5209)

40
30
20
10
0 150

200

250

300

Kadar kolesterol (mg/dL)

Setiap penurunan 1% C-Total

akan menurunkan risiko PJK
2%
Gotto AM Jr et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.
Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.

150
125
100
75
50
25
0

204 205-234235-264265-294 295

Kadar kolesterol(mg/dL)

Setiap peningkatan 1% C-total

akan meningkatkan risiko PJK
2%

Manfaat penurunan kolesterol

Meta analisis dari 38 penelitian pencegahan primer dan sekunder yang
melibatkan 98.000 pasien menunjukkan hubungan antara penurunan
kolesterol dengan mortalitas
0.0
Mortalitas total, p=0.04

0.2
Mortalitas, log
odds ratio

0.4
0.6

Mortalitas karena PJK, p=0.012

0.8
1.0

12 16 20 24 28 32 36

Penurunan kadar kolesterol(%)

Gould AL et al. Circulation 1998;97:946952

Hubungan antara perubahan kadar LDL-C d

an HDL-C dengan risiko PJK

1% penurunan
LDL-C,
menurunkan
risiko PJK
1%

1% peningkatan
HDL-C, menurunkan
risiko PJK 3%

Third Report of the NCEP Expert Panel. NIH Publication No. 01-3670 2001.
http://hin.nhlbi.nih.gov/ncep_slds/menu.htm

Guideline NCEP-ATP III 2004

Mulai TLC
Kategori risiko

Risiko Tinggi:
PJK atau Risiko ekivalen PJK
(risiko 10-tahun >20%)

Target LDL

<100 mg/dl
(Optional:
<70 mg/dl)

(Therapeutic
Lifestyle
Changes)

100 mg/dl

Risiko tinggi
moderat:
2+
Faktor
risiko

10-20% risk

<130 mg/dl
(Optional: <100
mg/dl)

130 mg/dl
160 mg/dl

<10% risk

0-1 Faktor risiko

100 mg/dl
(<100 mg/dL: Mulai
penggunaan obat)

130 mg/dl
(100129 mg/dL:
Mulai penggunaan obat)

Moderat:

Risiko rendah:

Mulai terapi obat

190 mg/dl
<160 mg/dl

160 mg/dl

(160189 mg/dL:
Penggunaan obat perlu
dipertimbangkan)

Target LDL-C pada pasien risiko tinggi

Rekomendasi Target LDL-C
GuidelineAHA/ACC
Bagi pasien PJK*,2

Update ATP III

20041
<100 mg/dL:
Pasien PJK atau risiko
ekivalen PKL (risiko
10-tahun)1

<100 mg/dL

<70 mg/dL:
Terapi pilihan untuk
pasien risiko sangat
tingg1

Dan penyakit aterosklerotik lainnya.2

1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227239.

2. Smith SC Jr et al. Circulation, 2006; 113:23632372.

<70 mg/dL

Update
2006

<100 mg/dL:
Target untuk semua
pasien PJK,2
<70 mg/dL:

reasonable
goal bagi semua pasien
PJK,2
Jika tidak mungkin mencapai LDL-C < 70mg/dL
karena baseline yang tinggi, maka penurunan
LDL-C harus >50% dengan terapi intensif
termasuk kombinasi obat

Terapi obat penurun kolesterol

Cholestyramine

Colestipol
Colesevelam

Fibrat

Gemfibrozil
Fenofibrate
Clofibrate

Nicotinic Acid
Ezetimibe

HMG CoA Reductase Inhibitors

(Statin)

Lovastatin
Simvastatin
Pravastatin
Atorvastatin
Cerivastatin
(2001/8 ditarik dari pasar)
Rosuvastatin
Pitavastatin
Niacin/Lovastatin
Amlodipine/Atorvastatin
Aspirin/Pravastatin

Statin
Mekanisme Kerja
Menghambat HMG CoA reduktase yang merupakan
langkah penghambat dalam biosintesis kolesterol.

Farmakodinamik
Golongan obat yang paling efektif menurunkan LDL
- LDL-C 18-55%
- HDL-C 5-15%
- TG 7-30%

Efek samping

Miopati, rhabdomyolysis, peningkatan aktivitas serum

aminotransferase

Mekanisme kerja Statin pada jalur sin

tesa kolesterol
acetyl CoA
HMG-CoA synthase

HMG-CoA
HMG-CoA reductase X
mevalonic acid

Statins

mevalonate pyrophosphate
isopentenyl pyrophosphate
geranyl pyrophosphate
ubiquinones

farnesyl pyrophosphate

Squalene synthase

dolichols

squalene
cholesterol

References
1. Endo A. J Lipid Res 1992;33:156982.
2. Stein EA. Atherosclerosis 1994;108:S10516.
3. Blumenthal RS. Am Heart J 2000;139:577-83.
4. Nawrocki JW et al. Atheroscler Thromb Vasc Biol 1995;15:67882.

Persentasi pasien yang mencapai target LDL-C s

esuia dengan rekomendasi NCEP_ATP III Update
2004
% of Patients at LDL-C goals recommended by 2004 updated NCEP ATP III*
guidelines

n: 7281
T: 3 bulan

Pencapaian target LDL di Indonesia hanya

31.3%, paling rendah di antara negara-negara
Asia yang terlibat dalam penelitian CEPHEUS
Diadaptasi dari CEPHEUS study

Apa yang diharapkan dari statin baru

Efikasi yang tinggi pada dosis awal

Potensi penghambatan HMG-CoA

Menurunkan LDL, VLDL, Lp (a), remnant LDL
Meningkatkan HDL

Memiliki efek anti-inflamasi, anti-trombotik

Profil keamanan yang baik
Selektif target organnya liver
Interaksi obat yang minimal
Efektif untuk berbagai kondisi dan indikasi pasien
Cost effective~ Biaya terjangkau

After Hanefeld, Int J Clin Pract 2001 55;399405

Rosuvastatin:
Statin hidrofilik baru enantiomer tunggal
Statin Pharmacophore

(3R, 5S)

Lipofilitas relatif*
O

HO

Ca
O

OH

2.0
1.5
1.0

C H3
C H3
N

N
H 3C
O

N
O

C H3

cerivastatin
simvastatin
fluvastatin
atorvastatin

0.5
0.0
-0.5
-1.0

rosuvastatin
pravastatin
* log D at pH 7.4

Buckett et al., (2000); McTaggart et al., (2001)

Rosuvastatin versus statin yang lain:

Efikasi LDL-C pada dosis 10 mg
Perubahan LDL-C dari baseline (%)
0

10

15

20

25

30

35

40

45

50

20
mg

10
mg
*
10
mg

20
mg

40
mg

55

60

40
mg

80
mg

Rosuvastatin
Atorvastatin

10
mg

10
mg

20
mg

20
mg

40
mg

40
mg

80
mg

Simvastatin
Pravastatin

Rosuvastatin 10 mg (46%)

*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg
p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg
p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg
Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152160

The STELLAR Study

Patients yang capai target LDL-C (%)

Rosuvastatin 10 mg memberikan lebih banyak

pasien yang capai target NCEP-ATP III
100

P<0.01
p<0.0001

90
80

80

70
60

74

Rosuvastatin
atorvastatin

63

50
40

Baseline rata-rata LDL-C(mg/dL)

Rosuvastatin10 mg: 165.1 (4.28 mmol/L)
atorvastatin 10 mg: 162.6 (4.21)
atorvastatin 20 mg: 167.1 (4.33)

30
20
10

n=535

10

n=528

10

Dose (mg/day)

n=923

20

Risiko tinggi (Pasien dengan PJK atau risiko ekiivalen PJK) - Target LDL-C: <100mg/dL (2.59mmol/L)

MERCURY I study; Am Heart J 2004; 147: 705-12

Rosuvastatin efektif meningkatka

LS rata rata perubahan dari baseline (%)

n HDL-C

12
10
8
6
4
2
0
10

20

40

80

Dosis (mg)
Rosuvastatin

atorvastatin

simvastatin

Log scale

pravastatin

STELLAR Study. Am J Cardiol 2003; 92: 15260.

Rosuvastatin efektif menurunkan

TG
Dosis (mg)

10 20 40

Perubahan TG dari
baseline (%)

10 20 40 80

10 20 40 80

10 20 40

5
8.2 7.7

10
11.9

15
20
25
30

14.8
17.6
20

19.8

23.7

**

26.1

22.6
26.8
28.2

18.2

13.2

Rosuvastatin
Atorvastatin
Simvastatin
Pravastatin

*p<0.002 vs pravastatin 10, 20 mg

**p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 20, 40 mg
p<0.002 vs simvastatin 40 mg; pravastatin 40 mg
Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152160

Rosuvastatin menurunkan marker inflamasi

CRP (C-Reactive Protein (ANDROMEDA)
8 minggu

Perubahan rata-rata dari

baselina (%)

RSV ATV
10 mg 10 mg

16 minggu
RSV ATV
20 mg 20 mg

-5
-10
-15
-21.2

-20

Rosuvastatin (RSV)

-25
-30

Atorvastatin (ATV)
-34.0

-33.8

-35
-40
-45

-39.8

74th EASC 17-20 April 2004, Seville, Spain

Rosuvastatin: Efek pada plak Aterosklerosis~ Plaque regr

ession
Perubahan Vol Ateroma (%)

1.8
CAMELOT
placebo

1.2
0.6

REVERSAL
atorvastatin

0
-0.6

REVERSAL
pravastatin

ACTIVATE
placebo
A-Plus
placebo

r2= 0.95
p<0.001

ASTEROID
rosuvastatin

-1.2
50

60

70

80

90

100

110

Kadar LDL-C setelah terapi (mg/dL)

JAMA 2006; 295:1556-1565

Cleve Clin J Med 2006;73:937-944

120

Efek Pleiotropik Rosuvastatin pada Penyakit vas

kular pada hewan percobaan

eNOS, availabilitas NO
interaksi leukosit-endotel
superokasidasi , stres oksidatif
Preservasi fungsi vascular pada hipertensi dan r
esistensi insulin
Proteksi terhadap iskemi-reperfusion injury
Proteksi fungsi ginjal dan penghambatan fibrosi
s ginjal dan glomerulosklerosis

Statins Rasionalisasi Terapi

Efek Samping
Efek Terapeutik

t
i
f
e
n
e
B
Proteksi
kardiovaskular

o
k
i
Ris
Otot
Hati
Interaksi obat

Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan

Penghentian obat karena Efek samping
10
9

Persentasi pasien dengan efek samping yang memicu

penghentian obat

Persentasi (%)

8
7
6
5
4
3
2
1

2.9%

10-40 mg

3.2%
2.5%
10-80 mg

10-80 mg

2.5%
10-40 mg

0
rosuvastatin
(n=3074)

atorvastatin
(n=2899)

Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K-29K

simvastatin
(n=1457)

pravastatin
(n=1278)

Rosuvastatin Tolerabilitas dan keamanan- Efe

k pada Liver
Peningkatan kadar transaminase liver jarang terjadi tapi
dikenali sebagai komplikasi pengobatan dengan statin
Kejadian peningkatan serum transaminase* dengan
rosuvstatin 10-40mg sangat rendah (0.2%) yang sama
dengan statin lainnya1,2
Sama seperti statin lainnya:
Test fungsi liver direkomendasikan
Hati-hati pada pasien yang mengkonsumsi alkohol dalam
jumlah berlebihan dan atau memiliki histori penyekit liver
Kontra indikasi pada pasien dengan penyakit liver aktif

*ALT >3 x ULN on 2 successive occasions

1. Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K
2. Shepherd J et al. Am J Cardiol 2004;94:882-888
Please refer to local Prescribing Information

Rosuvastatin Efek pada Liver

Persistent ALT >3 ULN: Frekuensi berdasarkan penurunan
LDL-C
Rosuvastatin (1040 mg)
Persistent ALT >3 ULN (%)

Atorvastatin (1080 mg)

3.0

Simvastatin (4080 mg)

Lovastatin (2080 mg)

2.5

Fluvastatin (2080 mg)

2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
20

30

40

50

Penurunan LDL-C(%)
Elevasi persisten adalah elevasi untuk> 3 x ULN 2 kali berturut-turut
Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K

60

70

Kesimpulan

Dislipidemia merupakan salah satu faktor risiko utama CVD

Penurunan dan peningkatan kolesterol akan mempengaruhi risiko
CVD
Pencapaian target LDL sesuai rekomendasi guideline baru 50 % da
n Indonesia baru mencapai 31.3%
Rosuvastatin (ROBESTAR) dapat meningkatkan pencapaian target
LDL pasien sampai 80% pada dosis awal 10mg

TERIMA KASIH