PROGRAM S1 FARMASI SEKOLAH TINGGI ILMU FARMASI YAYASAN PHARMASI SEMARANG 2014/2015
Percobaan 2 PENETAPAN WAKTU PENGAMBILAN CUPLIKAN, PEMILIHAN DOSIS DAN ASUMSI MODEL KOMPARTEMEN I.
TUJUAN 1. Mampu memperkirakan model kompartemen kinetika obat berdasarkan kurva semi logaritmik kadar obat dalam darah terhadap waktu. 2. Mampu menetapkan jadwal dan jumlah cuplikan serta lamanya sampling untuk pengukuran parameter farmakokinetika berdasarkan model kompartemen yang telah ditetapkan. 3. Mampu menentukan dosis obat bagi hewan uji dengan tepat.
II.
DASAR TEORI Pada eliminasi zat aktif suatu obat dipahami dengan waktu paruh yang menunjukkan periode waktu, dimana jumlah zat aktif suatu obat berkurang sampai dengan setengahnya. Sebagai ukuran adalah kadar yang diukur di dalam plasma dan dipakai istilah waktu paruh plasma. Adanya pengertian waktu paruh suatu obat dimungkinkan suatu perkiraan lamanya obat dalam dosis tunggal berefek. Dengan demikian waktu paruh adalah sebagai dasar terpenting untuk pembuatan skema pemberian obat. Aspek-aspek berikut adalah penting sebagai pedoman klinis : 1. Apabila waktu paruh diketahui lebih pendek daripada interval pemberian obat, maka ada kemungkinan suatu periode di mana obat yang tidak berefek. Sebaliknya apabila waktu paruh ternyata lebih panjang daripada interval pemberian obat, maka memberikan kemungkinan akumulasi obat tersebut di dalam tubuh. 2. Pemberian dosis dobel memperpanjang lamanya obat berefek hanya sekitar satu waktu paruh. Pada obat-obatan yang mempunyai waktu paruh pendek, mengharapkan terapi yang intensif dengan cara memberikan dosis yang lebih besar adalah tidak banyak berarti. (Dr. Untung Widodo,1993)
Farmakokinetik adalah ilmu yang mempelajari kinetik zat aktif
dalam tubuh (in vivo) dimulai dari absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi. Obat yang masuk ke dalam tubuh akan mengikuti suatu model farmakokinetik yang khas. Model tersebut dapat berupa model satu kompartemen atau multi kompartemen yang sangat tergantung pada proses yang dialami zat aktif selama dalam tubuh. (Shargel, dkk., 2005). Penetapan kompartemen farmakokinetik dari obat pada setiap tahap perlu ditetapkan secara kuantitatif dan dijelaskan dengan bantuan parameter farmakokinetik. Parameter farmakokinetik ditentukan dengan perhitungan matematika dari data kinetika obat di dalam plasma atau di dalam urin yang diperoleh setelah pemberian obat melalui berbagai rute pemberian, baik secara intravaskular atau ekstravaskular. Parameter farmakokinetik dapat digunakan sebagai klasifikasi farmakokinetik dari obat-obatan yang digunakan dimana akhirnya akan berguna dalam penggunaannya dalam terapi pengobatan. Profil dan model farmakokinetik yang didapat dari penelitian umumnya dilakukan dengan pemberian obat secara intravena. Tubuh manusia dapat diwakili sebagai suatu jaringan yang tersusun secara sistem seri dari kompartemen-kompartemen yang berhubungan secara reversibel antara organ yang satu dengan yang lainnya. Model kompartemen adalah pendekatan penyederhanaan dari seluruh jaringan di dalam tubuh ke dalam satu atau dua kompartemen yang menggambarkan pergerakan obat di dalam tubuh. (Shargel dkk., 2005) Pemodelan farmakokinetik berguna untuk : (1) memprediksikan konsetrasi obat di dalam plasma, jaringan, dan urin, (2) mengkalkulasikan dosis optimum obat bagi setiap pasien, (3) mengestimasikan kemungkinan terakumulasinya obat dan atau produk-produk metabolismenya, (4) mengkorelasikan konsentrasi obat dengan efek toksisistas dan efek farmakologinya, (5) mengevaluasi perbedaan konsentrasi yangterkandung
dalam plasma antara formula yang satu dengan yang lainnya,(6)
menjelaskan bagaimana pengaruh perubahan fisioligi dan efek dari penyakit terhadap absorpsi, distribusi dan eleminisai dari suatu obat, (7) menjelaskan interaksi obat yang mungkin terjadi. (Shargel, dkk., 2005). Pemodelan dalam Farmakokinetika Dalam suatu penelitian atau studi farmakokinetika, perkembangan kadar jumlah obat (senyawa yang kontinyutau metabolitnya) dalam tubuh dilakukan pada titik-titik waktu yang diskontinyu (misal pada waktuwaktu 30 menit, 1 jam, 2 jam, 3 jam, 6 jam, dan 8 jam setelah pemberian obat), karena sampai saat ini tidak mungkin untuk dapat menentukan kinetika obat dalam tubuh secara eksperimental dalam waktu yang kontinyu. Dengan demikian, data eksperimental yang akan kita peroleh hanyalah untuk waktu-waktu tersebut tadi. Model yang paling sering dipakai
adalah
model
kompartemental,
dimana
keadaan
tubuh
direpresentasikan ke dalam bentuk kompartemen. (Dr. Yeyet Cahyati S.,
Apt., 1985).
Model Kompertemen Kompartemen bukan suatu daerah anatomi yang nyata, melainkan dianggap sebagai suatu jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang sama. Model kompartemen di dasarkan atas anggapan linier yang menggunakan persamaan diferensial linier. (Shargel, dkk., 2005). Tetapan laju reaksi digunakan untuk menyatakan semua proses laju obat masuk dan keluar dari kompartemen. Untuk menganalisis data yang diperoleh dari percobaan, model kompartemen dapat dibedakan menjadi sistem satu dan dua kompartemen terbuka. (Shargel, dkk., 2005). Model kompartemen dibagi menjadi dua yaitu :
a. Model kompartemen satu terbuka
Model kompartemen satu terbuka mempunyai anggapan bahwa perubahan kadar obat dalam plasma sebanding dengan kadar obat dalam jaringan. Model ini obat akan didstribusikan ke semua jaringan di dalam tubuh melalui sistem sirkulasi dan secara tepat berkeseimbangan di dalam tubuh. Tetapi, model ini tidak menganggap bahwa konsentrasi obat dalam tiap jaringan adalah sama pada berbagai waktu. Di samping itu DB juga tidak dapat ditentukan secara langsung, tetapi dapat ditentukan konsentrasi obatnya dengan menggunakan darah. Volume distribusi, Vd adalah volume dalam tubuh dimana obat tersebut larut (Shargel, dkk., 2005). D
ke Volume
Obat masuk
(V)
Gambar 1. Model satu kompartemen terbuka
Obat keluar
(Wagner.JG.1993)
Gambar diatas diumpamakan obat disuntikkan secara langsung ke
dalam kompartemen ini (misalnya injeksi intravena) dan mendistribusikan ke seluruh kompartemen. Konsentrasi obat pada waktu nol (Co) dapat dihitung dengan cara besarnya dosis obat (D) dibagi dengan besarnya volume distribusi
b. Model Kompertemen Dua Terbuka
Model kompartemen dua dianggap bahwa obat terdistribusi ke dalam dua kompartemen. Kompartemen kesatu, dikenal sebagai kompartemen sentral,yaitu darah, cairan ekstra-selular dan jaringanjaringan dengan perfusi tinggi,kompartemen-kompartemen ini secara cepat
terdifusi oleh obat. Kompartemen kedua merupakan kompartemen
jaringan, yang berisi jaringan-jaringan yangberkesetimbangan secara lebih lambat dengan obat. Model ini dieliminasi dari kompartemen sentra. (Shargel, dkk., 2005). D Obat masuk
Kompartemen pusat
Kompartemen perifer
Ke Obat keluar Gambar 2. Model kompartemen dua terbuka
(Wagner.JG.1993)
Model kompartemen dua ini pada dasarnya mempunyai prinsip
yang sama dengan model kompartemen satu namun bedanya terdapat dalam proses distribusi karena adanya kompartemen perifer, eliminasi tetap dari kompartemen sentral. Model ini sesuai untuk banyak obat
Model Non Kompartemen
Parameter farmakokinetik dapat diperkirakan dengan cara lain yaitu dengan menggunakan model non kompartemen. Metode ini dikerjakan atas dasar perkiraan luas daerah di bawah kurva kadar obat didalam darah melawan waktu. Model non kompartemen ini semua prosesnya harus mengikuti kinetika orde satu yang berarti farmakokinetiknya harus linier. AUC ini tidak hanya digunakan untuk menghitung bioavaibilitas, tetapi dapat juga digunakan untuk menghitung klirens obat yang sama dengan perbandingan obat ke dalam pembuluh darah dan AUC. (Gibaldi dan Perrier, 1982). Model non kompartemen ini antara lain dapat digunakan untuk memperkirakan bioavaibilitas, klirens, volume distribusi dan fraksi obat
yang berubah menjadi metabolit berdasarkan data dosis tunggal dari obat dan metabolitnya. Pada pemberian obat dosis tunggal, sample darah hanya diambil sampai waktu tertentu (t* ) dan konsentrasi tertentu (C*). Oleh karena itu pada perhitungan AUC dari t sampai t~ (AUCo) mengikuti 2 langkah, langkah yang pertama yaitu perhitungan AUC dari t sampai t* dengan menggunakan metode trapezium, sedangkan langkah kedua yaitu menghitung dari t* sampai t~. Dengan persamaan sebagai berikut : 8. C . dt = C* .............(1) t* K Harga k = 2,303 slope fase terminal kurva logaritma kadar lawan waktu. Klirens merupakan sebagai fungsi dan kemampuan intrinsik yang dapat memetabolisme suatu obat dari organ khusus seperti ginjal dan liver. Kecepatan obat yang masuk melalui organ sama dengan hasil kali aliran darah dengan konsentrasi darah di vena, sedangkan kecepatan obat yang meninggalkan organ sama dengan hasil kali aliran darah dengan konsentrasi di vena. Perbedaan antara kecepatan masuk dan kecepatan keluar obat disebut dengan kecepatan eliminasi, yaitu dengan persamaan = Q (CA CV).............(2) Acetaminophen (BM:151,16) OH O
N H
acetaminophen
Parasetamol mengandung tidak kurang dari 98,0% dan tidak lebih dari 101,0% C8H9NO2, dihitung terhadap zat anhidrat. Pemerian
: serbuk hablur, putih, tidak berbau, rasa sedikit pahit.
Kelarutan
: larut dalam air mendidih dan dalam NaOH 1N; mudah
larut dalam etanol
(FI ed IV, 1995). Resorpsinya, dari usus cepat dan praktis tuntas, secara rectal lebih lambat. PP-nya 25%, plasma t 1/2 nya 1-4 jam. Antara kadar plasma dan efeknya tidak ada hubungan. Dalam hati zat ini diuraikan menjadi metabolimetabolit toksis yang diekskresi dengan kemih sebagai konjugat glukuronida dan sulfat. Efek samping tak jarang terjadi, antara lain reaksi hipersensitivitas dan kelainan darah. Pada penggunaan kronis dari 3-4g sehari dapat terjadi kerusakan hati dan pada dosis diatas 6g mengakibatkan necrosis hati yang tidak reversible (Tjay Tan Hoan.2007. Hal:318). III.
ALAT DAN BAHAN
ALAT
Labu takar Mikro pipet Pipet ukur Pipet volume Tabung reaksi Scalpel Holder Evendrop Vortex mixer Centrifuge Kuvet Spektrofotometer
BAHAN
Paracetamol TCA 20 %
NaNO2 0,1% Asam sulfamat 0,5% N (1-naftil ) etilendiamin 0,1% NaOH 0,1 N Aquadest Heparin
HEWAN UJI
IV.
Tikus
SKEMA KERJA PARACETAMOL Pembuatan Larutan Stock Kurva Baku Paracetamol Ditimbang Paracetamol 100,0 mg
Dimasukkan ke dalam labu takar 100,0 ml ditambah
sedikit aquadest sampai larut. Cukupkan dengan aquadest sampai 100,0 ml
takar 10,0 ml Ditambah 0,5 ml larutan HCl 6N, 1,0 ml NaNO2 10%. Dicampur dan didiamkan 15 menit pada suhu <15C
Ditambah 1,0 ml asam sulfamat 15% melalui dinding
Ditambah 3,5 ml larutan NaOH 10% dan ditambahkan
aquadest sampai tanda Diukur absorbansinya pada panjang gelombang maksimal dan ditetapkan kadarnya dengan menggunakan kurva baku
DAFTAR PUSTAKA
Anonim. 1995. Farmakope Indonesia Edisi IV. Jakarta: Departemen
Kesehatan Republik Indonesia Cahyati, Yeyet S. 1985. Cermin Dunia Kedokteran, Pengantar Farmakokinetika. Jakarta : Pusat Penelitian dan Pengembangan PT. Kalbe Farma Gibaldi, M., and Perrier, D. 1982. Pharmacokinetics 2nd Edition. New York: Marcel Dekker Hoan, Tjay Tan dan Kirana Rahardja. 2007. Obat-Obat Penting. Jakarta : PT. Gramedia Shargel, Leon and Andrew Yu. 1999. Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 476-477, Fourth Edition. United States of America: Appleton and Lange Wagner,JG. 1993. Pharmacokinetics for the pharmaceutical scientist. United States of America: Appleton and Lange
