The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE

29 April 2010 Vol. 362 NO. 17

Efek Kombinasi Terapi Lipid pada Diabetes Melitus Tipe 2

Abstrak
Latar Belakang
Dilakukan penelitian mengenai apakah terapi kombinasi dengan statin ditambah fibrat,
dibandingkan dengan terapi statin tunggal, akan mengurangi risiko penyakit kardiovaskular pada
pasien dengan diabetes melitus tipe 2 yang berisiko tinggi untuk penyakit kardiovaskular.
Metode
Secara acak dipilih 5.518 pasien dengan diabetes tipe 2 yang dirawat dengan terapi open label
simvastatin diberikan masked fenofibrate atau plasebo. Primary outcome adalah gejala awal infark
miokard nonfatal, stroke nonfatal, atau kematian akibat kardiovaskuler. Rata rata di follow up
selama 4,7 tahun.
Hasil
Setiap

tahun

dari

primary

outcome

adalah

2,2%

pada

kelompok

fenofibrate

dan

2,4% pada kelompok plasebo (rasio resiko dalam kelompok fenofibrate, 0.92; kepercayaan 95%
interval [CI], 0,79-1,08; P = 0.32). Ada pula yang tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan
antara kedua kelompok sehubungan dengan secondary outcome. Setiap tahun tingkat tahunan
kematian adalah 1,5% pada kelompok fenofibrate dan 1,6% pada kelompok plasebo (hazard
rasio, 0.91; 95% CI, 0,75-1,10; P = 0.33). Analisis subkelompok penelitian berdasarkan dalam efek
pengobatan menurut jenis kelamin, dengan manfaat bagi pria dan mungkin
perempuan

(P

0,01

untuk

interaksi),

dan

interaksi

yang

merugikan bagi

mungkin

menurut

untuk subkelompok lipid, dengan manfaat yang mungkin untuk pasien dengan kedua dasar tinggi
tingkat

trigliserida

dan

tingkat

dasar

rendah

high-density

lipoprotein

kolesterol

(P = 0,057 untuk interaksi).

Kesimpulan
Kombinasi fenofibrate dan simvastatin tidak mengurangi tingkat kejadian kardiovaskular
yang berbahaya, infark miokard nonfatal, atau stroke non-fatal, dibandingkan
dengan simvastatin monoterapi. Hasil ini tidak mendukung penggunaan rutin terapi
kombinasi dengan fenofibrate ditambah simvastatin untuk mengurangi risiko kardiovaskular
pada sebagian besar pasien berisiko tinggi dengan diabetes tipe 2.

Pasien

dengan Diabetes Mellitus Tipe 2 memiliki peningkatan kejadian penyakit

jantung arterosklerosis. Peningkatan ini disebabkan, pada sebagian kasus terkait dengan
faktor resiko termasuk hipertensi dan dislipidemia. Dislipidemia ditandai dengan peningkatan
trigliserida plasma, rendahnya kadar HDL, kolesterol, dan yang terkecil adalah partikel LDL.
Penelitian The Action to Control Cardiovaskular Risk in Diabetes (ACCORD) ini
dirancang untuk menguji pengaruh pengobatan intensif glukosa darah baik tekanan darah
maupun lipid plasma terhadap kardiovaskular outcome pada 10.251 pasien dengan diabetes
melitus tipe 2 yang memiliki resiko tinggi untuk menderita penyakit kardiovaskula. Jurnal ini
menyampaikan penemuan pada ACCORD lipid trial.
Meskipun obat golongan statin merupakan obat yang efektif pada Diabetes tipe 2, angka
kejadian penyakit kardiovaskular tetap tinggi pada pasien tersebut bahkan bahkan setelah
terapi dengan statin. Terapi dengan menggunakan fibrat pada pasien Diabetes tipe 2
mengurangki angka kejadian Coronary Heart Disease (CHD) pada percobaan Veteran Affair
HDL Intervevention (VA-HIT) tetapi tidak pada peneltian dengan Fenobarbitrat
Interrvention and Event Lowering in Diabetes ( FIELD). Bagaimanpun juga analisis pos hoc
pada penelitian FIELD menganjurkan keuntungan untuk pasien dengan peningkatan kadar
trigliserid dan penurunan kadar HDL. Penelitian sebelumnya yang menggunakan fibrate pada
pasien dengan diabetes atau tanpa diabetes tidak menunjukkan peran obat tersebut pada
pasien yang menerima obat statin. Hipotesis yang telah teruji pada ACCORD Lipid trial,
dimana menunjukkan resiko tinggi dengan diabetes tipe 2, terapi kombinasi dengan fibrate
( untuk meningkatkan kadar HDL dan menurunkan kadar trigliserida) dan statin ( untuk
mengurangi kadar LDL) dapat mengurangi rasio kejadian penyakit kardiovaskular bila
dibandingkan dengan terapi dengan menggunakan obat statin tunggal.
METODE PENELITIAN
Design Penelitian
Alasan serta desain untuk beragam komponen pada penelitian ACCORD sudah dibicarakan
sebelumnya. Penelitian ACCORD merupakan percobaan secara acak yang dilakukan pada 77
situs klinis yang terorganisir menjadi beberapa jaringan di United States dan Kanada.
Penelitian ini disponsori oleh National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), dan
protokolnya sudah disetujui oleh pertimbangan para juri di NHLBI serta oleh persetujuan
badan institutional atau komite etik pada tiap pusat.

Pada penelitian ACCORD, seluruh pasien diwajibkan untuk menerima salah satu dari
glikemik intensive control (target kadar glukosa darah turun hingga 6%) atau terapi standar
(target kadar glukosa darah 7 7,9%). Hasil dari perbandingan sudah disampaikan
sebelumnya. Sebuah subkelompok pada penelitian ACCORD Lipid juga masuk ke dalam
percobaan cepat dan acak dalam design faktorial 2- by-2, untuk menerima simvastatin
ditambah salah satu dari fenofibrate atau plasebo. Pemilihan secara acak terjadi antara 11
Januari 2001 dan 29 Oktober 2005. Akhir dari penelitian dijadwalkan antara Mared hingga
Juni 2009.
UJI KELAYAKAN
Semua pasien pada penelitian ACCORD memiliki diabetes tipe 2 dengan kadar glukosa darah
7,5% atau lebih. Pada pasien yang secara klinis sudah terbukti memiliki penyakit
kardiovaskular, rentang usia dibatasi dari usia 40 hingga 79 tahun; jika pasien sudah terbukti
secara subklinis memiliki penyakit kardiovaskular atau paling sedikit dua faktor resiko
kardiovaskular rentang usia dibatasi dari 55 hingga 79 tahun. Pasien khusus yang dapat
mengikuti penelitian Lipid jika sudah memenuhi : kadar kolesterol LDL dari 60 gingga 180
mg/dL ( 1,55 4,65 mmol/liter), kadar kolesterol HDL dibawah 55 mg/dL (1,42 mmol/L)
untuk wanita dan ras negroid atau dibawah 50 mg/dL (1,29 mmol/L) untuk kelompok lain,
dan kadar trigliserida dibawah 750 mg/dL (8,5 mmol/L) jika pasien yang belum menerima
terapi lipid atau dibawah 400 mg/dL (4,5 mmol/L) jika sudah mendapat terapi lipid. Semua
pasien bersedia menulis inform consent.
PROSEDUR PENELITIAN
Pengacakan dilakukan terpusat di tempat uji coba dengan menggunakan perubahan
urutan berkas pasien yang masuk untuk menjaga kerahasian grup penelitian. Terapi dengan
simvastatin open-label dimulai pada saat kunjungan secara acak, dan terapi masked fenofibrat
atau placebo dimulai satu bulan kemudian. Dosis awal simvastatin sesuai pedoman dosis
nasional saat awal penelitian. Dosis simvastatin terus diubah dari waktu ke waktu dalam
menanggapi perubahan pedoman.
Pada awal penelitian, dosis fenofibrate adalah 160 mg/hari. Karena kenaikan kadar
kreatinin serum pada beberapa pasien saat mendapatkan dosis fenofibrate tersebut, mulai
tahun 2004, dosis fenofibrate telah disesuaikan menurut perkiraan glomerular filtration rate
(GFR) dengan menggunakan persamaan yang disingkat Modification of Diet in Renal
Disease (MDRD).

Profil kadar lipid puasa diukur di laboratorium pusat ACCORD pada 4, 8, dan 12
bulan setelah pengacakan, setiap tahun berikutnya, dan pada saat akhir penelitian. Profil
keamanan, termasuk tes fungsi hati dan pengukuran kadar kreatinin kinase, ditentukan saat 1,
4, 8, 12 bulan setelah pengacakan dan setiap tahun berikutnya. Jika gejala atau tanda sugestif
dari efek toxic yang ditimbulkan oleh obat, tes fungsi hati (termasuk pengukuran alanin
aminotransferase), kreatinin kinase, atau didapat hasil keduanya. Jika kadar fungsi hati
meningkat, terapi lipid untuk sementara dihentikan, jika kadar kreatin kinase meningkat
terapi lipid sepenuhnya dihentikan.
HASIL YANG DIPERKIRAKAN
Primary outcome yang diperkirakan timbul adalah kejadian pertama dari kasus
kardiovaskular yang utama termasuk infark miokard, nonfatal stroke, atau kematian yang
disebabkan penyakit kardiovaskular. Secondary outcome termasuk

efek kombinasi efek

primer untuk gagal jantung kongestif, kombinasi kejadian penyakit jantung koroner fatal atau
angina unstable. Fatal atau nonfatal stroke, kematian karena sebab tertentu, kematian karena
penyebab kardiovaskular.
PENGAWASAN PENELITIAN
Fenofibrate dan placebo yang sesuai disumbangkan oleh Abbott Laboratories, simvastatin
disumbangkan oleh Merck. Pabrik obat obatan tidak memiliki aturan dalam penelitian,
menambahkan atau menganalisis data, atau menyiapkan dokumen. Semua penulis menjamin
keakuratan dan kelengkapan data yang dilaporkan.
ANALISIS STATISTIK
Penelitian ini dirancang dan mengambil 5800 pasien, dengan tingkat kekuatan 87 % untuk
mendeteksi 20% penurunan angka kejadian efek samping

primer pada pasien dengan

kelompok yang mendapat terapi fenofibrate, sebagai perbandingan dengan placebo

didapatkan tingkat alpha two-sided sebesar 0,05. Angka terjadinya efek primer mulai dari 2,4
% per tahun pada kelompok yang menggunakan placebo, dan rata rata dilakukan folow up
sekitar 5,6 tahun pada pasien yang tidak memiliki efek primer. Seluruh analisis statistik
dilakukan di pusat yang terkoordinasi dengan menggunakan software S-Plus versi 8,0 atau
software SAS versi 9,1. Karakteristik dasar antar tiap kelompok penelitian diuji
menggunakan chi-square test, Fisher exact test, Wilcoxon rank-sum test dan two sample ttests. Keamanan hasil penelitian sudah diuji menggunakan Fishers exact test. Analisis hasil

primer dan sekunder dilakukan dengan menggunakan time-to event methods, sesuai dengan
prinsip intention-to-treat , dan hasil yang dicocokkan dengan menggunakan resiko
perbandingan dan tingkat kepercayaan 95%. Two-sided P value diperoleh dari uji tingkat
kepercayaan dari analisa regresi Cox propotional-hazard. Model tersebut mengandung suatu
istilah yang mewakili penempatan kelompok studi sesuai variabel yang telah ditentukan
yakni: intensive glikemic intervention, tujuh jaringan pusat klinis, dan ada atau tidaknya
gejala kardiovaskular. Perbedaan masing- masing kelompok pada penelitian diperiksa pada
subkelompok yang sudah ditentukan pada 10 karakteristik dasar (Tabel 1). Angka kejadien
dinyatakan dengan presentase kejadian pertahun pada saat dilakukan follow up. Dengan
mempertimbangkan pemeriksaan data yang di follow up. Penilaian Kaplan-Meier digunakan
untuk memperoleh perbandingan pasien yang memiliki gejala selama follow up.
Efek primer dan jumlah angka kematian diamati oleh dewan pengamat data dan keselamatan,
memakai Badan OBrien-Fleeming yang ditentukan oleh pertemuan Lan-Demets. Untuk efek
primer dan angka kematian, P value disesuaikan untuk menghitung jumlah, waktu, dan hasil
analisis sementara.
HASIL
Subjek Penelitian
Pasien yang menjadi sampel penelitian pada penelitian ACCORD Lipid berjumlah 5518
pasien, dengan 2765 mendapat terapi fenobarbitrat ditambah simvaststin dan 2753 paien
mendapat placebo ditambah simvaststin. Karakteristik dasar sama antara kedua kelompok
yang diteliti. Rata rata berusia62 tahun, dan 31 % adalah wanita. Tiga puluh tujuh persen
pernah memiliki riwayat kejadian kardiovaskular, dan 60 % sudah menggunakan statin
sebelum terdaftar.
Rata rata waktu dilakukannya follow up antara 4,7 tahun untuk primary outcome dan 5,0
tahun untuk jumlah angka kematian. Pada saat kunjungan akhir penelitian, 77,3% pasien
kelompok fenofibrate dan 81,3% kelompok dengan placebo menerima pengobatannya. Pada
akhir penelitian 80%

pasien masih menggunakan simvaststin pada tiap kelompok, dan

sebanyak tambahan 6% menggunakan pengobatan lain untuk menurunkan kolesterol LDL.

KEAMANAN
Peningkatan kadar kreatinin kinase lebih dari 10 kali diatas nilai normal pada penelitian
tercatat terjadi pada 10 kasus yakni sebanyak 0,4% pada kelompok fenofibrat dan 9 ( 0,3%)
pada kelompok placebo. Peningkatan kadar alanin aminotransferase lebih dari 3 kali diatas

nilai normal tercatat pada 52 pasien pada kelompok fenofibrat dan 40 pasien (1,5% ) pada
kelompok placebo.
Penelitian tidak dilanjutkan pada 66 pasien pada kelompok fenofibrate dan 30 pasien ada
kelompok placebo karena penurunan nilai perkiraan GFR. Pada akhir kunjungan, 440 pasien
dari kelompok fenobarbitrat dan 194 pasien pada kelompok placebo mendapatkan penurunan
dosis fibrate maupun placebokarena peningkatan nilai GFR. Namun tidak ada perbedaan
yang signifikan.
LIPID PLASMA
Pada akhir penelitian rata rata kadar kolesterol LDL dari 100 hingga 81 mg/dL pada grup
fenofibrate dan dari 101,1 hingga 80,0 mg/dL pada kelompok placebo. Rata rata kadar
kolesterol HDL meningkat dari 38 hingga 41,2 mg/dL pada kelompok fenofibrate dan dari
38,2 samapi 40,5 mg/dL pada kelompok placebo. Median kadar trigliserida plasma menurun
dari 164 hingga 122 mg/dL pada kelompok fenobarbitrat dan dari 160 hingga 144 mg/dL
pada kelompok placebo.
HASIL KLINIS
Angka kejadian setiap tahun dari primary outcome 2,2 % pada kelompok fenofibrat
dibandingkan dengan kelompok placebo sebesar 2,4 %. Rasio resiko pada secondary
outcome termasuk bagian