METODE PENGUJIAN STABILITAS

Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan zat obat atau produk obat untuk
tetap di dalam spesifikasi yang dibentuk untuk menjaga identitas, kekuatan, kualitas
dan kemurnian. Tujuan penelitian stabilitas adalah untuk menentukan umur simpan,
yaitu jangka waktu penyimpanan pada kondisi tertentu di mana produk obat masih
memenuhi spesifikasi yang ditetapkan perusahaan. Dari hasil uji stabilitas, maka kita
dapat mengetahu masa edar dari suatu obat. Masa edar didefinisikan sebagai periode
waktu yang ditetapkan pada tingkat konfidensi 95% bahwa dalam periode waktu
tersebut produk tetap mengandung zat aktif tidak kurang dari batas bawah spesifikasi
dari jumlah yang tertera pada label.
Uji stabilitas: Tujuan uji stabilitas adalah untuk memperoleh informasi yang
diperlukan untuk menentukan masa edar produk farmasi dalam wadah aslinya dan
untuk menentukan kondisi penyimpanan.
Stabilitas merupakan faktor penting dari kualitas, keamanan dan kemanjuran
dari produk obat. Sebuah produk obat, yang kestabilan tidak cukup, dapat
mengakibatkan perubahan fisik (seperti kekerasan, laju disolusi, fasa pemisahan)
serta karakteristik kimia (pembentukan zat dekomposisi risiko tinggi). Stabilitas
kimia obat sangat penting karena menjadi kurang efektif jika mengalami degradasi.
Dekomposisi juga dapat menghasilkan obat beracun yang berbahaya bagi pasien.
Mikrobiologi yang tidak stabil pada suatu produk obat steril juga bisa berbahaya.
Lima tipe kestabilan obat, diantaranya : stabilitas kimia (mempertahankan
stabilitas kimia/ketidak-campuran secara kimia), stabilitas fisika (meliputi sifat fisik,
organoleptik, kelarutan, polimorfisme, kristalisasi, dll), stabilitas mikrobiologi
(mempertahankan sterilitas atau mencegah pertumbuhan mikroorganisme), stabilitas
farmakologi (tidak menyebabkan perubahan efek terapetik) dan stabilitas toksikologi
(tidak menyebabkan peningkatan toksisitas secara signifikan).
Tujuan utama dari pengujian stabilitas:

Tujuan
Untuk memilih

formulasi

Tipe Pengujian
dan Dipercepat

Penggunaan
Pengembangan produk

sistem penutupan wadah yang

sesuai (berdasarkan stabilitas)
Untuk menentukan masa edar dan Dipercepat

dan Pengembangan produk dan

kondisi penyimpanan
jangka panjang
Untuk menegaskan masa edar yang Jangka panjang
telah ditetapkan
Untuk membuktikan bahwa tidak Dipercepat
ada perubahan yang terjadi dalam
yang

dapat

memberikan

dan Pemastiari

Jangka panjang

formulasi atau proses pembuatan

dokumen registrasi
Dokumen registrasi
mutu

umum

secara

termasuk

pengawasan mutu

efek

merugikan pada stabilitas obat

Uji stabilitas sendiri ada 2 jenis, yaitu :

1. uji stabilitas dipercepat
2. uji stabilitas jangka panjang
1.

Uji stabilitas dipercepat

Uji stabilitas dipercepat: Uji yang dirancang untuk meningkatkan kecepatan

penguraian kimia atau fisika obat, yaitu dengan membuat suatu kondisi penyimpanan
yang dilebihkan bertujuan untuk memantau reaksi penguraian dan memperkirakan
masa edar pada kondisi penyimpanan normal. Pada uji stabilitas dipercepat, obat
disimpan pada kondisi ekstrim di suatu lemari uji yang disebut climatic chamber, obat
dalam kemasan aslinya dipaparkan pada suhu 40 2oC dan kelembaban 75 5%.
Metode uji stabilitas dipercepat untuk produk-produk farmasi yang didasarkan
pada prinsip-prinsip kinetika kimia ditunjukkan oleh Garret dan Carper. Menurut
teknik ini, nilai k untuk penguraian obat dalam larutan pada berbagai temperatur yang
dinaikkan diperoleh dengan memplot beberapa fungsi konsentrasi terhadap waktu.

Logaritma laju spesifik kemudian diplot terhadap kebalikan dari temperatur mutlak
dan hasil berupa garis lurus diekstrapolasi sampai temperatur ruang digunakan untuk
memperoleh pengukuran kestabilan obat pada kondisi penyimpanan biasa.
Pendekatan yang lebih maju untuk evaluasi kestabilan adalah kinetika
nonisotermal, yang diperkenalkan oleh Rogers pada tahun 1963. Energi aktivasi, laju
reaksi dan kestabilan yang diperkirakan diperoleh dalam satu percobaan dengan
mengatur temperature untuk berubah pada laju yang telah ditentukan sebelumnya.
Temperatur dan waktu dihubungkan melalui fungsi yang sesuai, seperti :
1/T = 1/T0 + at
Dimana To adalah temperatur awal dan a adalah kebalikan dari konstanta laju
pemanasan. Pada setiap waktu, dalam proses, persamaan Arrhenius untuk waktu nol
dan t dapat ditulis:
ln k1= ln ko - Ea/R (( 1)/(T1 ) - 1/T0 )
Karena temperatur merupakan fungsi dari waktu t, suatu pengukuran
kestabilan k secara langsung diperoleh pada kisar temperatur tersebut. Sejumlah
variasi telah dibuat pada metode dan sekarang memungkinkan untuk mengubah laju
pemanasan selam proses atau menggabungkan laju pemanasan terprogram dengan
penelitian isothermal dan menerima print out energi aktivasi, dan kestabilan
memperkirakan waktu yang direncanakan dan pada berbagai temperatur.
2.

Uji stabilitas jangka panjang

Percobaan yang dilakukan terhadap karakteristik fisika, kimia, biologi,

biofarmasi, dan mikrobiologi suatu obat, selama masa edar dan periode penyimpanan
yang diharapkan atau lebih, pada kondisi penyimpanan sesuai dengan kondisi
penyimpanan obat sebcnarnya di pasaran. Hasil yang diperoleh digunakan untuk
menetapkan masa edar, membuktikan hasil proyeksi masa edar, dan untuk
menentukan kondisi penyimpanan yang dianjurkan.

Pada uji stabilitas jangka panjang, obat dipaparkan pada suhu 2520 oC dan
kelembaban 605%. Pada bulan-bulan tertentu, obat yang disimpan dalam lemari
climatic chamber (pada uji stabilitas dipercepat) maupun pada uji stabilitas jangka
panjang, akan diuji kualitas fisika, kimia maupun mikrobiologinya. Data hasil
pengujian tersebut akan diolah secara statistika, sampai akhirnya kita menemukan
tanggal kadaluarsa (masa edar) secara kuantitatif, dan tanggal tersebutlah yang akan
dijadikan patokan kadaluarsa obat yang nantinya harus dicantumkan dalam kemasan
obat.
2. Daerah Tujuan Pemasaran
Rancangan program uji stabilitas harus memperhatikan daerah tujuan pemasaran dan
kondisi ikiim daerah tempat produk obat alcan digunakan. Ada empat zona ikiim
yang elah ditentukan untuk tujuan pengujian stabilitas secara global, yaitu sebagai
berikut:
. Zona I : iklim sedang
. Zona II: subtropis, kemungkinan memiliki kelembapan tinggi
. Zona III : panas/kering
. Zona IV : panas/lembap
a.

Faktor yang mempengaruhi stabilitas setiap bahan baku, baik bahan yang
memberikan efek terapi atau bahan tambahan dapat mempengaruhi
stabilitas.

Faktor utama lingkungan yang dapat menurunkan stabilitas diantaranya :

temperatur yang tidak sesuai

cahaya, kelembaban, oksigen dan karbondioksida.

Faktor utama yang mempengaruhi stabilitas adalah :

1. ukuran partikel,
2. pH, kelarutan,

3. ketercampuran anion dan kation,

4. kekuatan larutan ionik,
5. bahan tambahan kimia
6. bahan pengikat molekular dan difusi bahan tambahan.

b. Pengujian stabilitas akan menentukan usia guna (shelf life) dari sediaan.
Data stabilitas yang digunakan untuk menetapkan usia guna sediaan adalah
data stabilitas pada suhu kamar. Untuk melakukan evaluasi data stabilitas dan
menetapkan usia guna (shelf life) dilakukan cara analisis regresi (statistik). Cara yang
sesuai untuk menetapkan perkiraan waktu usia guna adalah dengan melakukan
analisis secara kuantitatif dengan menentukan waktu yang paling awal pada limit
kepercayaan 95% dari kurva regresi. Jika digunakan kondisi temperatur lebih rendah,
maka penelitian stabilitas dipercepat harus dilakukan selama 6 bulan pada suhu 15C
di atas suhu penyimpanan yang diperkirakan (dengan sendirinya dengan RH yang
sesuai dengan temperatur).
3. Rancangan Uji Stabliltas
Uji stabilitas produk jadi farmasi harus dirancang dengan memperhatikan sifat dan
karakteristik stabilitas bahan obat serta kondisi iklim daerah tujuan pemasaran.
Sebelum uji stabititas terhadap sediaan obat dilakukan, informasi mengenai stabilitas
bahan obat harus dicari, dikumpulkan, dan dianalisis. Informasi mengenai stabilitas
bahan obat yang lazim digunakan telah banyak di publikasikan
3.1 Sampel Uji
Untuk tujuan registrasi, sampel uji produk yang mengandung zat aktif yang cukup
stabil diambil dari dua bets produksi yang berbeda sedangkan untuk produk yang
memiliki kandungan zatt aktif yang mudah terurai atau bahan bahan yang memiliki
data stabilitas terbatas, sampel sebaiknya diambil dari tiga bets. Bets-bets yang
digunakan sebagai sampel harus mewakili proses pembuatan, baik dalam skala pilot

ataupun skala produksi penuh. Jika memungkinkan, masing-masing bets yang akan
diuji tersebut sebaiknya dibuat dari zat aktif dari bets-bets yang berbeda. Pada studi
on-going, sampel harus diambil dan bets-bets yang sedang diproduksi sesuai dengan
jadwal yang telah ditetapkan. Jadwal pengambilan sampel disarankan sebagai berikut:
satu bets tiap dua tahun untuk formulasi yang dianggap stabil atau satu bets per
tahun;
satu bets setiap 3-5 tahun unruk formulasi yang profil stabilitasnya telah terbukti,
kecuali telah dilakukan perubahan besar, sebagai concoh perubahan formulasi atau
metode pembuatan.
Informasi yang terperinci mengenai bets-bets tersebut harus dimasukkan dalam
catatan pengujian, yaitu kemasan produk obat, nomor bets, tanggal pembuatan,
ukuran bets, dan lain-lain.
3.2 Kondisi Pengujian
321 Pengujian Dipercepat
Contob kondisi untuk uji stabilitas dipercepat dan produk yang mengandung zat aktif
yang relatif stabil dapat dilihat pada Tabel 4. Untuk produk-produk yang mengandung
bahan obat yang kurang stabil dan untuk produk yang memiliki data stabilistas
terbatas, lama uji dipercepat untuk zona II disarankan diperpanjang sampai 6 bulan.
Kondisi penyimpanan lainnya dapat diteliti, khususnya, penyimpanan selama 6 buan
pada suhu sekurang-kurangnya 15C di atas suhu penyimpanan yang kemungkinan
dilakukan di pasaran (dengan kelembapan relatif yang sesuai).
Penyimpanan pada suhu yang Iebih tinggi juga dapat dilakukan, sebagai contoh 3
bulan pada suhu 45-50C dan kelembapan relatif 75% (RH) untuk zona IV. Jika
terjadi perubahan yang signifikan pada pelaksanaan uji stabilitas dipercepat seperti
yang akan diuraikan berikut, harus dilakukan pengujian tambahan pada kondisi
antara, misalnya pada 30 2C dan 60 5% RH. Permohonan registrasi awal harus
menyerahkan sedikitnya data enam bulan dan pengujian selama satu tahun.
Perubahan signifikan pada kondisi dipercepat dianggap terjadi jika:

 hasil pengujian menunjukkan penurunan konsentrasi 5% dibandingkan dengan

hasill pengujian konsentrasi awal suatu bets;
produk hasil penguraian melampaui batas yang ditetapkan dalam spesifikasi
produk.;
batas pH sediaan terlampaui;
disolusi 12 kapsul atau tablet melampaui batas spesifikasi;
tidak memenuhi persyaratan spesifikasi pemerian dan sifat fisika, seperti warna,
pemisahan fase, caking, kekerasan.
Kondisi penyimpanan selama pengujian pada kelembapan relatif tinggi sangat
penting, terutama untuk bentuk sediaan padat dalam kemasan semipermeabel. Untuk
produk dalam wadah primer yang dirancang untuk memberi perlindungan terhadap
uap air, kondisi penyimpanan dengan kelembapan yang relatif tinggi ridak perlu
dilakukan. Pada dasarnya, uji dipercepat kurang tepat untuk formulasi semi-padat dan
forrnulasi heterogen, seperti emulsi.
3.2.2 Pengujian Jangka Panjang (Real-time)
Kondisi penyimpanan pada percobaan dibuat semirip mungkin dengan kondisi
penyimpanan sebenarnya yang diperkirakan akan diterapkan pada sistem distribusi
(lihat Tabel 3). Pada saat registrasi harus menyerahkan sekurang kurangnya data 6
bulan studi jangka panjang. Tetapi, dokumen registrasi sebaiknya diserahkan sebelum
akhir dan periode 6 bulan tersebut. Pengujian jangka panjang harus dilanjutkan
sampai akhir masa edar.
3.3 Frekuensi Pengujian dan Evaluasi Hasil Pengujian
Pada fase pengembangan dan untuk uji yang mendukung aplikasi registrasi, frekuensi
pengujian produk yang mengandung zat aktif relatif stabil sebaiknya:
untuk uji dipercepat, pada 0, 1, 2, 3, dan jika memungkinkan 6 bulan;

 untuk uji jangka panjang, pada 0, 6, dan 12 bulan, dan kemudian 1 kali setiap
tahunnya.
Untuk uji stabiitas on going, sampel diuji pada interval enam bulan untuk pembuktian
masa edar sementara, atau setiap dua belas bulan untuk produk yang stabilitasnya
terbukti baik. Forrnulasi dengan stabilitas tinggi dapat diuji setelah 12 bulan pertama
dan kemudian pada akhir masa edar. Produk yang mengandung bahan obat kurang
stabil dan produk yang data stabilitasnya sudah ada, harus diuji setiap 3 bulan pada
tahun pertama setlap 6 bulan pada tahun kedua, dan kemudian dilakukan setahun
sekali.
Hasil pengujian dikatakan positif jika tidak ditemukan penguraian yang signifikan
atau perubahan pada sifat fisika, kimia, dan jika sesuai, biologi dan mikrobiologi pada
produk yang diamati, dan produk tetap memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.
PUSTAKA
Hayati,

FF.

2013.

Metode

Pengujian

Stabilitas.

Tersedia

online

di

https://www.scribd .com/doc/136387255/Metode-Pengujian-Stabilitas-AsepNisa#download [di- akses 30 September 2015]

1.1 Fase Pengembangan
Uji stabilitas dipercepat memberikan cara untuk membandingkan
berbagai pilihan formulasi, bahan kemasan, dan!atau proses pembuatan
dalam eksperimen jangka pendek. Setelah formutasi akhir dan proses
pembuatan ditetapkan, pabrik abat dapat segera melakukan rangkaian
uji stabilitas dipercepat schingga memungkinkan pabriic abat untuk
memperkirakan stabilitas produk abat, serta menentukan masa edar dan
kondisi penyimpanan. tiji stabilitas jangka panjang harus dimulai
pada waktu yang sama untuk tujuan pembuktian. Perhitungan yang
sesuai harus ditcrapkan untuk menetapkan periode pcnggunaan
produkuntuk sediaan dalam wadah dosis ganda, khususnya untuk
penggunaan topikal.
1.2 Untuk Dokumen Registrasi
Badan pengawas obat akan meminta pabrik obat untuk menyerahkan infor
masi stabilitas produk yang diperoleh dan pengujian sediaan jadi
obac dalam wadah dan kemasan akhir. Data yang diserahkan diperoleh

dan uji stabilitas dipercepat dan uji stabilitas jangka panjang.

Data stabilitas pendukung yang telah dipublikasi dan/atau yang
diperoleh dan penelitian terbaru dapat juga diserahkan, sebagai
conroh data stabilicas zat aktif dan formulasi-formulasi yang
sejenis.
Jika produk harus diencerkan atau direkonstirusi sebelum diberikan
kepada pasien (misalnya, serbuk untuk injeksi atau konsentrat untuic
suspensi oral), data stabilitas penggunaan setelah dibuka harus
diserahkan untuk mendukung informasi waktu dan kondisi penyimpanan
sediaan yang dianjurican untuk bentuk sediaan tersebut.
Saat diserujui badan pengawas obat, masa edar sementara biasanya
telah diretapkan yang membuktikan bahwa produsen telah melakukan uji
stabilitas dan sesuai dengan pernyataan yang ditandatangani akan
melanjutkan serra melengkapi uji yang disyarackan dan alcan
menyerahkan hasil uji tersebut ke hadan registrasi.
1.3 Periode Pascaregistrasi
Pabrik pembuat harus melakukan uji scabiitas jangka panjang ongoing untuk mempcrkuat data tanggal kedaluwarsa dan kondisi
penyimpanan yang telah diperkirakan sebelumnya. Data yang diperlukan
unruk membuktikan masa edar sementara harus diserahkan kepada badan
registrasi. Hasil lain da uji stabilitas on-going dipenlcsa pada
saat inspeksi GMP. Untuk memastikan mutu dan keamanan produk yang
menurur lireratur rentan terhadap penguraian.departemen kesehatan
nasional harus memantau stabilitas dan mutu sediaan yang ada di
pasaran dengan melakukan nspeksi dan program penguj an ber
kelanjutan.
Setelah suatu produk rerdaftar, uji stabilitas tambahan harus
diberikan bila dilakulcan modifikasi besar terhaclap formulasi,
proses pembuatan, pengemasan atau metode sediaan. Hasil dan uji ini
harus dikomunikasikan kepada badan pengawas obat yang berwenang.