Anda di halaman 1dari 66

PENGEMBANGAN PRODUK

A. PREFORMULASI DAN FORMULASI


Preformulasi adalah tahap awal dalam rangkaian proses pembuatan
sediaan farmasi yang berpusat pada sifat-sifat fisika kimia zat aktif dimana dapat
mempengaruhi penampilan obat dan perkembangan suatu bentuk sediaan farmasi
yang menunjukkan efikasi.

Tujuan Preformulasi:
Menggambarkan proses optimasi suatu obat melalui penentuan atau

definisi sifat-sifat fisika dan kimia yang dianggap penting dalam menyusun
formulasi sediaan yang stabil, efektif, dan aman. Data preformulasi akan sangat
membantu dalam memberikan arah yang lebih sesuai untuk membuat suatu
rencana bentuk sediaan.

Data minimal

1.
2.
3.
4.
5.

Berikut merupakan data minimal yang harus ada dalam preformulasi:


Struktur kimia dan karakteristik,
Bobot molekul,
Metode Analitik,
Ruahan (kompresibilitas, observasi mikroskopik),
Informasi terapeutik (dosis, bentuk sediaan yang dibutuhkan, ketersediaan

hayati,
6. produk kompetitor),
7. Bahaya potensial,
8. Toksikologi.

Data pelengkap
Selain data minimal, diperlukan juga data tambahan dalam preformulasi,

antara lain:
1

1. Kompatibilitas interaksi: obat-eksipien.


2. Studi pendahuluan in vivo pada hewan, antara lain:

Absorpsi obat

Metabolisme

Ikatan protein

Distribusi

Eliminasi

1.

Sifat Bahan
Sifat- sifat yang perlu diperhatikan adalah:
Karakterisasi Bulk
Dalam banyak hal, proses sintesis dikembangkan sejalan dengan penelitian-

penelitian praformulasi. Suatu kandidat obat pada tahap ini seringkali belum
semua bentuk padatnya teridentifikasi, dan ada suatu potensi besar bagi polimorf
untuk bersatu. Sifat-sifat bulk untuk bentuk padat tersebut, seperti ukuran partikel,
kerapatan bulk dan morfologi permukaan juga tampak berubah selama proses
pengembangan. Oleh karena itu karakterisasi menyeluruh dari semua lot bulk
praformulasi perlu untuk mencegah ramalan stabilitas atau kelarutan yang salah,
yang tergantung pada suatu bentuk kristal tertentu.
2.

Kristalinitas dan Polimorfisme


Kebiasaan kristal dan struktur dalam suatu obat dapat mempengaruhi sifat-

sifat bulk dan sifat fisika-kimia, yang mempunyai kisaran dari kemampuan
mengalir sampai ke stabilitas kimia. Kebiasaan (habit) adalah uraian penampilan
luar dari suatu kristal, sedangkan struktur dalam (internal structure) adalah
susunan molekul dalam zat padat tersebut. Suatu struktur dalam tunggal untuk
suatu senyawa dapat mempunyai kebiasaan-kebiasaan berbeda, tergantung pada
lingkungan tempat tumbuhnya kristal. Perubahan struktur dalam biasanya
mengubah kebiasaan kristal tersebut, sedangkan perubahan-perubahan kimia,
misalnya konversi dari suatu garam natrium menjadi bentuk asam bebasnya,
menghasilkan perubahan struktur dalam dan kebiasaan kristal. Karakterisasi suatu
bentuk padat meliputi (1) memeriksa apakah zat padat tersebut merupakan
2

senyawa kimia yang diinginkan, (2) mengkarakterisasi struktur dalam, dan


kemudian (3) menguraikan kebiasaan kristal tersebut.
Kristal dikarakterisasi oleh pemberian ruang yang berulang dari atom-atom
atau molekul-molekul zat dalam suatu bidang tiga dimensi, sedangkan bentuk
amorf mempunyai atom-atom atau molekul-molekul yang ditempatkan seperti
dalam suatu cairan. Bentuk amorf yang khas dibuat dengan pengendapan cepat,
liofilisasi, atau pendinginan cepat dari cairan yang meleleh. Karena bentuk amorf
biasanya mempunyai energi termodinamis yang lebih tinggi daripada bentuk
kristal, kelarutan dan laju disolusinya umumnya lebih besar. Pada penyimpanan,
zat padat amorf cenderung untuk berubah menjadi bentuk-bentuk yang lebih
stabil. Ketidakstabilan termodinamis ini, yang dapat terjadi selama pemrosesan
bulk

atau dalam bentuk-bentuk sediaan, merupakan kerugian besar untuk

mengembangkan suatu bentuk amorf.


Suatu senyawa kristal boleh mengandung pelarut kristalisasi baik dalam
jumlah stoikiometris maupun nonstoikiometris. Pelarut kristalisasi yang
terkandung dengan jumlah stoikiometris dalam kristal dikenal sebagai solvat,
yang merupakan suatu kompleks molekuler yang telah bergabung dengan
molekul-molekul pelarut yang mengkristalisasi ke dalam tempat-tempat spesifik
di dalam kisi kristal tersebut. Bila pelarutnya adalah air, kompleksnya disebut
hidrat. Batasan-batasan hemihidrat, monohindrat, dan dihidrat menjelaskan bentuk
hidrat dengan ekuivalen molar air sama dengan setengah, satu, dan dua. Senyawa
yang tidak mengandung air sama sekali dalam struktur kristalnya disebut anhidrat.
Identifikasi dari senyawa-senyawa hidrat yang mungkin adalah penting,
karena kelarutannya dalam air dapat bermakna kurang dari bentuk anhidratnya.
Konversi dari senyawa anhidrat menjadi hidrat dalam bentuk sediaan tersebut bisa
mengurangi laju disolusi dan besarnya absorpsi obat.
Polimorfisme adalah kemampuan suatu senyawa (unsur) untuk mengkristal
lebih dari satu jenis kristal yang berbeda dengan kisi-kisi dalam berbeda.
Stabilitas kimia dan perubahan kelarutan karena polimorfisme dapat mempunyai
akibat pada bioavailabilitas obat dan program pengembangannya.
Polimorfisme dapat diklasifikasikan sebagai salah satu dari kedua tipe ini:
enatiotropik (satu polimorf dapat diubah bolak-balik menjadi polimorf lain
dengan memvariasi temperatur atau tekanan, misalnya belerang); atau monotropik
3

(satu bentuk polimorfisme yang tidak stabil pada semua temperatur dan tekanan,
misalnya: gliseril stearat). Tidak ada cara umum yang menghubungkan
enantiotropi dan monotropi dengan

sifat-sifat polimorf, kecuali dengan

melokalisir temperatur transisi atau tidak adanya temperatur tersebut. Pada


tekanan tertentu, biasanya 1 atm, temperatur dimana dua polimorf mempunyai
energi bebas yang sama disebut temperatur transisi, dan pada temperatur itu,
kedua bentuk dapat berada bersama-sama dan mempunyai kelarutan yang sama
dalam pelarut apa pun, demikian pula halnya dengan tekanan uapnya. Di bawah
temperatur leleh zat padat, polimorf dengan energi bebas lebih rendah disesuaikan
dengan kelarutan atau tekanan uap yang rendah akan mengalami bentuk yang
stabil secara termodinamik.
Selama praformulasi, penting untuk mengidentifikasi polimorf yang stabil
pada temperatur ruangan, dan menentukan apakah transisisi polimorfis
memungkinkan dalam rentang temperatur yang digunakan untuk pengkajian
stabilitas dan selama pemroresan (pengeringan, penghancuran, dan sebagainya).
Evaluasi struktur kristal, polimorfisme dan bentuk solvat merupakan suatu
aktivitas preformulasi yang penting. Perubahan dalam karakteristik kristal dapat
mempengaruhi bioavailabilitas, kestabilan fisika dan kimia, dan mempunyai
implikasi penting dalam fungsi-fungsi proses bentuk sediaan. Sebagai contoh, ia
dapat merupakan faktor bermakna sehubungan dengan proses pentabletan karena
sifat-sifat aliran dan pengkompakan, di antara lainnya.
3.

Higroskopisitas
Banyak bahan-bahan obat, terutama bentuk-bentuk garam yang larut dalam

air mempunyai kecenderungan untuk mengadsorbsi kelembapan atmosfer.


Adsorpsi dan kesetimbanagn lembap (uap air) dapat tergantung pada humiditas
atmosfer (kelembapan udara), temperatur, luas permukaan, paparan, dan
mekanisme

pengambilan

lembap.

Bahan-bahan

yang

mudah

mencair

mengadsorbsi air dalam jumlah cukup untuk melaur dengan sempurna,


sebagaiman pengamatan dengan natrium klorida pada suatu hari yang lembap.
Zat-zat higroskopis lain mengadsorbsi air karena pembentukan hidrat atau tempat
adsorpsi spesifik. Pada sebagian besar bahan higroskopis, perubahan level lembap
4

dapat sangat mempengaruhi tolok ukur yang penting sperti stabilitas kimia,
kemampuan alir (flowability), dan kemampuan untuk bercampur (kompatibilitas).
Untuk menguji higroskopisitas, sampel dari obat bulk ditaruh dalam wadahwadah terbuka dengan lapisan serbuk tipis untuk menjamin paparan atmosferis
yang maksimum. Sampel ini kemudian dipaparkan pada suatu rentang lingkungan
lembap yang relatif terkontrol, yang dibuat dengan larutan-larutan garam jenuh
dalam air. Pengambilan lembap harus dimonitor pada titik-titik waktu
pengangkutan (0 sampai 24 jam) dan penyimpanan (0 sampai 12 minggu). Metode
analitis untuk memonitor tingkat lembap (yakni gravimetri, TGA, titrasi Karl
Fischer, atau kromatografi gas) tergantung pada ketepatan yang diinginkan dan
jumlah lembap yang diadsorbsi pada sampel obat tersebut.
4.

Karakterisasi Partikel Halus


Aliran bulk, homogenitas formulasi, dan proses-proses yang mengawasi luas

permukaan seperti disolusi dan reaktivitas kimia secara langsung dipengaruhi oleh
ukuran, bentuk, dan morfologi permukaan dari partikel-partikel obat. Umumnya
tiap kandidat obat baru harus diuji selama praformulasi dengan ukuran partikel
terkecil yang praktis untuk membantu penyiapan sampel homogen dan
memperluas permukaan obat untuk interaksi.
Suatu mikroskop cahaya dengan jaringan (grid) yang dikalibrasi baisanya
memberikan ukuran memadai dan karakterisasi bentuk untuk partikel-partikel
obat. Pengambilan sampel dan penyiapan slide mikroskopis harus dibentuk
dengan hati-hati sebelumnya untuk memperoleh sipersi yang mewakili. Beberapa
ratus partikel harus diukur, dan rata-rata yang dihasilkan serta rentang ukuran
dicatat

dengan

histogram.

Penggunaan

fotomikrograf

dan

suatu

slide

hematositometer, seperti juga teknik mengukur lainnya, memungkinkan pekerjaan


ini tidak begitu membutuhkan kerajinan. Walaupun memakan waktu, mikroskopi
cahaya mempunyai sedikit batasan pada bentuk partikel.
5.

Kerapatan Bulk
Kerapatan bulk dari suatu senyawa bervariasi luas sekali dengan metode

kristalisasi, penggilingan, atau formulasi. Sekali suatu masalah kerapatan


diidentifikasi, seringkali masalah tersebut dengan mudah dikoreksi dengan
penggilingan, penghancuran, atau formulasi. Biasanya kerapatan bulk menjadi
5

sangat penting bila seseorang mempertimbangkan ukuran produk suatu kapsul


dosis tinggi atau homogenitas dari suatu formulasi dosis rendah dimana ada
perbedaan besar dalam kerapatan obat dan bahan penambah.
Kerapatan bulk yang terlihat (g/mL) ditentukan dengan menuangkan obat
bulk yang diayak (40 mesh) ke dalam gelas ukur melalui suatu corong besar, dan
mengukur volume serta beratnya seadanya. Kerapatan yang diketuk ditentukan
dengan menempatkan gelas ukur yang mengandung suatu massa obat atau
formulasi yang telah diketahui pada suatu angka ketukan yang tepat (~1000)
sampai volume serbuk mancapai minimum. Dengan menggunakan berat obat
dalam gelas ukur tersebut dan volume minimum ini, kerapatan yang diketukkan
bisa dihitung.
Selain itu kerapatan bulk sering menimbulkan keinginan untuk mengetahui
kerapatan sebenarnya dari suatu serbuk dengan mengetahui kerapatan sebenarnya
dari suatu serbuk dengan menghitung volume kosong atau porositas serbuk yang
dikemas.

Secara

eksperimen,

kerapatan

sebenarnya

ditentukan

dengan

mensuspensikan partikel-partikel obat dalam pelarut-pelarut dari berbagai


kerapatan dan dimana senyawa tersebut tidak larut. Pembasahan dan penetrasi
pori dapat ditambah dengan penambahan sejumlah kecil surfaktan pada
campuran-campuran pelarut. Setelah pengocokan kuat, sampel disentrifuga
sebentar, kemudian dibiarkan samapai terjadi pengapungan atau pengendapan
yang mencapai kesetimbangan. Sampel yang tinggal tersuspensi cocok dengan
kerapatan sebenarnya dari bahan tersebut. Kerapatan larutan uji yang cocok
dengan kerapatan sebenarnya dari obat tersebut harus dicek dengan piknometer
yang tela dikalibrasi, terutama setelah dilakukan uji untuk memasukkan tiap
perubahan kerapatan yang disebabkan oleh bahan yang dilarutkan.
6.

Sifat-Sifat Aliran Serbuk


Serbuk-serbuk farmasi secara luas digolongkan sebagai mengalir bebas atau

tidak mengalir bebas (kohesif). Kebanyakan sifat aliran dipengaruhi secara nyata
oleh perubahan dalam ukuran partikel, kerapatan, bentuk, muatan elektrostatis,
dan lembap yang teradsorbsi, yang mungkin timbul dari pemroresan atau
formulasi. Akibatnya suatu kandidat obat yang mengalir bebas bisa menjadi
kohesif selama perkembangan, sehingga memerlukan suatu strategi formulasi baru
6

secara keseluruhan. Penelitian praformulasi tentang aliran serbuk harus


memperkirakan secara kuantitatif akibat-akibat farmasetik pada masing-masing
perbaikan proses, dan memberikan petunjuk bagi tim proyek pengembangan
formulasi.
Petunjuk ini bisa terdiri dari suatu rekomendasi formulasi seperti granulasi
atau

pemampatan

melalui

slugging, keperluan

peralatan

spesial

untuk

memasukkan, atau suatu sistem uji untuk mengevaluasi perbaikan dalam aliran
yang diakibatkan oleh formulasi. Subjek ini menjadi sangat penting bila
mengembangkan suatu bentuk sediaan padat yang mengandung bahan kohesif
dalam persentase besar dalam perdagangan.
Serbuk-serbuk yang bebas mengalir bisa dikarakterisasi dengan alat
pengukur laju aliran sederhana yang terdiri dari suatu pipa logam penggiling
dimana obat mengalir melalui lubang pada suatu keseimbangan elektronik, yang
dihubungkan dengan suatu pencatat kertas grafik bergaris. Beberapa penentuan
laju aliran (g/detik) paad masing-masing ukuran lubang yang bermacam-macam
(1/8 sampai inci) harus dibuat. Umumnya makin besar deviasi standar antara
pengukuran-pengukuran laju aliran ganda, akan bertambah pula variasi berat
dalam produk-produk yang dihasilkan serbuk itu.
7.

Analisis Kelarutan
a. Stabilitas Kimia
Kestabilan kimia berkaitan dengan bentuk larutan dan keadaan padat,

pengaruh pH dalam pengembangan produk, temperatur/autoklaf, dan evaluasi


serta mengembangkan cara penentuan yang spesifik dan kuantitatif untuk bahan
obat dan hasil uraiannya dengan menggunakan metode HPLC (High Pressure
Liquid Chromatography).
b. Kelarutan atau Solubilitas
Kelarutan (solubilitas) berkaitan dengan pemberian obat secara oral yang
harus larut dalam cairan saluran pencernaan. Pengujiannya dapat dilakukan dalam
media yang mempunyai konsentrasi ion klorida isotonis dan pH asam. Pengkajian
kelarutan preformulasi biasanya meliputi penentuan pKa, temperatur, profil pH
kelarutan, produk-produk kelarutan, mekanisme penglarutan, dan laju disolusi.
Eksperimen kelarutan dan disolusi harus mempunyai semua faktor yang
ditentukan, termasuk pH, temperatur, kekuatan ion, dan konsentrasi dapar.
7

Masalah-masalah yang ditimbulkan oleh sampel dapat meliputi adsorpsi atau


penghilangan yang tidak sempurna dari obat yang berlebihan selama tahap
penyaringan atau sentrifugasi. Selain itu, jika obat yang berlebihan berupa
minyak, penyiapan sampel mungkin akan lebih sulit. Obat-obat yang mampu
mengion mungkin memerlukan metode-metode menghilangkan kelebihan obat
yang berbeda, karena sifat-sifat adsorpsi yang berubah.
Obat yang mempunyai kelarutan terbatas (< 1%) dalam cairan saluran
lambung-usus seringkali menunjukkan absorpsi yang buruk atau tidak menentu,
sehingga perlu dibuat bentuk sediaan khusus untuk obat-obat tersebut. Profil
kelarutan memberikan dasar pemikiran untuk pengkajian in vivo yang lebih luas
dan pengembangan formulasi sebelum obat dievaluasi pada manusia.
Untuk kandidat obat yang memiliki kelarutan yang rendah dalam air, perlu
dilakukan penelitian praformulasi yang meliputi eksperimen yang terbatas untuk
mengidentifikasi mekanisme solubilisasi yang memungkinkan. Cara-cara umum
untuk meningkatkan kelarutan adalah dengan penambahan suatu kosolven ke
sistem air. Kelarutan nonelektrolit yang kecil seringkali dapat diperbaiki dengan
kosolven yang sesuai seperti etanol, propilen glikol dan gliserin. Kosolvenkosolven ini melarutkan molekul-molekul obat dengan merusak interaksi
hidrofobik dari air pada zat terlarut nonpolar atau antarmuka air.
Besarnya kelarutan yang disebabkan oleh penambahan kosolven tergantung
pada struktur kimia dari obat tersebut, yakni semakin nonpolar zat terlarut maka
semakin besar pula kelarutan yang dicapai dengan penambahan kosolven.
8.

Kecepatan Disolusi
Kecepatan disolusi digunakan untuk memprediksi absorbsi dan sifat

fisikokimia. Disolusi dari suatu partikel obat dikontrol oleh beberapa sifat fisikakimia, termasuk bentuk kimia, kebiasaan kristal, ukuran partikel, kelarutan, luas
permukaan dan sifat-sifat pembasahan. Eksperimen disolusi dapat membantu
mengidentifikasi daerah masalah bioavailabilitas potensial. Sebagai contoh,
disolusi dari bentuk solvat dan polimorfis suatu obat dapat mempengaruhi
bioavailabilitas dan penyampaian obat.
9.

Konstanta Disosiasi
8

Konstanta disosiasi menyangkut proses transfer melalui sel membran yang


digunakan untuk penelitian stabilitas dan solubilitas obat dalam larutan.
Penentuan konstanta disosiasi bagi suatu obat yang mampu mengion dalam
rentang pH 1-10 merupakan hal yang penting, dikarenakan kelarutan dan
akibatnya absorpsi dapat berubah dengan besarnya perubahan pH tersebut.
Untuk obat yang bersifat asam lemah dengan harga pKa lebih besar dari 3
tidak terion dalam kandungan asam lambung, tetapi obat tersebut sebagian besar
terion dalam media usus yang netral. Untuk obat-obat yang bersifat basa seperti
eritromisin dan papaverin (pKa 8-9), bentuk terion mendominasi baik dalam
lambung maupun dalam usus halus. Umumnya molekul obat yang tidak terion
merupakan jenis yang terabsorpsi dari saluran lambung-usus, tetapi laju disolusi,
kelarutan lemak, efek ion sejenis dan metabolisme dalam saluran pencernaan
dapat merubah besar dan tempat asorpsi hanya berdasarkan pH.
10. Koefisien Partisi
Koefisien partisi berkaitan dengan indikasi lipofilisitas obat yang digunakan
untuk meneliti sifat biologi dan kecepatan serta jumlah absorbsi obat di saluran
cerna. Pengukuran lipofilisitas obat dan kemampuannya untuk melewati membran
sel adalah koefisien partisi minyak/air dalam sistem-sistem seperti oktanol/air dan
kloroform/air. Koefisien partisi didefinisikan sebagai perbandingan obat yang
tidak terion antara fase organik dan fase air pada kesetimbangan. Data koefisien
partisi dapat memberikan cara untuk mengkarakterisasi sifat lipofilik/hidrofilik
dari obat tersebut.
11. Efek Temperatur
Panas larutan menyatakan panas yang dilepaskan atau diabsorpsi jika satu
mol zat terlarut dilarutkan dalam suatu pelarut dengan jumlah besar. Umumnya
proses melarut tersebut merupakan proses endotermis yang berarti bahwa dengan
meningkatnya temperature larutan, maka kelarutan obat juga akan meningkat.
Untuk zat terlarut seperti litium klorida dan garam-garam hidroklorida lainnya
yang terion bila melarut menunjukkan proses eksotermis, sehingga temperatur
yang lebih tinggi akan menekan kelarutan. Sistem pelarut meliputi kosolven,
9

misel-misel dan kompleksasi mempunyai panas larutan yang sangat berbeda


dibandingkan dengan air.
12. Analisis Stabilitas
Pengkajian stabilitas preformulasi dapat menjadi penilaian kuantitatif
stabilitas kimia dari suatu obat baru. Pengkajian ini meliputi percobaan keadaan
larutan dan keadaan padatan dalam kondisi tipikal untuk penanganan, formulasi,
penyimpanan, dan pemberian dari suatu kandidat obat. Bagian ini terfokus pada
evaluasi stabilitas kimia selama penelitian preformulasi. Dalam suatu pengkajian
stabilitas kimia diperlukan contoh-contoh ganda dan pengembangan uji spesifik
yang mengukur secara kuantitatif jumlah obat yang digunakan/dimakan dan
produk yang mungkin rusak.
Dalam

pengembangan

obat,

beberapa

lot

bulk

yang

diproduksi

mencerminkan peningkatan dan perbaikan proses dalam hasil, kemurnian, dan


kemungkinan kristalinitas. Lot pertama yang digunakan untuk pengkajian
stabilitas preformulasi dapat menjadi dasar yang selanjutnya dalam evaluasi
berikutnya, pengujian paralel dari lot bulk awal dengan bulk baru atau formulasi
dapat membantu dalam membentuk kesimpulan tentang perkembangan proyek
tesebut. Pada penyempurnaan uji stabilitas awal, satu atau lebih model
menunjukkan stabilitas yang mungkin berguna untuk pengujian terbatas pada lot
bulk atau formulasi yang akan datang.
Pengkajian toksikologi yang dimulai sejak awal pengembangan obat sering
dianjurkan untuk mengevaluasi sampel dari preparat toksikologi untuk masalah
stabilitas dan homogenitas potensial.
13. Stabilitas Larutan
Stabilitas larutan

dalam

penelitian

preformulasi

bertujuan

untuk

mengidentifikasi kondisi-kondisi yang diperlukan untuk membentuk suatu larutan


stabil. Pengkajian ini meliputi efek pH, kekuatan ion, pelarut tambahan, cahaya,
temperature, dan oksigen. Penyelidikan stabilitas larutan biasanya dimulai dengan
mengadakan percobaan untuk menetapkan penguraian pada pH dan temperature

10

yang ekstrim. Sampel yang sengaja diuraikan dapat digunakan untuk menetapkan
uji spesifisitas dan memberikan perkiraan bagi laju degradasi maksimum.
Kosolven mungkin diperlukan untuk mencapai konsentrasi obat yang perlu
untuk sensitivitas analitis atau untuk menghasilkan suatu kondisi awal yang
ditentukan. Jika beberapa tingkat kosolven digunakan untuk menyiapkan sampelsampel awal ini, maka laju penguraian yang tampak bisa bervariasi secara linier
dengan kebalikan dari konstanta dielektrik yang dihasilkan larutan. pH yang
tampak dari suatu larutan dapar juga bervariasi karena adanya kosolven. Beberapa
dari sampel-sampel larutan ini harus menjalani uji stabilitas cahaya, yang meliputi
pengemasan terlindung dalam wadah-wadah gelas amber dan gelas kuning-hijau.
Sampel-sampel control untuk muji cahay ini disimpan dalam kemasan dos atau
dibungkus dalam aluminium foil.
Hasil-hasil dari stabilitas larutan awal ini menentukan perjalanan aksi
berikutnya. Jika senyawa tersebut cukup stabil, maka pengembangan formulasi
cairan bias segera dimulai. Jika senyawa tersebut tidak stabil, mungkin perlu
penyelidikan lebih jauh.
14. Stabilitas Padatan
Utama penyelidikan ini adalah identifikasi kondisi-kondisi penyimpanan
stabil untuk obat dalam keadaan padat, dan identifikasi dari bahan penambah
tercampurkan untuk suatu formulasi. Berbeda dengan profil stabilitas larutan
sebelumnya, pengkajian keadaan padat ini sangat dipengaruhi oleh perubahanperubahan dalam kemurnian dan kristalinitas, yang seringkali dihasilkan dari
proses perbaikan.
Untuk menentukan profil stabilitas keadaan padat dari suatu senyawa baru,
sampel-sampel yang ditimbang ditempatkan dalam vial terbuka dengan tutup derat
dan dipaparkan secara langsung pada berbagai temperatur, kelembapan, dan
intensitas cahaya sampai 12 minggu.
Sampel biasanya terdiri dari 5-10 mg sampel yang ditimbang pada masingmasing titik data untuk analisis KCPT (HPLC), dan kira-kira 10 sampai 50 mg
sampel untuk evaluasi polimorf dengan DSC dan IR (~ 2 mg dalam KBr dan ~ 20
mg dalam Nujol). Untuk menguji oksidasi permukaan, sampel disimpan dalam
vial besar (25 mL) untuk injeksi yang ditutup dengan penutup karet yang diberi
11

garis Telfon, dan ruang kepala diisi dengan oksigen kering. Untuk menetapkan
bahwa penguraian yang diamati benar-benar hanya karena oksigen dan bukan
karena berkurangnya kelembapan, suatu rangkaian vial kedua harus diuji dimana
atmosfer dipenuhi dengan nitrogen kering. Setelah waktu pemaparan yang tetap,
sampel-sampel ini dipindahkan dan dianalisis dengan metode-metode ganda untuk
mengecek stabilitas kimia, perubahan-perubahan polimorfis, dan pemudaran.

Pertimbangan Umum dalam Formulasi Produk Obat


Dalam hubungan dengan masalah memformulasikan suatu zat obat menjadi
bentuk sediaan yang tepat, ahli farmasi peneliti memakai pengetahuan yang telah
diperoleh melalui pengalaman dengan obat-obat serupa yang lain dan melalui
penggunaan (penerapan) disiplin ilmu fisika, kimia dan biologi yang tepat. Tahap
awal dari tiap formulasi baru meliputi pengkajian untuk mengumpulkan
keterangan-keterangan dasar tentang karakteristik fisika dan kimia zat obat yang
dibuat menjadi bentuk sediaan farmasi tersebut. Pengkajian dasar ini merangkum
penelitian preformulasi yang dibutuhkan sebelum formulasi produk yang
sebenarnya mulai.
1. Tahap Pengembangan Produk
Studi awal:
1. Formulasi laboratorium, untuk tablet dan kapsul 5000-10000 unit
2. Formulasi skala pilot, upscalling maksimal faktor 10x formula skala
laboratorium
3. Formulasi skala industry, upscalling maksimal faktor 10x formula skala
pilot
Penilaian
1. Menilai kelayakan formulasi termasuk tipe dan faktor pasien
2. Proses dan variable operasional, seperti urutan penambahan/pencampuran,
waktu pencampuran, forsa kompresi, waktu granulasi, dan sebagainya
Tujuan:
Mengembangkan formulasi dan proses yang memenuhi kriteria yang sudah
ditetapkan sebelumnya secara objektif.
12

2. Contoh Bahan Farmasi Resmi


Tipe Bahan
Zat

Definisi
Digunakan dalam preparat

Contoh
Asam asetat, asam

pengasaman

cairan, untuk memberikan

hidroklorida, asam nitrat

medium asam guna kestabilan


Zat pembasaan

Adsorben

produk.
Digunakan untuk preparat

Larutan amonia, amonium

cairan, untuk memberikan

karbonat,kalium

medium alkali guna kestabilan

hidroksida, natrium

produk
Suatu zat yang mampu

karbonat,
selulosa serbuk, karbon

memegang molekul lain pada

aktif

permukaannya dengan cara


Propelan

fisika atau kimia (kemisorpsi).


Suatu zat yang mampu

diklorofluorometan,

aerosol

mengembangkan tekanan dalam

diklorotetrafluoroetan,

Pengganti

suatu wadah aerosol.


Suatu zat yang dipakai untuk

trikloromonofluorometan
nitrogen

udara

mengganti udara dalam suatu


wadah yang ditutup rapat untuk

Pengawet

menambah kestabilan produk.


Digunakan dalam preparat

Asam benzoat, butil

antijamur

cairan dan preparat setengah

paraben, etil paraben, metil

padat untuk mencegah

paraben, propil paraben,

pertumbuhan jamur.

natrium benzoat, natrium

Pengawet

Digunakan dalam preparat cair

propionat
Benzalkonium klorida,

antimikroba

dan setengah padat untuk

benzil alkohol,

mencegah mikroorganisme.

setilpiridium klorida,fenil

Zat yang menghambat oksidasi

etil alkohol.
Propil galat, natrium

dan digunakan mencegah

bisulfit, natrium

penguraian preparat dengan

metabisulfit

Antioksidan

13

proses oksidasi
Digunakan untuk menahan pH

kalium metafosfat, kalium

pada pengenceran dan

dihidrogen fosfat, natrium

Pembeukan

penambahan asam atau alkali


Zat yang membentuk kompleks

asetat
Dinatrium edetat

kelat
Pemberi warna

stabil dengan logam


Digunakan untuk mewarnai

Eritrosin, karamel

Pengenkapsula

preparat farmasi
Membentuk lapisan kulit untuk

ferioksida merah
Gelatin, selullosa asetat

si
Pemberi rasa

menutup suatu zat obat


Digunakan untuk memberikan

ftalat
Minyak anisi, minyak

rasa yang sedap.

kayu manis, coklat,

Zat pendapar

mentol, minyak orange,


Pelembap

Pelembut

Digunakan untuk mencegah

minyak permen, vanili


Gliserin, propilen glikol,

keringnya preparat terutama

sorbitol

salep dan krim


Digunakan sebagai suatu zat

Minyak mineral

yang ikut mengurangi ukuran


partikel dari suatu serbuk obat
dengan menggiling bersama,
Dasar salep

biasanya dalam mortir


Pembawa setengah padat dimana

Lanolin, salep hidrofilik,

kedalam pembawa tersebut zat

salep air mawar

obat dicampur dalam


Pelarut

Pengeras

Dasar

menyiapkan salep obat.


Zat yang digunakan untuk

Alkohol, isopropil alkohol,

melarutkan zat farmasi lain atau

minyak mineral, asam

suatu obat dalam preparat

oleat, minyak kacang, air

larutan
Digunakan untuk meningkatkan

murni, air untuk injeksi.


Setil alkohol, parafin,

kekentalan atau kekerasan

malam putih, malam

biasanya salep

kuning

Sebagai suatu pembawa, dimana

Oleum cacao, polietilen

14

suppositoria

obat dimasukkan kedalamnya

glikol campuran

Pensuspensi

Untuk meningkatkan viskositas

Agar, bentonit, natrium

digunakan untuk mengurangi

kaboksimetil selulosa,

laju sedimentasi dari partikel-

hidroksi propil metil

partikel terdispersi

selulosa, metil selulosa,


tragakan, xantan, gum.

Pemanis

Memberi rasa pada suatu sediaan

Dekstrosa, sakarin,
natrium, sukrosa

Antilekat tablet

Mencegah saling melekatnya

Magnesium stearat, talk

bahan-bahan formulasi tablet


pada punch dan die dalam mesin
dablet selama produksi
Pengikat tablet

Digunakan untuk mengikat

Gom, etil selulosa, gelatin,

partikel-partikel serbuk dalam

metil selulosa

granulasi tablet.
Penyalut

Melapisi tablet yang telah

Selulosa asetat, ftlat,

terbentuk

sukrosa

Penghancur

Mendorong hancurnya masa

Natrium alginat

tablet

padat menjadi partikel-partikel


yang lebih kecil yang mudah
terdispersi

Pelincir tablet

Memperbaiki sifat aliran serbuk

Silika koloid, talk

Pelumas tablet

Mengurangi gesekan selama

Kalium stearat,

kompresi tablet

magnesium stearat, asam


stearat.

3. Mekanisme umum pembuatan tablet


1) Granulasi
15

Pada awalnya proses granulasi dilakukan secara empiris dalam skala kecil,
dimana reprodusibilitas karakter granul kurang begitu penting selama proses
manufaktur berjalan. Untuk meningkatkan manufaktur dan melakukan proses
dengan kecepatan tinggi (CPOB dan persyaratan validasi), diperlukan proses
granulasi yang terkontrol dengan tahapan proses yang lebih sedikit.
Tujuan proses granulasi adalah :

Meningkatkan daya alir (serbuk telah digumpalkan dan struktur partikel


telah dimodifikasi)

Menjaga homoginetas campuran massa cetak selama kompresi agar dosis


zat aktif tablet tetap sama

Menjamin agar aliran campuran dalam lubang cetak selalu seragam dan
konstan supaya keseragaman bobot dalam tablet dapat tercapai

Mengurangi masalah debu selama fabrikasi

Mengubah sifat permukaaan serbuk yang hidrofob menjadi hidrofil

Menambah sifat kohesi selama dan sesudah kompresi.

Peralatan Teknologi Granulasi


a. Low shear mixer
b. High shear mixer
c. Fluidized bed granulator
d. Granulator kontinu
e. Termoplastik
Metode granulasi yang digunakan dalam industri
a. Agitasi

: aglomerasi secara agitasi mekanik dengan keberdaan


sejumlah fasa cair yang diperlukan

b. Kompaksasi

: pengempakan serbuk menjadi massa padat yang dipecah


menjadi fragmen yang lebih kecil

c. Globulisasi

: pembentukan tetesan dari larutan, lumpuran, leburan


diikuti tahap pemadatan

d. Ikatan panas

: kerja panas menghasilkan massa lelehan atau panas


ditambah penggilingan
16

.
2) Metode pembuatan tablet

Definisi

Granulasi kering
Proses pembentukan

Granulasi basah

Cetak langsung

granul dengan cara

Proses pembuatan tablet

Proses pembuatan tablet

menekan massa pada

dengan menambahkan

dimana tablet dicetak

tekanan tinggi

cairan pengikat pada

langsung dari campuran

sehingga menjadi

campuran serbuk dalam

serbuk zat aktif dan

tablet besar,

wadah yang dilengkapi

eksipien (termasuk

bongkahan kompak

pengaduk yang

pengisi, pengikat,

atau lempengan yang

menghasilkan granul.

disintegran dan

tidak berbentuk baik,

lubrikan) tanpa

kemudian digiling dan

penanganan

diayak hingga

pendahuluan baik

diperoleh granul

granulasi basah maupun

dengan ukuran partikel

kering.

yang diinginkan
digunakan pada
Kondisi
penerapan

pembuatatn tablet
dengan zat aktif dosis

jika serbuk ditabletasi


sukar mengalir,
mempunyai bobot jenis

tinggi yang memiliki

nyata yang rendah

sifat sukar mengalir,

(voluminous)
daya kompresibilitas

kompresibilitas
kurang, tidak tahan
lembab dan panas
digunakan untuk

rendah
dosis pertablet sangat kecil
dan
obat bersifat toksik

digunakan pada
pembuatan tablet
dengan zat aktif dosis
tinggi yang memiliki
sifat aliran dan
kompresibilitas yang
baik
diterpakan pada zat aktif
dengan sifat aliran dan

pembuatan tablet

kompresibilitas yang

antibiotik dan bahan

kurang baik asalkan

yang sensitif terhadap

dosis relatif kecil.

lembab seperti
vitamin.
Peralatan maupun

Sifat kohesif dan

Keuntungan
17

Kepraktisan proses
Efisiensi ruangan,

tahap pembuatan lebih


sedikit dibandingkan
Metode lainnya dapat

kompresibilitas
ditingkatkan
Dapat digunakan untuk

digunakan untuk
menggranulasi zat
aktif yang tidak tahan

pembuatan tablet pelepasan


zat aktif terkendali
Mencegah terjadinya

proses, tenaga, tahap


manufaktur, mesin,
proses validasi, dan
konsumsi energi.
Menjamin stabilitas
yang baik pada zat aktif

segregasi komponen-

panas dan lembab

komponen sehingga dapat


diperoleh sediaan dengan
keseragaman kandungan
Memerlukan mesin
Kekurangan

khusus untuk
membuat slug
Sulit untuk

yang baik
Memerlukan banyak
peralatan
Memerlukan proses dan
waktu yang lama terutama

Harus ditunjang dengan


mesin cetak
berteknologi tinggi
Jika digunakan

menghasilkan

tahap pembasahan dan

pewarna, maka

distribusi zat warna

pengeringan

homogenitas warna sulit

yang seragam
Selama proses banyak

dicapai
Perbedaan ukuran

menghasilkan debu

partikel dalam massa

sehingga

cetak dapat

kemungkinan untuk

mengakibatkan

terjadinya kontaminan

terjadinya pemisahan

silang lebih besar


dibandingkan dengan
metode granulasi
basah

Pengembangan dan Pengemasan


Pengemasan secara sederhana adalah sarana yang membawa produk dari
produsen ke tempat pelanggan atau pemakai dalam keadaan yang memuaskan.
Bahan kemasan harus memiliki beberapa sifat komersial agar dapat difungsikan
dengan baik, yang antara lain
(1) Harus dapat mewadahi produk
(2) Harus dapat melindungi produk
18

(3) Harus dapat menjual produk dan


(4) Biaya-biaya bahan pengemasan tersebut ditinjau secara kesluruhan adalah
wajar dan otomatis.
Sistem Penutupan Wadah
Pilihan dan dasar pemikiran untuk pemilihan sistem penutupan wadah
produk komersial harus dibahas. Pertimbangan harus diberikan untuk tujuan
penggunaan produk obat dan kesesuaian sistem penutupan wadah dengan
penyimpanan dan transportasi (pengiriman), termasuk penyimpanan dan
pengiriman kontainer untuk produk obat massal, bila sesuai. Pilihan bahan untuk
kemasan primer harus dibenarkan. Pembahasannya harus menjelaskan penelitian
yang

dilakukan

untuk

menunjukkan

integritas

wadah

dan

penutupan.

Kemungkinan adanya interaksi antara produk dan wadah atau label harus
dipertimbangkan.
Pemilihan bahan kemasan primer harus mempertimbangkan, misalnya,
pilihan bahan, perlindungan dari kelembaban dan cahaya, kompatibilitas bahan
konstruksi dengan bentuk sediaan (termasuk serapan untuk kontainer dan
pencucian), dan keamanan bahan konstruksi. Pembenaran untuk kemasan
sekunder harus dimasukkan, bila relevan. Jika perangkat dosis yang digunakan
(misalnya, pipet penetes, perangkat pena injeksi, serbuk kering inhaler), penting
untuk menunjukkan bahwa produk dengan dosis yang dapat diproduksi ulang dan
akurat disampaikan di bawah kondisi pengujian yang sedapat mungkin dilakukan
simulasi terhadap produk tersebut.
Pengemasan, Pemberian Etiket, dan Penyimpanan Sediaan Farmasi
Pengemasan dan penyimpanan produk farmasi yang tepat adalah penting
dalam menjaga kestabilan produk dan kemanjuran penggunaannya.
Wadah
Menurut USP, suatu wadah adalah untuk menampung suatu obat, atau
mungkin dalam berhubungan langsung dengan obat pada setiap saat. Wadah
19

primer adalah wadah yang berhubungan langsung dengan obat pada setiap saat.
Tutup merupakan bagian dari wadah. Wadah, termasuk tutup harus bersih dan
kering sebelum diisi dengan obat tersebut. Wadah tidak boleh berinteraksi secara
fisika atau kimia dengan obat yang ditempatkan di dalamnya sehingga dapat
mengubah kekuatan, kualitas, dan kemurnian samapai derajat yang berarti diluar
persyaratan resmi untuk obat khusus itu.
Wadah yang dapat diterima secara minimal disebut wadah tertutup baik.
Wadah tertutup rapat melindungi isinya dari kontaminasi cairan-cairan, zat padat
atau uap dari luar, dari hilangnya obat tersebut, dan dari pengembangan,
pencairan, atau penguapan pada kondisi pengangkutan, pengapalan, penyimpanan
dan distribus yang lazim. Wadah tertutup kedap dapat menahan masuknya udara
atau gas lain pada kondisi pengangkutan, pengapalan, penyimpanan dan distribusi
yang biasa dan lazim. Wadah-wadah ini termasuk ampul yang ditutup dengan
pelelahan, syringe yang telah diisi obat, syringe disposable dan cartridge. Wadah
dosis berganda adalah suatu wadah tertutup kedap yang membolehkan penarikan
bagian-bagian isi berturut-turut tanpa mengubah kekuatan atau membahayakan
kualitas atau kemurnian dari bagian yang tunggal.
Bentuk sediaan seperti tablet, kapsul, dan cairan oral dapat dikemas dalam
wadah unit tunggal atau unit berganda. Wadah unit tunggal adalah wadah yang
dirancang untuk menampung sejumlah obat yang dimkasudkan untuk pemberian
sebagai suatu dosis tunggal dengan cepat setelah wadah tersebut dibuka. Wadah
unit berganda mengandung lebih dari suatu unit tunggal atau suatu dosis dari obat
tersebut.
Obat yang digunakan untuk injeksi dapat juga dikemas dalam syringe untuk
pemberian langsung pada pasein. Cairan oral untuk penggunaan pediatrik dalam
syringe plastic sekali pakai dengan tutup ujung mulutnya dari karet.
Banyak produk farmasi membutuhkan wadah yang dapat menahan
masuknya cahaya untuk melindunginya dari peruraian fitokimia. Dalam beberapa
hal agar gelas tidak tembus cahaya atau gelas yang dibuat tidak tembus cahaya
diperlukan suatu selaput khusus. Wadah plastik tidak tembus cahaya. Wadah

20

plastik tidak tembus cahaya menjadi tambah popular sebagai pengemas produk
farmasi.
Kompendia resmi menyediakan uji dan standar untuk wadah gelas dan
plastik dengan melihat kemampuannya untuk mencegah terjadinya transmisi
cahaya. Wadah yang dimaksudkan untuk memberikan proteksi dari cahaya atau
wadah yang terkenal sebagai penahan cahaya harus memenuhi standar
compendia yang menetukan batas transmisi cahaya antara 290 dan 450 nm.
Gelas yang digunakan dalam mengemas sediaan farmasi digolongkan
menjadi empat kategori, tergantung kepada bahan kimia dari gelas tersebut dan
kemampuaanya untuk mencegah penguraian. Gelas ditinjau dari susunan
kimianya:tipe I, II, dan III dimaksudkan untuk produk parenteral dan tipe NP
dimaksudkan untuk produk non parenteral dan tipe itu dimaksudkan untuk
penggunaan obat oral dan topikal.
Masing-masing tipe dites menurut daya tahannya terhadap serangan air.
Derajat serangan ditentukan oleh jumlah alkali yang dilepaskan dari gelas tersebut
pada kondisi uji tertentu. Melarutnya alkali dari gelas tersebut ke dalam suatu
larutan sediaan farmasi atau endapan yang ditempatkan dalam wadah dapat
mengubah kestabilan produksi tersebut.
Wadah plastik diuji untuk sesuai atau tidaknya sebagai wadah preparat
parenteral. Objek dari uji tersebut adalah untuk menentukan reaksi dari jaringan
hewan hidup dan binatang normal terhadap adanya bagian plastic dan adanya
injeksi mengekstrak pada plastic tersebut.
Diantara masalah-masalah yang ada hubungannya dengan penggunaan
plastik dalam pengemasan adalah : (1) permeabilitas wadah tersebut terhadap gas
yang ada diatmosfer dan uap lembab; (2) melepasnya (melarutnya) konstituen
wadah ke isi di dalamnya, (3) penyerapan obat dari isi wadah ke wadahnya; (4)
transmisi cahay menembus wadah tersebut; dan (5) berubahnya wadah pada
penyimpanan.
Untuk mencegah sifat dan kemampuan plastik berubah konstituennya maka
dapat dilakukan dengan penambahan gugus-gugus fungsional tertentu, seperti
berikut ini:
21

a.

Penambahan gugus metil ke tiap atom karbon lain dalam rantai polimer
dari polietilen, akan memberikan polipropilen suatu bahan yang dapat
dipanaskan di autoklaf secara efektif, sedangkan polietilen tidak dapat

b.

dipanaskan di autoklaf.
Penambahan atom klor ke setiap atom karbon dalam polimer polietilen,
polivinil klorida dihasilkan. Bahan ini kejernihannya baik sehingga ia

c.

berguna sebagai bahan dalam situasi pengemasan tertentu.


Zat-zat tambahan dapat digunakan untuk mengubah sifat dari plastik. Zatzat ini termasuk plasticizer zat penstabil, antioksidan, pengisi, dan lainlain.
Undang-Undang Tipe Gelas Resmi
Tipe
I
II
III
NP

Uraian Umum
Gelas borosilikat, daya tahan tinggi
Treated soda-lime glass
Soda-lime glass
Soda-lime glass untuk tujuan umum

Tutup Pengaman
Wadah yang aman bagi anak didefinisikan sebagai wadah yang sukar
dibuka, untuk kebanyakan anak berumur kurang dari 5 tahun tidaklah perlu
kemasan yang dapat dibuka oleh semua anak umur dibawah 5 tahun.
Kemasan Tamper-Resistant
Kemasan tamper-resistant (kemasan yang dapat menahan masuknya zat
beracun). Kemasan tamper-resistant digunakan untuk semua obat-obat OTC
dengan terkecualian obat kulit, pasta gigi, dan insulin. Kemasan tamper-resitant
didefinisikan sebagai kemasan yang mempunyai indicator atau pelindung untuk
masuk, yang jika ditembus atau hilang, dapat diharapkan memberikan bukti yang
dapat dilihat untuk pemakai bahwa pemasukan zat berbahaya telah terjadi.

Pemberian Etiket

22

Termasuk diantara informasi yang biasanya tampak pada etiket pabrik


pembuat dan distributor yang dicantumkan ke wadah obat bebas adalah sebagai
berikut:
1.

Nama obat yang ada dan nama paten dari produk jika produk tersebut

2.

digunakan.
Nama dan alamat pabrik pembuat atau pendistribusi (penyalur) obat

3.

tersebut.
Pernyataan jumlah kuantitatif dari masing-masing obat yang ada dalam

4.
5.

satuan berat, volume, atau satuan dosis (yang mana pun) yang paling sesuai.
Tipe bentuk sediaan farmasi dari produk tersebut.
Jumlah netto produk obat yang diisi dalam kemasan tersebut, dalam satuan

6.

berat, volume atau jumlah satuan dosis, sebagaimana adanya yang sesuai.
Tulisan federal :Peringatan hukum Federal melarang memberikan tanpa

7.

resep, atau pernyataan yang serupa.


Dosis lazim dari produk tersebut termasuk petunjuk pemberian dosis khusus

8.

untuk anak-anak dan untuk pasein lain pada kondisi tertentu, bila tepat.
Acuan etiket untuk melihat sisipan kemasan yang menyertai atau literature

produk lain untuk informasi tambahan.


9. Perintah penyimpanan khusus, bila dapat diterapkan.
10. Nomor identifikasi Kode Obat Nasional untuk produk tersebut.
11. Nomor control pabrik pembuat yang mengidentifikasi batch atau lot dari
obat tersebut.
12. Tanggal kadaluwarsa.
13. Untuk zat obat yang dikontrol, DEA memberikan symbol C bersama
dengan jadwal yang ditetapkan (mis.III). Pernyataan: Peringatan bias
menimbulkan kebiasaan bisa terlihat juga.
Penyimpanan
Untuk menjamin kestabilan dari preparat farmasi selama periode shelf-life,
produk harus disimpan pada kondisi yang tepat.
a. Dingin. Tiap temperature tidak melebihi 8oC (46oF). Refrigator adalah
tempat dingin dimana temperaturnya dijaga dengan thermostat antara 2o dan
8o (36o dan 46o F). Freezer adalah tempat dingin dimana temperaturnya
dijaga dengan thermostat antara -10o dan -20o C (14o dan 4oF).
b. Sejuk. Tiap temperature antara 8o dan 15oc (46o dan 59o F). Barang yang
disimpan di tempat sejuk jika tidak dikatakan lain pada monografinya bisa
23

disimpan langsung di tempat yang mempunyai temperature sejuk atau di


dalam refrigator.
c. Temperatur ruang. Temperatur yang biasa dalam shu daerah kamar.
Temperatur kamar terkontrol adalah temperature yang dijaga dengan
thermostat antara 15o dan 30oC (59o dan 86oF).
d. Hangat. Temperatur antara 30o dan 40oC (86o dan 104oF).
e. Panas Berlebihan. Temperatur diatas 40oC (104oF).
f. Perlindungan dari pembekuan. Disamping resiko pecahnya wadah tersebut,
pembekuan menyebabkan suatu produk kehilangan kekuatan atau potensi,
atau terjadi perubahan destruktif dari bentuk sediaan. Etiket wadah
mencantumkan suatu perintah yang tepat untuk melindungi produk tersebut
dari pembekuan.
Pemilihan kemasan
Tablet dan kaplet dikemas dalam botol kaca atau botol plastik dengan tutup
sekrup atau tutup terkunci atau dalam struktur yang fleksibel. Untuk obat ethical,
60-70% dikemas dalam botol, untuk OTC, 80% dalam botol. Untuk obat ethical
dan obat bebas, 80-90% menggunakan botol plastik. Botol kaca masih digunakan
untuk produk dengan sensitivitas ekstrim pada kelembaban dimana produk
dengan volatilitas tinggi membutuhkan perlindungan atau adanya masalah
kompatibilitas. Namun, nitrogliserin adalah satu-satunya obat dalam bentuk padat
pada daftar USP di mana preferensi untuk kaca khusus dinyatakan. Salah satu
faktor yang mengurangi perlindungan requirements untuk kontainer adalah
penggunaan yang luas dari lapisan pelindung untuk tablet. Dalam beberapa kasus
pada daftar USP, tablet salut hanya memerlukan wadah tertutup baik, sementara
kontainer yang ketat ditetapkan untuk tablet tanpa salut; kebutuha wadah kedap
cahaya dapat dieliminasi jika tablet lapis buram digunakan. Penggunaan
desiccants memungkinkan wadah plastik untuk digunakan untuk beberapa produk
yang sensitif terhadap kelembaban seperti bufferin dan produk buffer lainnya.
Penggunaan HDPE mendominasi 70% pasar botol plastik walaupun plastik
lainnya juga digunakan, frekuensi menurun, yaitu PVC, PET, PP, PETG, dan PS.
HDPE lebih disukai karena merupakan cara paling murah untuk memberikan
24

perlindungan tablet dari kelembaban yang merupakan kebutuhan hampir


universal. Konstituen penting untuk produk-produk seperti vitamin dan antibiotik
sering menjadi tidak aktif oleh kelembaban. Aspirin dapat dihidrolisis melepaskan
asam asetat dan salisilat. Bahan biologis seperti tiroid mungkin putrify. Kodein
menjadi berubah warna. Waktu disintegrasi dapat dipengaruhi: disintegrasi untuk
tablet prednison bervariasi pada penyimpanan dalam paket yang berbeda.
Munculnya tablet salut gula dapat diubah oleh kelembaban menyebabkan
perubahan warna.
Dalam farmasi, tablet biasanya dikemas ulang dalam PS atau botol PP
dengan topi sekrup snap-on atau CR. Sekitar 10% dari waktu, tablet dibagi dalam
wadah asli mereka. Perusahaan obat menawarkan wadah yang lebih kecil untuk
mendorong praktek ini.
Sebuah faktor yang menyebabkan meningkatnya penggunaan plastik adalah
pabrik mereka yang fleksibilitas dan tak tertandingi oleh kaca atau logam. Bentuk
khas novel mudah dibuat. Sebuah contoh adalah botol Tums baru berbentuk
segitiga di mana kedua botol dan topi memiliki profil pipih. Botol adalah
campuran injeksi-dibentuk dari PS dan high-impact PS, dan penutupnya adalah
PE kepadatan menengah.
Di sisi lain, packager mungkin ingin menggunakan wadah plastik duplikat
kaca. Dengan pemikiran ini, Senokot vegetable laxative tablet baru-baru ini
beralih ke botol PET injeksi yang hampir identik dengan kaca yang sebelumnya
mereka gunakan dan memungkinkan merk tersebut mempertahankan identitasnya.
Beralih ke plastik didorong oleh keinginan untuk mengurangi bobot dan
peningkatan daya tahan terhadap kerusakan.
Wadah kaca atau plastik, abrasi mekanik tablet adalah masalah umum
selama pengiriman dan penanganan. Hal ini dihindari dengan mengisi ruang
kosong dengan (dalam urutan penurunan penggunaan) kapas, rayon, poliuretan,
atau serat poliester. Namun cottoning dapat menjadi sumber kelembaban dalam
paket. Bahkan disebut nilai nonabsorbent kapas sebanyak 8% kelembaban dan ini
cukup di bawah kondisi suhu yang tepat untuk memiliki efek buruk pada beberapa

25

produk. Untuk obat sensitif terhadap kelembaban, kapas harus dikeringkan


sebelum digunakan atau bahan plastik harus digunakan.
Sedangkan unit dosis padat bentuk kemasan dossage oral masih sekitar 20%
dari paket OTC di AS. Ada penggunaan yang lebih tinggi dari kemasan fleksibel
untuk obat ethical sebagian besar untuk sampel dokter dan rumah sakit. Meskipun
kemasan strip merupakan kemasan fleksibel pertama untuk tablet, blister sekarang
mendominasi dengan pangsa 80%. Untuk paket strip dan blister, web composition
dipilih untuk menyediakan tingkat perlindungan produk, perlawanan anak, dan
presentasi yang diperlukan. Untuk kemasan blister web dasarnya selalu
membentuk PVC (kadang-kadang dilapisi atau dilaminasi) dan web lidding dapat
kertas/foil untuk push-through (yang mendominasi dalam penggunaan) atau
plastik atau plastik/foil untuk akses peel. Peel akses disukai untuk tablet rapuh.
Sebuah variasi pada kemasan blister untuk produk OTC adalah thermoformed tray, biasanya buram, dengan rongga masing-masing berisi satu tablet dan
ditutup dengan film lidding peelable. Salah satu contoh, Romicol cough cubes,
telah dijelaskan sebelumnya. Alternatif lain untuk padatan oral adalah old
standby, individual wrapping, untuk menjaga kesegaran dan menyediakan
portabilitas mudah untuk unit tunggal. Tempo, ketika baru diperkenalkan, lembut,
chewable antacid cube, menggunakan kertas dilapisi lilin/bungkus minyak pada
kubus dan overwrapped lima batu ke sebuah pounch menggunakan kertas/
ionomer/foil/struktur ionomer.
Untuk dispending rumah sakit, tradisional small cups of paper atau PVC
telah banyak digantikan oleh strip dan paket blister dengan paket blister yang
mendominasi. Peel lidding lebih disukai untuk kemasan blister, dengan lidding
mengandung paper layer sehingga semua informasi yang diperlukan menyertai
setiap blister dalam perjalanan ke tempat perawat. Baru-baru ini untuk tablet
mengeluarkan: a zipper closure bag khusus dirancang untuk containing blocks of
blisters. Area buram pada bag memungkinkan untuk informasi pencetakan pada
isi, dosis, nama pasien, dan lain sebagainya oleh apoteker.
Sebuah studi yang dibuat pada tahun 1977 dari paket yang digunakan di
daerah Baltimore menunjukkan bahwa tidak disediakan penghalang kelembaban
26

yang baik, tingkat kelembaban pickup dengan pelet pengering bervariasi 6-108
mg setelah penyimpanan selama lima hari. Paket-paket diuji termasuk bag PE,
PVC dengan closure cup kertas laminasi, PE/plastik PE/paket foil strip dan foil
PVC. Blister memberikan perlindungan terbaik.
Sama seperti pertanyaan yang diajukan tentang penghalang kelembaban
dengan meningkatnya penggunaan paket dosis unit fleksibel, begitu juga
kekhawatiran tentang hilangnya potensi untuk produk-produk yang sangat mudah
menguap seperti tablet nitrogliserin. Addictives efektif menstabilkan dalam
memproduksi nitrogliserin sehingga kerugian oleh perembesan dapat dikontrol.
Namun, penyerapan tetap menjadi masalah. Ketika tablet disimpan dalam paket
konvensional aluminium foil dilaminasi untuk LDPE film (film berikutnya untuk
tablet), potensi kehilangan 90% ditemukan untuk tablet yang tidak stabil.
Satu penelitian termasuk berbagai sealant termoplastik untuk paket-paket
strip. Sealant ini termasuk PVC, ionomer, dan HDPE. Pemantauan yang cermat
potensi nitrogliserin selama penyimpanan mengungkapkan bahwa penyerapan
disebabkan oleh kedua struktur kimia dan kristalinitas dari lapisan plastik. Jadi
urutan tingkat penyerapan adalah PVC> LDPE> iomomer> HDPE. Salah satu
struktur yang menyediakan penyimpanan yang cukup berpotensi untuk dua tahun
penyimpanan adalah laminasi foil dengan ionomer sebagai lapisan segel. Contoh
lain dari penyerapan terjadi ketika tablet aminofilin uncoated (relaksan otot polos
yang digunakan untuk mengobati bronkospasme) dikemas dalam sachet plastik.
Film berubah warna dalam tiga bulan dan apoteker rumah sakit membuang
kemasan. Perubahan warna itu ditemukan karena penyerapan dari etilenadiamina
dilepaskan dari tablet.
Jenis Kemasan
1) Botol
Tipe bahan:
a. Kaca

Tipe III (Padat)

Tipe I (Untuk larutan inhalasi)


27

b. Plastik

low density polyethylene LDPE

high density polyethylene HDPE

polypropylene PP

polyester PET, PETG

Cyclo-olefin copolymer (COC)

2) Strip Packaging
Strip packaging merupakan teknik pengemasan yang sudah berlangsung
lebih dari seperempat abad. Semua sediaan solid di bidang farmasi termasuk pil,
tablet, kapsul, lozenges, dikemas dengan sistem ini. Tetapi yang paling umum
menggunakan cara ini adalah tablet dan kapsul.
Metodenya adalah mengemas dengan dua lapisan atas/bawah, dan kemudian
di seal dan di cut. Pemilihan material harus tepat, agar tidak ada migrasi produk
keluar. Produk akan jatuh ke dalam mold yang panas, kemudian dibentuk kemasan
dan mewadahi produk tersebut. Size dan kedalaman dari mold tersebut harus
cukup untuk menampung produk dan membentuk kantong, dan jangan sampai
produk tertekan. Perlu dicek bahwa heat seal cukup efektif.
3) Blister pack
Dalam proses ini lembar plastik yang tebal dilewatkan pada rol yang telah
dipanaskan, hingga akan terbentu ruang untuk diisi produk. Produk yang akan
dikemas kemudian dilepas melalui happer, kemudian lembar foil yang sudah
dicoat dengan laquer dipakai untuk menutup lembar plastik yang sudah dibentuk
dan berisi produk lalu di cut. Strip dibentuk dalam tray, dicut sesuai mold dan
dimasukkan dalam karton boks. Jenis-jenis blister,yaitu:
a. Thermoform Blisters

plastic base web

blister formed with aid of heating

low to high barrier

b. Cold Form Blister


28

blister formed mechanically (no heat)

high barrier

c. Tropicalised Blister

thermoform blister plus cold form tray

once tray opened, in use life determined by primary thermoform


blister

high barrier before use

Pengemasan Menurut CPOB 2001


Kegiatan pengemasan berfungsi membagi-bagi dan mengemas produk
ruahan menjadi obat jadi. Proses pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah
pengawasan ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan kualitas barang yang
sudah dikemas.
Untuk kegiatan pengemasan hendaklah adaprosedur tertulis yang
menguraikan penerimaan serta identifikasi produk ruahan dan bahan pengemas,
pengawasan untuk menjamin bahwa produk ruahan dan bahan pengemas (tercetak
ataupun tidak tercetak) yang akan dipakai adalah benar, pengawasan dalam proses
selama pengemasan, rekonsiliasi terhadap produk ruahan dan bahan pengemas
tercetak, dan pemeriksaan akhir terhadap hasil pengemasan. Semua kegiatan
pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan
menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur Pengemasan
Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam catatan
pengemasan bets.
Sebelum kegiatan pengemasan dimulai hendaklah dilakukan pemeriksaan
untuk memastikan bahwa peralatan dan ruang kerja dalam keadaan bersih dan
bebas dari produk dan sisa produk lain atau dokumen yang tidak diperlukan untuk
kegiatan yang dilakukan.
Setiap penyerahan produk ruahan dan bahan pengemas hendaklah diperiksa
dan diteliti terhadap kesesuaian dengan Prosedur Pengemasan Induk atau perintah
pengemasan khusus.
29

Prapenandaan pada Bahan Pengemas


Label, karton dan komponen lain yang memerlukan prapenandaan dengan
nomor bets atau lot, tanggal daluwarsa dan informasi lain yang sesuai dengan
perintah pengemasan hendaklah diawasi secara ketat pada setiap tahap proses
sejak diterima dari gudang sampai menjadi bagian dari oba jadi atau
dimusnahkan.
Bahan pengemas yang sudah ditentukan untuk prapenandaan hendaklah
disimpan dalam wadah tertutup rapat dan ditempatkan di daerah yang terpisah dan
terjamin keamanannya.
Prapenandaan pada bahan pengemas hendaklah dilaksanakan di suatu
daerah yang terpisah dari kegiatan pengemasan lain.
Seluruh bahan pengemas yang telah diberi prapenandaan hendaklah
diperiksa sebelum dipindahkan ke daerah pengemasan.
Kesiapan Jalur Pengemasan
Segera sebelum menempatkan bahan pengemas pada jalur pengemasan
hendaklah diadakan pemeriksaan kesiapan jalur pengemasan yang bersangkutan
oleh petugas yang ditunjuk, sesuai dengan prosedur tertulis yang ditentukan
untuk:
1.

Memastikan bahwa semua bahan dan produk terkemas yang berasal dari
kegiatan pengemasan sebelumnya telah benarbenar disingkirkan dari jalur
pengemasan itu dan daerah sekitarnya;

2.

Meneliti kebersihan jalur dan daerah sekitarnya; dan

3.

Memastikan kebersihan peralatan yang akan dipakai.

Pengawasan Selama Proses


Prosedur tertulis untuk pengawasan dalam proses hendaklah dipatuhi.
Prosedur ini hendaklah menjelaskan titik-titik pengambilan contoh, frekuensi
pengambilan contoh, jumlah contoh yang diambil untiik pemeriksaan. spesifikasi
yang harus diperiksa dan batas yang masih dapat diterima untuk setiap spesifikasi.
30

Pengawasan selama proses hendaklah meliputi juga prosedur umum sebagai


berikut:
(a) volume atau jumlah unit dosis yang diisi dari produk yang dikemas
hendaklah diperiksa pada saat pengemasan dimulai dan
(b) produk yang telah dikemas hendaklah diperiksa seSama proses pengemasan
berlangsung dengan selang waktu yang teratur untuk memastikan
kesesuaiannya dengan spesifikasi yang tertulis dalam Prosedur Pengemasan
Induk. Demikian halnya dengan seluruh komponen yang digunakan untuk
pengemasan.
Hasil pengujian dan pemeriksaan selamaprosestersebut hendaklah dicatat.
Catatan ini merupakan bagian dari catatan pengemasan bets.
Pelaksanaan Pengemasan
Terjadinya kesalahan dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara
sebagai berikut:
(a) pemakaian label gulungan;
(b) pemberian kode bets langsung pada jalur pemasangan label;
(c) penggunaan alat pembaca kode dan penghitung label elektronik;
(d) label dan barang cetak lain dirancang sedemikian rupa sehingga memiliki
tanda yang berbeda jelas terhadap produk yang berlainan; dan
(e) disamping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung,
hendaklah dilakukan pula pemeriksaan secara terpisah oleh bagian
pengawasan mutu selama dan setelah selesai pengemasan.
Produk yang bentuk atau rupanya sama atau hampir sama, tidak boleh
dikemas pada jalur berdampingan, kecuali ada pemisahan secara fisik. Pada setiap
jalur pengemasan, nama dan nomor bets produk yang sedang dikemas hendaklah
dapat terlihat dengan jelas.
Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, obat yang baru
dikemas sebagian atau sub-bets hendaklah diberi label atau ditandai untuk
menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets dan status produk tersebut. Wadah

31

yang akan diisi hendaklah diserahkan ke bagian pengemasan dalam keadaan


bersih.
Semua petugas bagian pengemasan hendaklah dilatih supay a menghayati
pentingnya

pengawasan

dalam

proses

dan

melaporkan

terjadinya

tiap

penyimpangan yang mungkin terlihat sewaktu mereka menjalankan tugas masingmasing.


Dalam waktu tertentu selama hari kerja dan setiap saat terjadi tumpahan
bahan, daerah pengemasan hendaklah dibersihkan. Petugas kebersihan hendaklah
dilatih untuk menghindari tindakan yang dapat menyebabkan terjadinya campurbaur atau pencemaran silang.
Setiap bahan pengemas-cetak yang ditemukan pada waktu pembersihan
hendakJah diberikan kepada supervisor, yang selanjutnya menempatkan bahan itu
dalam wadah tertentu untuk keperluan rekonsiliasi dan memusnahkan setelah
proses pengemasan berakhir.
Produk yang telah selesai atau yang hampir selesai dikemas yang ditemukan
berada di luar jalur pengemasan, hendaklah diserahkan kepada supervisor dan
tidak boleh langsung dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila produk tersebut
setelah diperiksa oleh supervisor ternyata identitasnya sama dengan bets yang
sedang dikemas dan keadaannya baik, maka supervisor dapat mengembalikannya
ke dalam proses pengemasan yang sedang berjalan. Kalau identitasnya berlainan
maka barang tersebut hendaklah dimusnahkan dan jumlahnya dicatat.
Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhirtetapi belum diberi label
hendaklah dipisahkan dan diberi tanda untuk menjagajangan tercampur dengan
produk lain.
Peralatan untuk pengemasan yang bagian-bagiannya tidak bersentuhan
langsung dengan produk ruahan namun dapat menjadi tempat menumpuknya
debu, serpihan, bahan pengemas ataupun produk yang kemudian dapat mengotori
produk yang sedang dikemas "atau menjadi sumber pencemaran atau yang da-pat
menyebabkan terjadinya pencampur-bauran hendaklah dibersihkan secara cermat.
Hendaklah dilakukan tindakan untuk menghindarkan penyebaran debu
selama proses pengemasan produk kering. Daerah pengemasan terpisah
32

diperlukan untuk beberapa produk tertentu misalnya obat berdosis rendah yang
mempunyai risiko tinggi, produk yang beracun dan bahan yang dapat
menimbulkan kepekaan. Udara bertekanan tidak boleh digunakan untuk
membersihkan peralatan di daerah pengemasan karena dapat menimbulkan
pencemaran silang.
Penggunaan sikat sebagai alat pembersih hendaklah dibatasi karena dapat
menimbulkan pencemaran dari bulu sikat atau partikel yang menempel pada sikat.
Petugas

yang

memerlukan

obat

untuk

penyakitnya

yang

tidak

membahayakan produk atau orang lain sekitarnya, hendaklah diijinkan


meninggalkan daerah pengemasan untuk memakan obatnya, namun dalam
keadaan bagaimanapun obatnya tidak boleh dibawa ke daerah pengemasan.
Petugas hendaklah diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau
produk ke dalam saku mereka. Bahan tersebut hendaklah dibawa dengan tangan
atau dalam wadah tertutup yang diberi tandajel as.
Bahan yang diperlukan dalam pengemasan seperti pelincir, perekat, tinta,
cairan pembersih hendaklah ditempatkan dalam wadah yang berbeda dengan
wadah produk dan diberi tanda yang menyebutkan isinya jelas.
Penyelesaian Proses Pengemasan
Pada penyelesaian proses pengemasan, produk yang dikemas akhir
hendaklah diperiksa dengan teliti untuk memastikan bahwa kemasan obat tersebut
sesuai dengan persyaratan dalam Prosedur Pengemasan Induk.
Hanya obat jadi yang berasal dari satu bets pengemasan saja yang boleh
ditempatkan pada satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah
kemasan yang ada di dalam hendaklah dituliskai\pada karton tersebut.
Setelah proses rekonsiljasi pengemasan diselesaikan, kelebihan bahan
pengemas dan produk ruahan yang akan disingkirkan hendaklah diawasi dengan
ketat agar hanya bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang
dapat dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk
tersebut hendaklah diberi tanda yangjelas.

33

Supervisor hendaklah mengawasi perhitungan dan pemusnahan bahan


pengemas dan produk ruahan yang tidak dapat dikembalikan lagi ke gudang.
Semua sisa bahan pengemas yang tidak terpakai dan sudah diberi tanda hendaklah
dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah dicatat pada catatan
pengemasan bets.
Supervisor hendaklah menghitung dan mencatat pemakaian bersih untuk
semua bahan pengemas dan produk ruahan.
Setiap penyimpangan hasil pengemasan yang tidak dapat dijelaskan atau
kegagalan untuk memenuhi spesifikasi hendaklah diselidiki secara teliti dengan
mempertimbangkan bets atau produk lain yang mungkin terpengaruh juga.
Setelah rekonsiliasi cocok, obat jadi tersebut hendaklah dikarantina sambil
menunggu pelulusan dari bagian pengawasan mutu.
Pengemasan Menurut CPOB 2006
Pengadaan, penanganan dan pengawasan bahan pengemas primer dan bahan
pengemas cetak serta bahan cetak lain hendaklah diberi perhatian yang sama
seperti terhadap bahan awal.
Perhatian khusus hendaklah diberikan kepada bahan cetak. Bahan cetak
tersebut hendaklah disimpan dengan kondisi keamanan yang memadai dan orang
yang tidak berkepentingan dilarang masuk. Label lepas dan bahan cetak lepas lain
hendaklah disimpan dan diangkut dalam wadah tertutup untuk menghindarkan
campur baur. Bahan pengemas hendaklah diserahkan kepada orang yang berhak
sesuai prosedur tertulis yang disetujui.
Tiap penerimaan atau tiap bets bahan pengemas primer hendaklah diberi
nomor yang spesifik atau penandaan yang menunjukkan identitasnya.
Bahan pengemas primer, bahan pengemas cetak atau cetak lain yang tidak
berlaku lagi atau obsolet hendaklah dimusnahkan dan pemusnahannya dicatat.
Untuk menghindari campur baur, hanya satu jenis bahan pengemas cetak
atau bahan cetak tertentu saja yang diperbolehkan diletakkan di tempat kodifikasi
pada saat yang sama. Hendaklah ada sekat pemisah yang memadai antar tempat
kodifikasi tersebut.
34

Kegiatan Pengemasan
Kegiatan pengemasan berfungsi membagi dan mengemas produk ruahan
menjadi produk jadi. Pengemasan hendaklah dilaksanakan di bawah pengendalian
yang ketat untuk menjaga identitas, keutuhan dan mutu produk akhir yang
dikemas.
Hendaklah ada prosedur tertulis yang menguraikan penerimaan dan
identifikasi produk ruahan dan bahan pengemas, pengawasan untuk menjamin
bahwa produk ruahan dan bahan pengemas cetak dan bukan cetak serta bahan
cetak lain yang akan dipakai adalah benar, pengawasan selama proses
pengemasan rekonsiliasi terhadap produk ruahan, bahan pengemas cetak dan
bahan cetak lain, serta pemeriksaan hasil akhir pengemasan. Semua kegiatan
pengemasan hendaklah dilaksanakan sesuai dengan instruksi yang diberikan dan
menggunakan bahan pengemas yang tercantum dalam Prosedur pengemasan
Induk. Rincian pelaksanaan pengemasan hendaklah dicatat dalam Catatan
Pengemasan Bets.
Sebelum kegiatan pengemasan dimulai, hendaklah dilakukan pemeriksaan
untuk memastikan bahwa area kerja dan peralatan telah bersih serta bebas dari
produk lain atau dokumen lain yang tidak diperlukan untuk kegiatan pengemasan
yang bersangkutan.
Semua penerimaan produk ruahan, bahan pengemas dan bahan cetak lain
hendaklah diperiksa dan diverifikasi kebenarannya terhadap Prosedur Pengemasan
Induk atau perintah pengemasn khusus.

Pra-kodefikasi Bahan Pengemas


Label, karton dan bahan pengemas dan bahan cetak lain yang memerlukan
prakodefikasi dengan nomor bets/lot, tanggal kadaluwarsa dan informasi lain
sesuai dengan perintah pengemasan hendaklah diawasi dengan ketat pada tiap
tahap proses, sejak diterima dari gudang sampai menjadi bagian dari produk atau
dimusnahkan.
35

Bahan pengemas dan bahan cetak lain yang sudah dialokasikan untuk
prakodefikasi hendaklah disimpan di dalam wadah yang tertutup rapat dan
ditempatkan di area terpisah serta terjamin keamanannya.
Proses prakodefikasi bahan pengemas dan bahan cetak lain hendaklah
dilakukan di area yang terpisah dari kegiatan pengemasan lainnya.
Seluruh bahan pengemas dan bahan cetak lain yang telah diberi
prakodefikasi hendaklah diperiksa sebelum ditransfer ke area pengemasan.
Kesiapan Jalur
Segera sebelum menempatkan bahan pengemas dan bahan cetak lain pada
jalur pengemasan, personil penanggung jawab yang ditunjuk dari bagian
pengemasan hendaklah melakukan pemeriksaan kesiapan jalur sesuai dengan
prosedur yang tertulis yang disetujui oleh kepala bagian Manajemen Mutu
(Pemastian Mutu), untuk :
a. Memastikan bahwa semua bahan dan produk yang sudah dikemas dari
kegiatan pengemasan sebelumnya telah benar disingkirkan dari jalur
pengemasan dan area sekitarnya;
b. Memeriksa kebersihan jalur dan area sekitarnya.
c. Memastika kebersihan peralatan yang akan dipakai.
Praktik Pengemasan
Risiko kesalahan terjadi dalam pengemasan dapat diperkecil dengan cara
sebagai berikut :
a. Menggunakan label dalam gulungan
b. Pemberian penandaan bets pada jalur pemasangan label
c. Dengan menggunakan alat pemindai dan penghitung label elektronik
d. Label dan bahan cetak lain didesain sedemikian rupa sehingga masingmasing mempunyai tanda khusus untuk tiap produk yang berbeda
e. Di samping pemeriksaan secara visual selama pengemasan berlangsung,
hendaklah dilakukan pula pemeriksaan secara independen oleh bagian
Pengawasan Mutu selama dan pada akhir proses pengemasan.
36

Produk yang penampilannya mirip hendaklah tidak dikemas pada jalur yang
berdampingan kecuali ada pemisahan secara fisik. Pada tiap jalur pengemasan
nama dan nomor bets produk yang sedang dikemas hendaklah dapat terlihat
dengan jelas.
Wadah yang dipakai untuk menyimpan produk ruahan, produk yang baru
sebagian dikemas, atau sub bets hendaklah diberi label atau penandaan yang
menunjukkan identitas, jumlah, nomor bets dan status produk tersebut.
Wadah yang akan diisi hendaklah diserahkan ke jalur atau tempat
pengemasan dalam keadaan bersih.
Semua personil bagian pengemasan hendaklah memperoleh pelatihan agar
memahami persyaratan pengawasan selama proses dan melaporkan tiap
penyimpangan yang ditemukan pada saat mereka menjalankan tanggung jawab
spesifik tersebut.
Area pengemasan hendaklah dibersihkan secara teratur dan sering selama
jam kerja dan tiap ada tumpahan bahan. Personil kebersihan hendaklah diberi
pelatihan untuk tidak melakukan praktik yang dapat menyebabkan campur baur
atau pencemaran silang.
Bila ditemukan bahan pengemas cetak pada saat pembersihan hendaklah
diberikan kepada supervisor, yang selanjutnya ditempatkan di dalam wadah yang
disediakan untuk keperluan rekonsiliasi dan kemudian dimusnahkan pada akhir
proses pengemasan.
Kemasan akhir dan kemasan setengah jadi yang ditemukan di luar jalur
pengemasan hendaklah diserahkan kepada supervisor dan tidak boleh langsung
dikembalikan ke jalur pengemasan. Bila produk tersebut setelah diperiksa oleh
supervisor ternyata identitasnya sama dengan bets yang sedang dikemas dan
keadaannya baik, maka supervisor dapat mengembalikannya ke jalur pengemasan
yang sedang berjalan. Kalau tidak, maka bahan tersebut hendaklah dimusnahkan
dan jurnalnya dicatat.
Produk yang telah diisikan ke dalam wadah akhir tetapi belum diberi label
hendaklah dipisahkan dan diberi penandaan untuk menghindari campur baur.

37

Bagian perlatan pengemas yang biasanya tidak bersentuhan dengan produk


ruahan tapi dapat menjadi tempat penumpukan debu, serpihan, bahan pengemas
ataupun produk yang kemudian dapat jatuh ke dalam produk atau mencemari atau
dapat menjadi penyebab campur baur produk yang sedang dikemas, hendaklah
dibersihkan dengan cermat.
Hendaklah diambil tindakan untuk mengendalikan penyebaran debu selama
proses pengemasan khususnya produk kering. Area pengemasan yang terpisah
diperlukan untuk produk tertentu misalnya obat yang berdosis rendah berpotensi
atau produk toksik dan bahan yang dapat menimbulkan sensitisasi. Udara
bertekanan tidak boleh digunakan untuk membersihkan peralatan di area kegiatan
pengemasan di mana pencemaran silang dapat terjadi.
Pemakaian sikat hendaklah dibatasi karena dapat menimbulkan bahaya
pencemaran dari bulu sikat dan / atau partikel yang menempel pada sikat.
Personil hendaklah diingatkan untuk tidak menaruh bahan pengemas atau
produk di dalam saku mereka. Bahan tersebut hendaklah dibawa dengan atau di
dalam wadah yang tertutup dan diberi tanda yang elas.
Bahan yang diperlukan dalam proses pengemasan seperti pelumas, perekat,
tinta, cairan pembersih, dan sebagainya, hendaklah disimpan di dalam wadah yang
jelas tampak berbeda dengan wadah yang dipakai untuk pengemasan produk dan
hendaklah diberi penandaan yang jelas dan mencolok sesuai isinya.
Penyelesaian Kegiatan Pengemasan
Pada penyelesaian kegiatan pengemasan, hendaklah kemasan terakhir
diperiksa dengan cermat untuk memastikan bahwa kemasan produk tersebut
sepenuhnya sesuai dengan Prosedur Pengemasan Induk. Hanya produk yang
berasal dari satu bets dari satu kegiatan pengemasan saja yang boleh ditempatkan
pada satu palet. Bila ada karton yang tidak penuh maka jumlah kemasan
hendaklah dituliskan pada karton tersebut.
Setelah proses rekonsiliasi pengemasan, kelebihan bahan pengemas dan
produk ruahan yang akan disingkirkan hendaklah diawasi dengan ketat agar hanya
bahan dan produk yang dinyatakan memenuhi syarat saja yang dapat
38

dikembalikan ke gudang untuk dimanfaatkan lagi. Bahan dan produk tersebut


hendaklah diberi penandaan yang jelas.
Supervisor hendaklah mengawasi penghitungan dan pemusnahan bahan
pengemas dan produk ruahan yang tidak dapat lagi dikembalikan ke gudang.
Semua sisa bahan pengemas yang sudah diberi penandaan tapi tidak terpakai
hendaklah dihitung dan dimusnahkan. Jumlah yang dimusnahkan hendaklah
dicatat pada catatan pengemas bets.
Supervisor hendaklah menghitung dan mencatat jumlah pemakaian neto
semua bahan pengemas dan produk ruahan.
Tiap penyimpangan hasil yang tidak dapat dijelaskan atau tiap kegagalan
untuk

memenuhi

spesifikasi

hendaklah

diselidiki

secara

teliti

dengan

mempertimbangkan bets atau produk lain yang mungkin juga terpengaruh.


Setelah rekonsiliasi disetujui, produk jadi hendaklah ditempatkan di area
karantina produk jadi sambil menunggu pelulusan dari kepala bagian Manajemen
Mutu ( Pemastian Mutu).
Pengawasan Selama Proses
Untuk memastikan keseragaman bets dan keutuhan obat, prosedur tertulis
yang menjelaskan pengambilan sampel, pengujian atau pemeriksaan yang harus
dilakukan selama proses dari tiap bets produk hendaklah dilaksanakan sesuai
dengan metode yang telah disetujui olleh kepala bagian Manajemen Mutu
( Pemastian Mutu ) dan hasilnya dicatat. Pengawasan tersebut dimaksudkan untuk
memantau hasil dan memvalidasi kinerja dari proses produksi yang mungkin
menjadi penyebab variasi karakteristik produk selama proses berjalan.
Prosedur tertulis untuk pengawasan dan disimpan terpisah di area
terlarang (restricted area). Bahan atau produk tersebut hendaklah dikembalikan
kepada pemasoknya atau, bila dianggap perlu, diolah ulang atau dimusnahkan.
Langkah apapun yang diambil hendaklah lebih dulu disetujui oleh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) dan dicatat.
Pengolahan ulang produk yang ditolak hendaklah merupakan suatu
kekecualian. Hal ini hanya diperbolehkan jika mutu produk akhirnya tidak
39

terpengaruh, bila spesifikasinya dipenuhi dan prosesnya dikerjakan sesuai dengan


prosedur yang telah ditetapkan dan disetujui setelah dilakukan evaluasi terhadap
risiko yang mungkin timbul. Catatan pengolahan ulang hendaklah disimpan.
Pemulihan semua atau sebagai dari bets sebelumnya, yang memenuhi
persyaratan mutu, dengan cara penggabungan ke dalam bets lain dari produk yang
sama pada suatu tahap pembuatan obat, hendaklah diotorisasi sebelumnya.
Pemulihan ini hendaklah dilakukan sesuai dengan prosedur yang telah ditetapkan
setelah dilakukan evaluasi terhadap resiko yang mungkin terjadi, termasuk
kemungkinan pengaruh terhadap masa edar produk. Pemulihan ini hendaklah
dicatat.
Kepala

bagian

Manajemen

Mutu

(Pemastian

Mutu)

hendaklah

mempertimbangkan perlunya pengujian tambahan untuk produk hasil pengolahan


ulang, atau bets yang mendapat produk yang dipulihkan.
Bets yang mengandung produk pulihan hanya boleh diluluskan setelah
semua bets asal produk pulihan yang bersangkutan telah dinilai dan dinyatakan
memenuhi spesifikasi yang ditetapkan.
Produk yang dikembalikan dar peredaran dan telah lepas pengawasan
industri pembuat hendaklah dimusnahkan. Produk tersebut dapat dijual lagi, diberi
label kembali atau dipulihkan ke bets berikut hanya bila yanpa ragu mutunya
masih memuaskan setelah dilakukan evaluasi secara kritis oleh kepala bagian
Manajemen Mutu (Pemastian Mutu) sesuai prosedur tertulis. Evaluasi tersebut
meliputi pertimbangan sifat produk, kondisi dan riwayat produk serta lamanya
produk dalam peredaran. Bilamana ada keraguan terhadap mutu, produk tidak
boleh dipertimbangkan untuk didistribusikan atau dipakai lagi, walaupun
pemrosesan ulang secara kimia untuk memperoleh kembali bahan aktif
dimungkinkan. Tiap tindakan yang diambil hendaklah dicatat dengan baik.
Karantina dan Penyerahan Produk Jadi
Karantina produk jadi merupakan tahap akhir pengendalian sebelum
penyerahan ke gudang dan siap untuk didistribusikan. Sebelum diluluskan untuk
diserahkan ke gudang, pengawasan yang ketat hendaklah dilaksanakan untuk

40

memastikan produk dan catatan pengemasan bets memenuhi semua spesifikasi


yang ditentukan.
Prosedur tertulis hendaklah mencantumkan cara penyerahan produk jadi ke
area karantina, cara penyimpanan sambil menunggu pelulusan, persyaratan yang
diperlukan untuk memperoleh pelulusan, dan cara pemindahan selanjutnya ke
gudang produk jadi.
Selama menunggu pelulusan dari bagian Manajemen Mutu ( Pemastian
Mutu ), seluruh bets/lot yang sudah dikemas hendaklah diyahan dalam status
karantina.Kecuali sampel untuk pengawasan mutu, tidak boleh ada produk yang
diambil dari suatu bets/lot selama produk tersebut masih ditahan di area karantina.
Area karantina merupakan area terbatas hanya bagi personil yang benar
benar diperlukan untuk bekerja atau diberi wewenang untuk masuk ke area
tersebut. Produk jadi yang memerlukan kondisi penyimpanan khusus hendaklah
diberi penandaan jelas yang menyatakan kondisi penyimpanan yang diperlukan
dan produk tersebut hendaklah disimpan di area karantina dengan kondisi yang
sesuai. Pelulusan akhir produk hendaklah didahului dengan penyelesaian yang
memuaskan dari paling tidak hal sebagai berikut :
a. Produk memenuhi persyaratan mutu dalam semua spesifikasi pengolahan
dan pengemasan;
b. Sampel pertinggal dari kemasan yang dipasarkan dalam jumlah yang
mencukupi untuk pengujian di masa mendatang;
c. Pengemasan dan penandaan memenuhi semua persyaratan sesuai hasil
pemeriksaan oleh bagian Pengawasan Mutu;
d. Rekonsiliasi bahan pengemas cetak dan bahan cetak dapat diterima;
e. Produk jadi yang diterima di area karantina sesuai dengan jumlah yang
tertera pada dokumen penyerahan barang.
Setelah pelulusan bets/lot oleh bagian Manajemen Mutu (Pemastian Mutu),
produk tersebut hendaklah dipindahkan dari area karantina ke gudang produk jadi.
Sewaktu menerima produk jadi, personil gudang hendaklah mencata pemasukan
bets tersebut ke dalam kartu stok yang bersangkutan

41

B. PEMILIHAN BAHAN AWAL


Bahan awal adalah semua bahan termasuk bahan yang berguna atau tidak
berguna, conversionable atau tidak conversionable, yang digunakan dalam
produksi obat meskipun tidak semua bahan masih ditemukan dalam produk
massal. Bahan awal terdiri dari:
1.

Bahan aktif

2.

Bahan eksipien

3.

Bahan pengemas (Priyambodo, 2007).


Bahan awal harus diterima, dikarantina, diambil contohnya, diidentifikasi,

diperiksa untuk kesesuaian dengan spesifikasi yang telah ditetapkan, dibebaskan


atau ditolak, disimpan, diberi label, dan dikeluarkan sesuai dengan instruksi
tertulis. Beberapa bahan awal tidak dapat diuji untuk kepatuhan karena bahaya
(misalnya, fosfor pentaklorida dan sulfat dimetil). Hal ini dapat diterima bila
sertifikat analisis batch tersedia dari vendor dan bila ada alasan yang didasarkan
pada pertimbangan keamanan atau pertimbangan valid lainnya (WHO, 2004).
Menurut CPOB, persyaratan bahan awal adalah:
1. Bahan awal harus dibeli dari pemasok yang disetujui, disebutkan dalam
spesifikasi yang relevan.
2. Semua bahan masuk, bahan keluar dan yang tersisa harus menjadi catatan.
Catatan harus berisi informasi tentang persediaan, batch atau nomor lot,
tanggal penerimaan atau penerbitan, tanggal rilis dan tanggal kadaluwarsa
jika ada.
3. Sebelum rilis untuk digunakan, setiap bahan awal yang digunakan harus
sesuai dengan spesifikasi dan diberi label dengan nama yang ditunjuk dalam
spesifikasi. Singkatan yang tidak sah, kode atau nama tidak boleh digunakan.
4. Setiap pengiriman atau batch bahan awal harus diberi nomor referensi yang
akan mengidentifikasi seluruh pengiriman atau batch proses penyimpanan
suatu. Nomor ini akan muncul pada label wadah dan mengizinkan akses ke
catatan yang akan memungkinkan rincian lengkap tentang pengiriman atau
batch untuk diperiksa.
42

5. Batch yang berbeda dalam satu pengiriman harus dianggap sebagai batch
terpisah untuk tujuan pengambilan sampel, pengujian dan rilis.
6. Pengiriman masing-masing harus secara visual diperiksa pada tanda terima
untuk umum, integritas kondisi kontainer dan segel, tumpahan dan kerusakan
mungkin, dan untuk korespondensi antara catatan pengiriman dan label
pemasok dan sampel oleh personil dan metode disetujui oleh kepala Quality
Control.
7. Kontainer besar dari yang telah diambil sampel harus diidentifikasi.
8. Sampel harus diuji untuk memenuhi dengan spesifikasi bahan. Dalam
keadaan tertentu, sebagian atau seluruh kepatuhan dengan spesifikasi dapat
dibuktikan oleh kepemilikan sertifikat analisis yang didukung oleh jaminan
tangan pertama yang mengidentifikasi.
9. Langkah-langkah harus diambil untuk memberikan jaminan bahwa semua
kontainer dalam pengiriman mengandung bahan awal yang benar, dan untuk
melindungi terhadap mislabeling wadah oleh pemasok.
10. Pengiriman bahan harus ditahan di karantina sampai disetujui dan rilis untuk
digunakan sesuai otoritas kepala Quality Control.
11. Bahan awal di daerah penyimpanan harus diberi label dengan tepat. Label
harus menanggung setidaknya informasi berikut:
a. desain nama produk dan referensi kode internal yang berlaku;
b. nomor batch/ kontrol diberikan pada penerimaan;
c. status isi pada tempat yang sesuai (misalnya di karantina, pada tes,
dirilis, ditolak);
d. tanggal kedaluwarsa atau tanggal pengujian ulang pada tempat yang
sesuai di luar yang diperlukan;
e. ketika sepenuhnya divalidasi sistem penyimpanan komputer yang
digunakan, semua informasi di atas seharusnya tidak harus dalam
bentuk terbaca pada label
12. Label yang menunjukkan status harus dilampirkan untuk bahan awal oleh
orang yang ditunjuk oleh orang yang bertanggung jawab untuk pengendalian
kualitas. Label tersebut harus bersifat atau bentuk yang mencegah
43

kebingungan dengan label yang sama yang sebelumnya digunakan oleh


pemasok bahan (misalnya mereka harus menanggung nama perusahaan atau
logo). Sebagai status perubahan materi, status label harus diubah sesuai
dengan perubahannya.
13. Stok awal harus diperiksa pada interval untuk memastikan bahwa kontainer
benar tertutup dan diberi label, dan dalam kondisi baik. Mereka harus kembali
diambil contohnya dan diuji kembali pada interval yang diberikan dalam
spesifikasi bahan awal. Seperti re-sampling harus dimulai dengan penerapan
label tes ulang dan / atau dengan sistem similary dokumenter efektif.
14. Bahan awal, khususnya yang dapat memburuk karena paparan panas, harus
disimpan ketat dalam kamar ber-AC, bahan sensitif terhadap cahaya lembab
dan/atau harus disimpan dalam kondisi tepat dikontrol.
15. Bahan awal harus dikeluarkan untuk digunakan hanya oleh orang yang
berwenang menggunakan prosedur yang telah disetujui. Catatan stok harus
dipelihara sehingga rekonsiliasi stok dapat dibuat.
16. Beratnya peralatan harus diverifikasi setiap hari sebelum digunakan sebagai
akurasi dan harus memiliki kapasitas, akurasi dan presisi sesuai dengan
jumlah bahan yang akan ditimbang.
17. Semua bahan awal yang ditolak harus diidentifikasi, ditempatkan secara
terpisah dan harus dihancurkan atau dikembalikan ke pemasok (BPOM,
2006).

Bahan Aktif
Bahan aktif adalah setiap bahan yang digunakan dalam preparasi produk
farmasi dan jika digunakan dalam produk obat akan menjadi agen aktif dari obat
tersebut.
Tiap bets dari komposisi farmasi aktif harus sesuai spesiikasi kualitas,
kemurnian, identitas dan potensi, termasuk dimana sifat aplikabel untuk uji dan
44

batas residu pelarut dan teaktan. Untuk produksi bahan farmasi steril, mungkin
aplikabel untuk langkah yang prosesnya memiliki pengaruh kritis pada kualitas
dari produk jadi.
Perawatan harus
untuk bahan
merugikan

farmasi

dilakukan ketika

bahan-bahan kemasan yang

aktif. Bahan-bahan seharusnya

pada substansi, dan

harus

memberikan

tidak

dipilih

memiliki efek

perlindungan memadai

terhadap pengaruh eksternal dan potensi kontaminasi. Spesifikasi tertulis yang


sesuai harus tersedia. Perhatian harus diarahkan pada semua

tahapan untuk

pencegahan kesalahan kemasan. Prosedur ini dilakukan untuk melindungi


kualitas produk ketika dikemas dan untuk memastikan bahwa label yang benar
diterapkan

pada

wadah.

Wadah harus mencolok ditandai dengan

informasi

berikut:
a) nama produk
b) kualitasnya, bila ditentukan
c) nomor batch
d) kadaluwarsa atau tanggal pengujian ulang, bila ditentukan
e) peringatan, jika diperlukan
f) kondisi penyimpanan, bila ditentukan
g) nama-nama produsen dan pemasok
Bahan aktif farmasi harus disimpan dalam kondisi yang ditetapkan oleh
produsen berdasarkan studi stabilitas. Rekaman harus dipelihara pada distribusi
tiap bets bahan farmasi aktif dalam rangka untuk mempermudah penarikan
kembali dari batchjika perlu, sesuai dengan prosedur tertulis.
Sebuah program uji stabilitas tertulis harus ditetapkan untuk bahan aktif
farmasi. Stabilitas menunjukkan metode yang sebaiknya digunakan. Sampel harus
disimpan dalam wadah yang sesuai dan dalam wadah simulasi pasar pada suhu
kamar atau suhu yang direkomendasikan dan di bawah kondisi stres. Tanggal
kadaluwarsa biasanya tidak perlu ditetapkan untuk bahan aktif farmasi. Jika
pengujian tidak menunjukkan shelf-life, misalnya dua tahun atau lebih di bawah
kondisi penyimpanan diantisipasi, maka produk dapat diberi label dengan tanggal

45

kadaluwarsa yang sesuai dan harus diuji ulang pada atau sebelum tanggal
tersebut (WHO,2004).
Dalam petunjuk ini, istilah pembuatan didefinisikan untuk mencakup semua
operasi dari penerimaan bahan, produksi, pengemasan, pengemasan ulang,
pelabelan, relabeling, kontrol kualitas, rilis, penyimpanan dan distribusi API dan
pengawasan yang terkait. Dalam pedoman ini, istilah harus mengidentifikasi
rekomendasi yang, jika diikuti, akan memastikan kepatuhan dengan cGMPs.
Sebuah Kandungan Obat Aktif (API) dan Zat Obat (DS) bahan awal adalah
senyawa kimia yang memberikan kontribusi untuk struktur akhir API/DS.
Biasanya dua atau lebih API/DS bahan awal akan ditemukan di setiap rute
sintetis. Yang pertama FDA membuat seleksi berdasarkan kriteria berikut:
1. Mulai bahan dengan pasar non-farmasi yang signifikan. Aplikasi harus
meliputi pembenaran dari pasar non-farmasi.
2. Memulai materi tanpa pasar non-farmasi signifikan (FDA, 2010).
Berikut empat kriteria seleksi perlu dipertimbangkan ketika menetapkan
bahan API memulai tanpa pasar non-farmasi yang signifikan.
a. Kedekatan (kesamaan/ kedekatandengan API)
Beberapa tahap reaksi perlu dilakukan sebelum isolasi antaraakhir.
Interpretasi kami kemudian minimal tiga langkah sintetik diperlukan dari
bahan awal API sampai akhir.
b. Diisolasi dan dimurnikan
c. Akumulasi kotoran
pengotor dalam bahan awal perlu dievaluasi dan spesifikasi yang relevan
diperlukan. FDA berpendapat bahwa bahan awal tidak seharusnya menjadi
sumber signifikan tingkat dari kotoran dalam API final dengan signifikan
seperti di atas 0,10%.
d. Kompleksitas struktur
Hal ini untuk mengidentifikasi API menggunakan teknik analisis umum
(misalnya UV dan IR).

46

Secara keseluruhan, criteria di atas ditetapkan untuk memastikan profil


pengotor dan untuk meminimalkan resiko perubahan yang disengaja dalam profil
pengotor pada perubahan sintesis bahan baku (FDA, 2010).
Bahan tambahan
Produsen eksipien sebaiknya memferifikasi bahwa supplier bahan awal dan
komponen bisa memenuhi persyaratan yang disetujui. Hal ini mungkin
membutuhkan audit periodik dari pabrik vendor. Pembuatan persetujuan
sebaiknya termasuk data yang menggambarkan sejara jelas produk yang dipesan,
akan diaplikasikan dimana, sebagai berikut :

Nama, tipe, kelas, jenis, tingkat, kode barang atau identifikasi tepat sesuai
kebutuhan.

Gambaran, proses yang dibutuhkan, instruksi untuk inspeksi, dan data teknis
lainnya, termasuk syarat persetujuan atau ferifikasi produk, prosedur, proses
peralatan, dan personel.
Bahan awal, termasuk pelarut dan pelarut olahan, kadang disimpan dalam

wadah besar, menyebabkan pemisahan bets dan merupakan hal yang sulit.
Penggunaan bahan yang demikian harus dilakukan melalui inventorisasi atau
pencatatan lain, dengan keakuratan yang jelas. Ketika melakukan pembelian dan
mengolah pelarut, kesesuaian pelarut harus dibuktikan dengan validasi atau
pengujian langsung dan bahan yang dibeli harus dilengkapi dengan spesifikasi.
Penyipanan bahan awal di luar ruangan (misalnya asam, bahan korosif lain,
bahan yang dapat meledak) diperbolehkan jika wadah yang digunakan
memberikan perlindungan yang sesuai isinya, label identifikasi tetap dapat terbaca
dan wadah yang digunakan dibersihkan dengan baik sebelum dibuka dan
digunakan
Eksipien harus disimpan dalam kondisi yang ditetapkan oleh produsen
berdasarkan data stabilitas. Catatan harus mencantumkan distribusi tiap bets
eksipien berdasarkan prosedur tertulis, untuk mempermudah recall bets jika
dibutuhkan.
47

Spesifikasi bahan awal disusun untuk memisahkan tes-tes yang dilakukan


secara rutin dan tidak rutin atau yang hanya dilakukan untuk pemasok baru.
Monografi

berdasarkan

farmakope,

jika

tersedia,

menyediakan

dasar

pengembangan spesifikasi produksi internal. Uji identifikasi positif yang secara


khusus dapat diaplikasikan pada eksipien harus dilakukan melalui teknologi
analisis, seperti spektrofotometri, infra merah dan kromatografi. Sangat penting
bagi produsen untuk mengidentifikasi dan menetapkan batas pengotor. Batas ini
harus berdasarkan data toksikologi yang sesuai, atau batas yang ditetapkan oleh
syarat bahan awal nasional. Proses produksi harus diawasi dengan baik sehingga
pengotor yang terdapat di dalamnya tidak melebihi batas yang ditetapkan dalam
spesifikasi.
Banyak eksipien diekstraksi atau dimurnikan dengan menggunakan pelarut
organik. Pelarut ini pada umumnya dipisahkan dengan mengeringkan eksipien
basah. Dari sudut pandang toksisitas pelarut yang beragam dan belum diketahui,
sangat penting untuk menyertakan uji dan batas residu pelarut dan reaktan lain.
Spesifikasi wadah untuk setiap eksipien harus diberitahukan untuk memastikan
konsistensi dalam melindungi produk selama proses transport dari produsen ke
pabrik farmasi. Spesifikasi seharusnya tidak hanya menyediakan wadah yang
mempertahankan stabilitas produk, tetapi juga menyediakan perlindungan selama
pengiriman, gangguan serangga, selama penggunaan, dan lain-lain.
Sistem

komputer

digunakan

untuk

mengorganisisr,

memonitor,

menyesuaikan, dan mengontrol proses produksi. Operasi ini dapat dilengkapi


dengan daftar catatan yang menunjukkan parameter kunci (misalnya temperatur)
pada interval yang sesuai, atau bahkan terus menerus, selama proses. Pada kondisi
yang lain, pengukuran utama (misalnya pH) dapat ditunjukkan sementara pada
monitor, tetapi tidak terdapat dalam hard copy.
Catatan menunjukkan komposisi tambahan, performa sesungguhnya dalam
operasi oleh individu yang dapat diidentifikasi, dan informasi lain yang terlihat
dalam catatan konvensional, mungkin hilang. Ketika komputer dan alat canggih
lainnya digunakan, pengembangan harus berubah dari catatan konvensional
dengan tuliasn tangan menjadi :
48

Sistem dan prosedur yang menunjukkan peralatan dan perangkat lunak pada
kenyataannya bekerja sesuai

Pengecekan dan kalibrasi peralatan pada interval yang

Penyimpanan sistem pendukung seperti kopi program dan file, duplikat


rekaman atau film mikro.

Jaminan yang berubah dalam program dibuat hanya oleh personel yang
berhak dan secara jelas disimpan dan divalidasi (WHO, 2004).

Bahan tambahan yang ditolak dan dikembalikan


Setiap eksipien bahan awal atau intermediet atau yang sudah selesai yang
tidak dilangkapi dengan spesifikasi sebaiknya segera diidentifikasi dan
disegregasi untuk mencegah penggunaan yang tidak sesuai atau pelepasan untuk
dijual. Sebuah catatan ketidak puasan harus disimpan. Semua kasus ketidakpuasan
harus diselidiki untuk mengidentifikasi kasus dasar. Bahan-bahan tersebut bisa
mendapat perlakuan sebagai berikut:

Diproses ulang untuk memenuhi syarat yang ditetapkan;

Disipakna untuk penggunaan atau

Ditolak atau dibuang.


Pengerjaan atau perosesan ulang eksipien terkadang dapat diterima. Akan

tetapi, mengandalkan pengujian akhir pada bahan yang diproses ulang untuk
mengetahui keluhan pada spesifikasi tidak dapat diterima. Kualitas dari bahan
yang diproses ulang harus dievaluasi dan dicatat menunjukkan investigasi yang
cukup dan menunjukkan eksipien yang mengalami pemrosesan ulang setidaknya
ekivalen dengan eksipien yang bisa diterima. Ketika proses ulang harus dilakukan
dengan frekuensi yang cukup sering, mungkin menunjukkan bahwa proses yang
dilakukan, instruksi pekerjaan, atau pelatihan tidak cukup dan butuh disesuaikan
atau dikaji ulang.
Eksipien yang dikembalikan harus diidentifikasi dan disimpan. Jika kondisi
penyimpanan dimana selama produk itu disimpan dan dikirim atau jika kondisi
dari wadah itu sendiri menimbulkan keraguan pada keamanan, kualitas, atau
49

kemurnian eksipien, produk tersebut harus dihancurkan, kecuali telah melewati


pemeriksaan, pengujian, atau investigasi, menunjukkan produk tersebut sesuai
dengan standar. Jika wadah eksipien yang dikembalikan digunakan ulang, semua
penandaan yang sebelumnya harus disingkirkan atau dirusak. Jika wadah
digunakan berkali kali untuk eksipien yang sama, maka semua nomer bets atau
seluruh label harus disingkirkan atau dihancurkan (WHO, 2004).
Bahan Pengemas
Bahan pengemas dan peralatan yang terdiri dari peralatan yang memiliki
rentang yang luas dan suplai digunakan untuk membentuk, mengisi, menutup,
membungkus, membersihkan, dan mengepak produk yang digunakan untuk
institusi medis, rumah sakit, perawatan, dan industri farmasi. Pengepakan
merupakan ilmu, seni, dan teknologi untuk membungkus produk untuk distribusi,
penyimpanan, dan penggunaan. Fungsi utamanya adalah untuk memasukkan,
melindungi, menjaga, mengirim, dan menginformasikan.
Pengemasan menyediakan perlindungan fisik dari gangguan misalnya
guncangan, getaran, tekanan, temperatur, dan sebagai tambahan untuk
menyediakan pembatasan dari pengaruh luar termasuk uap air, debu, aksigen, dan
lain-lain. Fungsi informasi dari kemasan adalah memastikan komunikasi
penggunaan produk, transport, daur ulang, atau pembuangan. Beberapa informasi
mengenai produk farmasi, medis, dan kimia dibutuhkan dan diatur dalam undangundang pemerintah. Selainitu, pengemasan merupakan suatu instrumen dalam
pengendalian pengiriman produk farmasi dan medir terbatas. Misalnya saja
produk farmasi sering menyertakan pengemasan tahan getaran untuk mencegah
atau mengendalikan getaran. Kenyamanan pada saat penanganan, display,
penumpukan, dan distribusi, ditambah dengan porsi pengendalian adalah beberapa
hal yang dipenuhi oleh pengemas.
Guna alat pengemas dan mesin selain itu, adalah untuk mencapai batas
pengemasan yang efektif. Pemilihan alat pengemas tergantung pada banyak
pertimbanaganseperti produk itu sendiri, kemampuan teknis, kemampuan
pemeliharaan, ketergantungan, kemampuan untuk mengintegrasikan baris
50

pengepakan, dan sebagainya. Beberapa alat pengemas yang sering digunakan


misalnya penutup botol, pembersih, pensteril, pembentuk pengisi penyegel, mesin
pengepak, dan lain-lain.
Dalam hal ini pengemas dapat berguna pada sistem identifikasi farmasetika
alfanumerik.
1. Bahan mentah, komponen dan pasokan lain. Tiap bahan harus diberi nomer
khusus yang dengan jelas mengidentifikasi bahan. Bentuk kimia dan fisika
lain dari bahan harus diberikan nomer yang berbeda. Ketika tulisan pada label
kemasan berubah, biasa digunakan assufix untuk nomor yang sudah ada.
2. Penerima bahan mentah dan komponen-komponennya. Setiap penerima harus
mengalokasikan tok sequinsial atau nomer penerimaan. Ketika lebih dari satu
lot dimasukkan dalam satu penerimaan tiap lot haru diberi nomor yang
berbeda.
3. Nomer bets produksi. Setiap produksi bets terjadwal harus diberi nomer
sequintal. Sering tipa bets dibuat oleh departemen berbeda (misalnya tablet
atau cairan) diberikan urutan huruf yang berbeda. Kadang kala nomer yang
berbeda, sebuah nomor kontrol, ditulis untuk bets produk setelah dilepaskan
oleh kriteria jaminan mutu dan syarat revalidasi harus dievaluasi yang
diakibatkan oleh perubahan (Willig, 2001).
C. PENETAPAN METODE ANALISA
1. KOSMETIKA
Ruang lingkup metode yang ditetapkan dalam Peraturan ini berupa
beberapa Metode Analisis untuk:
1. Pengujian cemaran mikroba
Metode Analisis untuk pengujian cemaran mikroba berupa metode analisis
untuk :
a. Penetapan Angka Kapang Khamir dan Uji Angka Lempeng Total dalam
Kosmetika
b. Uji Efektivitas Pengawet dalam Kosmetika
51

2. Pengujian logam berat


Metode Analisis untuk pengujian logam berat berupa Metode Analisis
Penetapan Kadar Logam Berat (Arsen, Kadmium, Timbal, dan Merkuri)
dalam Kosmetika. Sampel didigesti dengan cara digesti basah atau digesti
kering atau digesti gelombang mikro bertekanan tinggi (High Pressure
Microwave Digestion) dan ditetapkan kadar logam berat seperti arsen (As),
cadmium (Cd), timbal (Pb) dan merkuri (Hg) menggunakan Graphite
Furnace Atomic Absorption

Spectrophotometer (GF-AAS) dan

Flow

Injection Analysis System-Atomic Absorption Spectrophotometer (FIASAAS).


3. Pengujian beberapa bahan yang dilarang digunakan dalam kosmetika
Metode Analisis untuk pengujian beberapa bahan yang dilarang digunakan
dalam Kosmetika berupa Metode Analisis untuk:
a. Identifikasi asam retinoat dalam kosmetika secara Kromatografi Lapis
Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT)
b. Identifikasi bahan pewarna yang dilarang dalam kosmetika secara
Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi
(KCKT)
c. Identifikasi dan penetapan kadar hidrokinon dalam kosmetika secara
Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi
(KCKT)
d. Identifikasi

senyawa

kortikosteroid

dalam

kosmetika

secara

Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi


(KCKT)
4. Pengujian beberapa bahan pengawet yang digunakan dalam kosmetika
Metode analisis untuk pengujian beberapa bahan pengawet yang digunakan
dalam kosmetika berupa metode analisis identifikasi dan penetapan kadar
pengawet dalam kosmetika secara Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan
Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT).

52

2. MAKANAN
1. Metode Gravimetri
Analisis gravimetri merupakan cara analisis kuantitatif berdasarkan berat
tetapnya. Dalam analisis ini, unsure atau senyawa yang dianalisis dipisahkan
dari sejumlah bahan yang dianalisis. Bagian terbesar analisis gravimetri
menyangkut perubahan unsure atau gugus dari senyawa yang dianalisis
menjadi senyawa lain yang murni dan stabil sehingga dapat diketahui berat
tetapnya. Berat unsure atau gugus yang dianalisis selanjutnya dihitung dari
rumus senyawa serta berat atom penyusunnya (Gandjar, 2007).
2. Metode Volumetri
Volumetri atau titrimetri merupakan suatu metode analisis kuantitatif
didasarkan pada pengukuran volume titran yang bereaksi sempurna dengan
analit. Titran merupakan zat yang digunakan untuk mentitrasi. Analit adalah
zat yang akan ditentukan konsentrasi/kadarnya (Gandjar, 2007).
3. Metode Instrumentasi
Merupakan

metode

analisis

yang

menggunakan

instumen

seperti

spektrofotometri ultraviolet dan visibel dan spektrofotometri serapan atom.


Metode ini menggunakan prinsip emisi dan absorpsi pada atom dan molekul
yang akan diuji.
4. Metode Kromatografi
Metode analisis ini merupakan teknik pemisahan yang menggunakan fase
diam dan fase gerak, dapat dimanfaatkan untuk analisis baik analisis
kualitatif, kuantitatif maupun preparative. Beberapa contoh metode
kromatografi

adalah

kromatografi

lapis

tipis,

kromatografi

kertas,

kromatografi cair kinerja tinggi dan kromatografi gas (Gandjar, 2007).


3. OBAT
Analisis ini meliputi analisis bahan baku obat dan analisis sediaan jadi.
Metode yang digunakan meliputi metode:

53

1. Identifikasi
Tujuan identifikasi adalah untuk membuktikan bahwa bahan yang diperiksa
mempunyai identitas yang sesuai dengan yang tertera pada etiket. Uji ini
biasanya dilakukan dengan membandingkan karakteristik sampel (misalnya
spektrum, profil kromatogram, reaksi kimia, dan lain-lain) terhadap baku
pembanding.
2. Atribut mutu
Tujuan pemeriksaan atribut mutu adalah untuk menetapkan tetapan fisika
yang dapat digunakan sebagai atribut mutu. Tetapan fisika yang sering diuji
adalah titik atau jarak lebur, titik atau jarak didih, rotasi optic, indeks bias.
3. Kemurnian
Tujuan analisis kemurnian adalah untuk membuktikan bahwa bahan bebas
dari senyawa asing dan cemaran pada batas tertentu. Pengujian terhadap
senyawa asing dan cemaran dimaksudkan untuk membatasi senyawa
demikian sampai pada jumlah yang tidak mempengaruhi artikel pada kondisi
penggunaan biasa. Metode pengujian kemurnian adalah:

Uji batas

Kelarutan

Sisa pemijaran

Kadar air

Susut pengeringan

Pemisahan / kromatografi

4. Kadar
Tujuannya adalah untuk menetapkan kadar senyawa aktif dalam bahan yang
diuji dengan cara dibandingkan dengan baku pembanding yang sesuai.
Metode yang digunakan adalah:

Volumetric

Gravimetric

Kromatografi

Spektrofotometri Uv-Vis dan IR


54

D. UJI STABILITAS
Studi stablitas adalah serangkaian uji yang didesain untuk mendapatkan
jaminan stabilitas suatu produk yaitu pemeliharaan spesifikasi suatu produk yang
dikemas dalam bahan pengemas yang telah ditentukan dan disimpan dalam
kondisi penyimpanan yang telah ditetapkan pada rentang waktu tertentu
(Priambodo, 2007).
Maksud pengujian stabilitas adalah untuk memberikan bukti mengenai
bagaimana mutu bahan atau produk berubah sepanjang waktu karena pengaruh
berbagai faktor lingkungan seperti suhu kelembapan dan cahaya. Pengujian
stabilitas

memungkinkan

ditetapkannya

cara

penyimpanan

yang

direkomendasikan, periode ulang, masa edar bahan baku aktif atau produk serta
kelebihan jumlah yang perlu ditambahkan kepada suatu formulasi produk obat
(Priambodo, 2007).
Menurut Priambodo (2007), pengujian stabilitas produk obat dapat
dilakukan dengan cara sebagai berikut:
1. Pengujian jangka panjang
Pengujian jangka panjang mutu produk obat untuk suatu jangka waktu yang
ditentukan, terbagi dalam beberapa interval, minimal setiap tiga bulan untuk tahun
pertama, setiap enam bulan untuk tahun kedua serta selanjutnya sekali setiap
tahun dan dengan kondisi penyimpanan tertentu, misalnya suhu 300C 2OC
dengan kelembapan relatif 60 5%. Lama periode pengujian biasanya ditentukan
oleh masa edar yang diperkirakan bagi produk obat tersebut.
2. Pengujian dipercepat
Pengujian dipercepat mutu produk obat selama 36 bulan terbagi sedikitnya
dalam 4 interval waktu dengan kondisi yang diperberat, seperti temperatur dan
kelembapan tinggi, pemaparan cahaya dan sebagainya.dengan cara pengujian
stabilitas dipercepat laju penguraian obat dapat diramalkan untuk kondisi
penyimpanan tertentu, yakni 150C diatas suhu penyimpanan jangka panjang
dengan kelembapanyang sesuai misalnya 40 2oC kelembapan relatif 75% 5%.

55

3. Pengujian fotostabilitas bahan baku dan produk obat


Pengujian ini terutama dimaksudkan untuk memperoleh informasi
fotostabilitas bahan baku dan produk obatnya. Data ini digunakan untuk
menentukan apakah diperlukan tindakan pencegahan tertentu dalam pemrosesan,
penandaan dan pengemasan terhadap pemaparan cahaya.
Karakteristik fotostabilitas intrinsik bahan berkhasiat baru serta produk
jadinya harus dievaluasi untuk menunjukkan bahwa pemaparan cahaya tidak
membawa akibat yang dapat diterima. Pendekatan sistematik pengujian yang
direkomendasikan mencakup hal-hal seperti:

Pengujian bahan berkhasiat.

Pengujian produk obat yang telah mengalami pemaparan cahaya tanpa


pengemasan primer, dan jika perlu.

Pengujian produk obat dalam kemasan primer, dan jika perlu.

Pengujian produk obat dalam kemasan pemasaran (Priambodo, 2007).


Studi stabilitas menurut CPOB (2006), yakni :

1. Hendaklah dirancang program uji stabilitas untuk menilai karakteristik


stabilitas obat dan untuk menentukan kondisi penyimpanan yang sesuai dan
tanggal kadaluarsa.
2. Program tertulis hendaklah dipatuhi dan mencakup:
a. Jumlah sampel dan interval pengujian berdasarkan kriteria statistis
untuk tiap atribut yang diperiksa untuk memastikan estimasi stabilitas.
b. Kondisi penyimpanan.
c. Metode pengujian yang dapat diandalkan, bermakna, dan spesifik.
d. Pengujian produk dalam bentuk kemasan yang sama dengan yang
diedarkan.
e. Pengujian produk untuk rekonstitusi, dilakukan sebelum dan sesudah
rekonstitusi.
3. Studi stabilitas hendaklah dilakukan dalam hal berikut:
a. Produk baru (biasanya dilakukan pada bets pilot).
b. Kemasan baru yaitu yang berbeda dari standar yang ditetapkan.
56

c. Perubahan formula, metode pengolahan atau sumber / pembuat bahan


awal dan bahanpengemas primer.
d. Bets yang diluluskan dengan pengecualian: misalnya bets yang sifatnya
berbeda dari strandar atau bets yang di olah ulang.
e. Produk yang beredar.
Efek tidak diinginkan yang potensial dari tidak kestabilan produk farmasi
yaitu:
1. Hilangnya zat aktif.
2. Bioavaibilitas berubah.
3. Hilangnya keseragaman kandungan.
4. Hilangnya elegansi produk dan patient acceptibility.
5. Pembentukan hasil uraian yang toksik (Joshita, 2008).
Jenis stabilitas yang umum di kenal, yaitu:
1) Stabilitas kimia
Mempertahankan keutuhan kimiawi dan potensi zat aktif yang tertera pada
etiket dalam batasan spesifikasi.
2) Stabilitas fisika
Mempertahankan sifat fisika awal dari suatu sediaan. Misalnya penampilan,
kesesuaian, keseragaman, disolusi, disintegrasi, kekerasan dan kemampuan di
suspensikan.
3) Stabilitas mikrobiologi
Sterilitas atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba dipertahankan
sesuai dengan persyaratan yang dinyatakan (jumlah koloni dsb). Zat antimikro
yang ada harus dapat mempertahankan efektifitas sediaan dalam batas yang
ditetapkan.
4) Stabilitas terapi
Efek terpi tidak berubah selama waktu simpan (shelf life) sediaan.
5) Stabilitas toksikologi
Tidak terjadi peningkatan toksisitas yang bermakna selama waktu simpan.
Misalnya, tidak terbentuknya epi dan anhidro dalam suspensi tetrasiklin (Joshita,
2008).
57

Uji stabilitas sediaan farmasi, yaitu :


1. Uji stabilitas sediaan padat.
Misalnya: Serbuk, tablet, kapsul, mikro-kapsul.
2. Uji stabilitas sistem dispersi
Misalnya: Suspensi, emulsi, sistem misel.
3. Uji stabilitas sediaan larutan
Misalnya: Larutan sirup, larutan parenteral (Joshita, 2008).
Uji Stabilitas
1. Sediaan serbuk

Sifat fisika yang diamati yaitu penampilan, sifat organoleptik dan


kemudahan untuk direkonstruksi.

Alasan umum terjadinya perubahan disolusi sebagai fungsi waktu


penyimpanan: kohesi, pertumbuhan kristal, penyerapan lembab lumping
serbuk (Joshita, 2008).

2. Sediaan tablet
a. Kekerasan
Uji kekerasan tablet dapat didefinisikan sebagai uji kekuatan tablet yang
mencerminkan kekuatan tablet secara keseluruhan, yang diukur dengan memberi
tekanan terhadap diameter tablet. Tablet harus mempunyai kekuatan dan
kekerasan tertentu serta dapat bertahan dari berbagai goncangan mekanik pada
saat pembuatan, pengepakan dan transportasi. Alat yang biasa digunakan
adalah hardness tester (Banker and Anderson, 1984).
Kekerasan adalah parameter yang menggambarkan ketahanan tablet dalam
melawan tekanan mekanik seperti goncangan, kikisan dan terjadi keretakan talet
selama pembungkusan, pengangkutan dan pemakaian. Kekerasan ini dipakai
sebagai ukuran dari tekanan pengempaan (Parrott, 1971).
Uji kekerasan dilakukan dengan mengambil masing-masing 10 tablet dari
tiapbatch, yang kemudian diukur kekerasannya dengan alat pengukur kekerasan
tablet (Nugrahani, 2005).
58

b. Disintegrasi
Waktu hancur adalah waktu yang dibutuhkan sejumlah tablet untuk hancur
menjadi granul/partikel penyusunnya yang mampu melewati ayakan no.10 yang
terdapat dibagian bawah alat uji. Alat yang digunakan adalah disintegration tester,
yang berbentuk keranjang, mempunyai 6 tube plastik yang terbuka dibagian atas,
sementara dibagian bawah dilapisi dengan ayakan/screen no.10 mesh (Sulaiman,
2007).
Tablet yang akan diuji (sebanyak 6 tablet) dimasukkan dalam tiap tube,
ditutup dengan penutup dan dinaik-turunkan keranjang tersebut dalam medium air
dengan suhu 37 C. Dalam monografi yang lain disebutkan mediumnya
merupakan simulasi larutan gastrik (gastric fluid). Waktu hancur dihitung
berdasarkan tablet yang paling terakhir hancur. Persyaratan waktu hancur untuk
tablet tidak bersalut adalah kurang dari 15 menit, untuk tablet salut gula dan salut
nonenterik kurang dari 30 menit, sementara untuk tablet salut enterik tidak boleh
hancur dalam waktu 60 menit dalam medium asam, dan harus segera hancur
dalam medium basa (Sulaiman, 2007).
c. Friabilitas
Kerapuhan

merupakan

parameter

yang digunakan

untuk

mengukur

ketahanan permukaan tablet terhadap gesekan yang dialaminya sewaktu


pengemasan dan pengiriman. Kerapuhan diukur dengan friabilator. Prinsipnya
adalah menetapkan bobot yang hilang dari sejumlah tablet selama diputar dalam
friabilator selama waktu tertentu. Pada proses pengukuran kerapuhan, alat diputar
dengan kecepatan 25 putaran per menit dan waktu yang digunakan adalah 4 menit.
Jadi ada 100 putaran (Andayana, 2009).
Tablet yang akan diuji sebanyak 20 tablet, terlebih dahulu dibersihkan dari
debunya dan ditimbang dengan seksama. Tablet tersebut selanjutnya dimasukkan
ke dalam friabilator, dan diputar sebanyak 100 putaran selama 4 menit, jadi
kecepatan putarannya 25 putaran per menit. Setelah selesai, keluarkan tablet dari
alat, bersihkan dari debu dan timbang dengan seksama. Kemudian dihitung
persentase kehilangan bobot sebelum dan sesudah perlakuan. Tablet dianggap baik
bila kerapuhan tidak lebih dari 1% (Andayana, 2009).
59

Uji kerapuhan berhubungan dengan kehilangan bobot akibat abrasi yang


terjadi pada permukaan tablet. Semakin besar harga persentase kerapuhan, maka
semakin besar massa tablet yang hilang. Kerapuhan yang tinggi akan
mempengaruhi konsentrasi/kadar zat aktif yang masih terdapat pada tablet. Tablet
dengan konsentrasi zat aktif yang kecil (tablet dengan bobot kecil), adanya
kehilangan massa akibat rapuh akan mempengaruhi kadar zat aktif yang masih
terdapat dalam tablet (Sulaiman, 2007).
d. Disolusi
Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi
yang tertera dalam masing-masing monografi untuk sediaan tablet dan kapsul,
kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus dikunyah (Lachman dkk.,
2008).
Uji kesesuaian alat
Lakukan pengujian masing-masing alat menggunakan 1 tablet Kalibrator Disolusi
FI jenis disintegrasi dan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis bukan disintegrasi
sesuai dengan kondisi percobaan yang tertera. Alat dianggap sesuai bila hasil yang
diperolehkan seperti yang tertera dalam sertifikat dari kalibator yang bersangkutan
(Depkes RI, 1995).
Media disolusi
Gunakan pelarut seperti yang tertera dalam masing-masing monografi. Bila
Media disolusi adalah suatu larutan dapar, atur pH larutan sedemikian hingga
berada dalam batas 0,05 satuan pH yang tertera pada masing-masing monografi
(Depkes RI, 1995).
Waktu
Bila dalam spesifikasi hanya terdapat satu waktu, pengujian dapat diakhiri dalam
waktu yang lebih singkat bila persyaratan jumlah minimum yang terlarut telah
dipenuhi. Bila dinyatakan dua waktu atau lebih, cuplikan dapat diambil hanya
pada waktu yang ditentuksn dengan toleransi 2% (Depkes RI, 1995).
60

3. Sediaan sustained release


Prinsipnya adalah menetapkan profil disolusi dan berubahnya waktu.
a. Granul
b. Matriks tidak larut
c. Pompa osmotik
d. Bentuk gel (Joshita, 2008).
4. Sediaan suspensi
a. Subjektif
Setelah penyimpanan 3 bulan sukar di resuspensi / cacking.
b. Kuantitatif
Memutar botol pada kondisi keterulangan. Misalnya x putaran,
kemudian supernatannya diambil dan di tetapkan kadarnya. ( Lakukan
putaran 2x, 4x sampai 8x putaran) (Joshita, 2008).
5. Sediaan aerosol
Uji kestabilan:

Leak testing

Karakteristik semprotan

Analisis ukuran partikel

Uji kelembapan

Uji tekanan

Batas mikroba

Laju penyampaian

Uji katup dan evaluasi (Joshita, 2008).

61

LAMPIRAN
1.

Yang perlu diuji stabilitas itu produk-produk jenis apa saja?bagaimana criteria
suhu ruangannya? (Lideo Loria)

Jawab :
Uji stabilitas dilakukan terhadap produk baru atau setiap kali terjadi
perubahan proses produksi (alat baru atau metode pengolahan), perubahan
formula, perubahan bahan awal, dan bahan pengemas. Sedangkan pada produk
yang sudah tervalidasi namun tidak mengalami perubahan selama proses produksi
maka dilakukan post marketing stability test. Post marketing stability test
dilakukan dengan mengambil sampel dari salah satu batch pertahun dari suatu
produk, kemudian dilakukan pengujian tiap 12 bulan sekali hingga masa
kadaluarsanya.
Semua jenis produk, stabilitas obat sangat dipengaruhi oleh perubahan suhu,
semakin tinggi suhu maka stabilitas suatu obat menurun.Semakin lama pemanasan
maka semakin turun stabilitas obat. Dari hasil uji stabilitas, maka kita dapat
mengetahui masa edar dari suatu obat.
Untuk tempat beku (T< -10oC), suhu dingin (T=2-8oC), sejuk(T= 8-15 oC),
normal (T= 15-30 oC), semakin dingin maka kelembaban semakin turun, dan
semakin rendah kadar air yang terkandung karena bila adanya air maka
dikhawatirkan akan terjadi reaksi premature.
2.

Bagaimana cara pengujian bahan pengawet dan mikroba? (Agusrini Mutiara)

Jawab:
Pengawet anti mikroba adalah zat yang ditambahkan pada sediaan obat
untuk melindungi sediaan terhadap kontaminasi mikroba. Pengawet digunakan
terutama pada wadah dosis ganda untuk menghambat pertumbuhan mikroba yang
62

masuk sengaja atau tidak sengaja selama atau setelah proses produksi. Zat
antimikroba tidak boleh digunakan semata-mata untuk menurunkan jumlah
mikroba viable sebagai pengganti cara produksi yang baik. Bagaimanapun juga
dapat timbul keadaan yang memerlukan penggunaan pengawet untuk menekan
perkembangbiakan mikroba yang telah mati atau hasil metabolisme mikroba yang
hidup dapat menimbulkan efek negatif pada orang yang peka. Penafsiran hasil
suatu pengawet dinyatakan efektif di dalam contoh yang diuji, jika:
-

Jumlah bakteri viable pada hari ke-14 berkurang hingga tidak lebih dari
0,1% dari jumlah awal.

Jumlah kapang dan khamir viable selama 14 hari pertama adalah tetap atau
kurang dari jumlah awal.

Jumlah mikroba uji selama hari tersisa dari 28 hari pengujian adalah tetap
atau kurang dari bilangan tersebut pada 1 dan 2.

3.

Uji stabilitas macam-macamnya apa saja? Untuk preformulasi bahan/sediaan


apa saja? (Indra Anggara Adyatnika)

Jawab :
Uji Stabilitas Jangka Panjang
Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu kamar yang
dikendalikan (300C+20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%+5%, kecuali
untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu rendah (50C+20C)
dengan rentang waktu pengujian pada bulan 0, 3, 9, 12, 18, 24, 36, 48, dan 60.
Biasanya pengujian dilakukan sampai bulan ke-36, tetapi apabila masih
memenuhi syarat pengujian harus diteruskan sampai bulan ke-60.
Uji Stabilitas Dipercepat
Untuk produk baru biasanya pengujian dilakukan pada suhu ekstrim yang
dikendalikan (400C+20C) dengan kelembaban nisbi ruangan 75%+5%, kecuali
untuk obat yang peka terhadap suhu dilakukan pada suhu ruangan (250C+20C)
dengan kelembaban nisbiruangan 60%+5%. Rentang waktu pengujian untuk uji
stabilitas dipercepat dilakukan pada bulan 0, 1, 2, 3, dan 6. Biasanya pengujian
63

pada bulan ke-6 hanya untuk senyawa obat baru. Pengujian stabilitas dipercepat
menggunakan alat Climatic Chamber untuk menjaga agar suhu ekstrim dan
kelembaban nisbi terkendali.
Uji stabilitas tidak hanya pada zat aktifs aja, tapi juga pada eksipien dan
bahan pengemas agar tidak terjadi inkompatibilitas.
4.

-Apakah bahan pengemas perlu ada pengujian? (M. Alfian Partang)


-Apa perbedaan pengujian bahan kemas untuk steril dan non steril?

Jawab :
-

Bahan pengemas

juga memerlukan pengujian, pengujian dilakukan

berdasarkan jenis wadah yang digunakan. Misal pengujian untuk wadah


kateter, botol, kaca, dll. Pin hole biasanya pada aluminium foil, daya serap
untuk bahan-bahan kertas, daya gesek dan leleh biasanya pada plastik..
-

Perbedaan pengujian bahan kemas steril dan non steril adalah:


Untuk nonsteril biasanya bahan kemas itu berpengaruh pada kestabilan
bahan produk, lepasan logam (dikhawatirkan mengalami penguraian),
sedangkan steril bukan hanya stabilitas saja, tapi juga terhadap pengujian
berdasarkan metode sterililasi dan juga pengaruh suhu.

64

DAFTAR PUSTAKA
Agoes Goeswin. 2008. Pengembangan Sediaan Farmasi, seri Farmasi Industri-1.
Bandung : Institut Teknologi Bandung.
Andayana
N.
2009. Teori
Sediaan
Tablet.
http:// pembuatan.tablet.nutwuri.andayana.html.

Tersedia

di:

Anderson NR GS Banker Dalam : Lachman L Lieberman HA Kanig JL. 1984.


Teori dan Praktek Farmasi Industri Vol 2 Edisi 3. Jakarta: UI Press.
Ansel, Howard C. 2005. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi, Jakarta: Penerbit UI
Press.
BPOM. 2011. Kepala Badan Pengawas Obat Dan Makanan Republik Indonesia
Nomor Hk.03.1.23.08.11.07331 Tentang Metode Analisis Kosmetika.
Jakarta.
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2002. Pedoman Cara pembuatan Obat Yang
Baik. Jakarta.
Badan Pengawas Obat dan Makanan. 2006. Pedoman Cara pembuatan Obat Yang
Baik. Jakarta.
Depkes RI. 1995. Farmakope Indonesia edisi ke IV. Jakarta : Departemen
Kesehatan Republik Indonesia.
FDA. 2010. What is an API starting material and why is it important for you?
www.syntagon.se/admin/UploadFile.aspx?path=/UserUploadFiles/...9...
Gandjar, IG., Rohman,
Pelajar.Yogyakarta

A.

2007.

Kimia

Farmasi

Analisis.

Pustaka

ICH. 2006. Guidance for Industry: Q8 Pharmaceutical Development.


International Conference on Harmonization (ICH). 1995. Validation of Analytical
Prosedures: Methodology Q2B [terhubung berkala]. www.ich.org
Lachman, Leon. 2007. Teori dan Praktek Farmasi Industri. Jakarta: UI Press.
Nugrahani I 2005 Karakterisik Granul dan Tablet Propranolol Hidroklorida
dengan
Metode
Granulasi
Peleburan.
Tersedia
di: http://jurnalfarmasiuiacid/pdf/2005/v02n02/ilma0202pdf.
65

Parrot EL 1971 Pharmaceutical Technology Fundamental pharmaceutics Third


Edition. Burges Publishing Company USA.
Priyambodo, B. 2007. Manajemen Farmasi Industri. Global Pustaka Utama.
Yogyakarta.
Sulaiman. 2007. Perbandingan Availabilitas In Vitro Tablet Metronidazol Produk
Generik
Dan
Produk
Dagang.
Tersedia
di:
http://jurnalfarmasiuiacid/pdf/2005/v02n02/ilma0202pdf,
USP XXII. 1993. The Pharmaceutical Convention. Rocville, MD.
WHO. 2004. Quality assurance of Pharmaceuticals, Volume 2. World Health
Organization. Geneva
Willig, S. H. 2001. Good Manufacturing Practice For Pharmaceuticals, fifth
edition. AAI Inc. Wilimington

66