Parental depression, maternal antidepressant use

during pregnancy, and risk of autism spectrum

disorders: population based case-control study
1 2 3,

4,

DheerajRai clinical lecturer

Brian K Lee assistant professor Christina
Dalman associate professor2, Jean Golding professor emeritus5, Glyn
Lewis professor1, Cecilia Magnusson professor2
Abstrak :
Objektif :Penelitian yang berhubungan antara depresi pada orang tua dan obat anti depresi pada ibu
hamil yang digunakan selama masa kehamilan dengan angka kejadian gangguan spectrum autisme
dalam keturunan
Desain :
Populasi berdasarkan case-control study
Tempat:
Stockholm county, swedia , 2001-07
Peserta:
4429 kasus dari gangguan spectrum autism (1828 dengan 2601 tanpa disabiliti intelektual) dan 43277
umur dan jenis kelamin cocok dari semua sampel (1679 kasus dari gangguan spektrum autisme dan
16845 kontrol dengan data dari ibu hamil anti depresan digunakan dengan cohort (n = 589 114 )dari
orang usia muda antara umur 0- 17 tahun.
Hasil Pengukuran utama :
Diagnosis dari gangguan spectrum autisme, dengan atau tanpa disabiliti intelektual.
Paparan :
Depresi pada orang tua dan karakteristik lainnya yang prospektif dicatat dalam register
administrasinya sebelum kelahiran dari anak tersebut. Maternal antidepresan digunakan, dicatat pada
interview pertama padamasa antenatal ,dan telah ada untuk anak-anak yang lahir sejak 1995 hingga
sekarang.
Hasil :
Riwayat dari ibu hamil (disesuaikan Ratio sekitar 1,49,95% dengan interval confident antara 1.08
hingga 2.08) tetapi depresi pada orang tua berhubungan dengan peningkatan resiko dari gangguan
spectrum autism pada keturunanya. Pada data subsample yang tersedia pada obat-obatan., ini
berhubungan dengan dibatasi padawanita dilaporkan menggunakan antidepresan selama masa
kehamilan ( 3.34, 1.50 untuk 7.47,P = 0,003), terlepas dari apakah selective serotonin reuptake
inhibitor (SSRIs) atau non selective monoamine reuptake inhibitor yang telah dilaporkan. Dari semua

hubungan pada kasus yang tinggi pada kasus autism tanpa disabiliti intelektual. Diasumsikan bahwa
hubungan kausal antidepresan yang digunakan selama masa kehamilan menjelaskan 0,6 % dari kasus
gangguan spectrum autism.
Kesimpulan:
Pada paparan Rahim untuk kedua SSRIs dan non selective monoamine reuptake inhibitor (tricyclic
antidepressant) yang berhubungan dengan peningkatan resiko gangguan spektrum autisme ,khususnya
tanpa disabiliti (cacat) intelektual. Apakah hubungan ini adalah penyebab atau mencerminka resiko
autisme dengan depresi berat selama kehamilan membutuhkan penelitian lebih lanjut. Namun, dengan
diasumsikan kausalitas ,antidepresan yang digunakan selama masa kehamilan tidak mungkin
mempunyai kontribusi signifikan kedepan dengan peningkatan dramatis dalam mengamati prevalensi
dari gangguan spectrum autisme sebagaimana dijelaskan kurang dari 1. % setiap kasus.
Pengantar
Estimasi prevalensi gangguan spektrum autism di amerika serikat meningkat secara dramatis dari
lebih sedikit dari 5 pada 10.000 anak pada tahun 1980 hingga sampai 1 pada 88 anak pada tahun
2008. Sama seperti peningkatan tersebut juga dilaporkan pada negara-negara barat. Pengenalan lebih
baik dan lebih inklusif kriteria diagnosis yang pada gangguan sprektrum autisme mungkin
menjelaskan peningkatan prevalensi namun peningkatan nyata dalam kejadianny abelum bisa
dikesampingkan. Relatif sedikit yang diketahui tentang penyebab gangguan spectrum autism dan
kedua factor genetik dan faktor lingkungan berpengaruh. Identifikasi dari resiko enviromental yang
sudah di modifikasi faktor resiko pada pencegahan dalam beberapa kasus, Akhir-akhir ini dilaporkan
dihubungkan antara penggunaan dari selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) anti depresan
selama masa kehamilan pada gangguan spectrum autism pada keturunan telah meningkat
kemungkinan untuk menemukan satu dimodifikasi factor penyebabnya. Terdapatpeningkatan yang
nmenarik dari serotonergic sitem di patofisiologi dari autisme, dan paparan prenatal untuk agen
serotonergic pada jalur biologi yang masuk akal. SSRIs telah terjadi peningkatan penggunaan pada
treatmen pada kehamilan.

Selama kehamilan sejak tahun 1990, mencerminkan kenaikan bebas dalam prevalensi yang
diamati pada spektrum gangguan autisme.4 Namun, hubungan antara SSRI yang digunakan
selama kehamilan dan autisme mungkin tidak mengimplikasikan suatu hubungan kausal.
Sebuah penjelasan alternatif dengan indikasi kemungkinan menjelaskan bahwa ibu yang
depresi bertanggung jawab atas hubungan yang diobservasi antara SSRI dan gangguan
spektrum autisme pada keturunannya. 4 5 Meskipun hubungan antara depresi pada orangtua
dan risiko spektrum gangguan autisme sering dianggap baik dan memiliki asal usul genetik, 4,6
bukti yang mendukung relatif lemah. Dua meta-analisis baru-baru ini tidak meyakinkan dan
melaporkan kurangnya penelitian dengan diagnosis psikiatrik ada orang tua sebelum
melahirkan.7 8
Dalam sebuah penelitian berbasis populasi yang besar di Swedia, kami meneliti apakah
depresi pada ibu atau ayah diidentifikasi sebelum kelahiran anak dikaitkan dengan spektrum
gangguan autisme dalam keturunan, apakah penggunaan antidepresan pada ibu selama
kehamilan terkait dengan gangguan spektrum autisme pada keturunan, dan, jika demikian,
apakah ini menjelaskan setiap asosiasi antara depresi pada ibu dan autisme, apakah ada
hubungan antara antidepresan dan autisme yang unik untuk SSRI atau juga terlihat untuk
antidepresan lain, dan apakah semua asosiasi di atas adalah sama pada keturunan dengan
autisme dan tanpa cacat intelektual komorbiditas.
Metode

Kami melakukan penelitian case-kontrol yang tertuju pada kelompok orang muda di kota
Stokholm, yang terdiri dari semua orang muda berusia 0-17 tahun, bertempat tinggal di
Stockholm antara 2001 dan 2007 (n = 589 114) .2 Pengelompokan tersebut berisi data
prospektif yang direkam pada probands dan kerabat tingkat pertama mereka yang terkumpul
dengan catatan terkait kesehatan nasional dan regional, sosial, dan administrasi pendaftar
menggunakan nomor identitas nasional yang unik ditujukan untuk semua orang yang
menetap di Swedia.2 9 10 Swedia memiliki sistem yang dikembangkan dengan baik meliputi
skrining keuangan publik, diagnosis, dan tindak lanjut layanan yang relevan dengan spektrum
gangguan autisme, dengan register nasional dan regional mencatat informasi tentang
diagnosis dan detail lainnya.2 Penilaian untuk spektrum gangguan autisme biasanya dilakukan
oleh pelayanan kesehatan neuropediatric maupun mental anak, dan sebagai pedoman lokal,
meliputi evaluasi diagnostik, sejarah sosial, kesehatan, dan perkembangan anak setelah
wawancara dengan orang tua, observasi anak, dan penilaian neuropsikiatri terstruktur
termasuk pemeriksaan fungsi kognitif.2 11 Kami mengidentifikasi anak-anak dengan spektrum
gangguan autisme dalam kelompok pemuda di Stockholm menggunakan kasus metode
penetapan multiskor dengan register yang mencakup semua jalur diagnosis autisme dan
perawatan di Stockholm.2 Diagnosa dicatat dalam register ini (kode dari the international
classification of diseases , revisi ke-9dan ke-10, ICD-9 (299) dan ICD-10 (F84), masing
masing, atau Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, edisi keempat, (299))
dilengkapi dengan catatan perawatan di pusat-pusat spesialis untuk autisme dengan dan tanpa
cacat intelektual, di mana diagnosis autisme dan pengujian kognitif merupakan prasyarat.
Kami juga mengidentifikasi status komorbiditas cacat intelektual menggunakan ICD-9 (317319), ICD-10 (F70-79), dan DSM-IV (317-319) pada anak atau register kesehatan mental
dewasa atau register pasien nasional.2 Pada tanggal 31 Desember 2007, lebih dari 5000 kasus
gangguan spektrum autisme telah diidentifikasi di kelompok pemuda Stockholm ,hampir
43% di antaranya memiliki disabilitas intelektual komorbid. 2 Dua prosedur validasi validasi
catatan kasus oleh konsultan psikiatri anak dan neuropediati dan sebuah penelitian validasi
silang dengan penelitian kembar nasional keduanya menemukan validitas tinggi dari
diagnosis untuk spektrum gangguan autisme dicatat dalam register yang digunakan untuk
kasus tidak menentu.2
Gambar 1 menunjukkan derivasi dari sampel untuk analisis saat ini. Untuk memastikan
kelengkapan data diagnostik pada orang tua dan anak-anak di register kita dikeluarkan dari
sampel penelitian dimana mereka yang tidak memiliki nomor identitas ibu, diadopsi anakanak, mereka yang tinggal di Stockholm selama kurang dari empat tahun (dengan demikian
juga termasuk semua anak usia 0-3 tahun yang terlalu muda untuk memiliki diagnosis yang
dapat diandalkan). Di sisa populasi kelompok muda di Stockholm, kami cocokan satu sama
lain kasus spektrum gangguan autisme untuk 10 kontrol hidup tanpa autisme menurut tanggal
(bulan dan tahun) lahir dan jenis kelamin (gambar 1)
Riwayat Perental Depresi
Kami mengidentifikasi sejarah psikiatri orang tua dengan menggunakan dua sumber:
Dewasa yang mendaftar rawat jalan psikiatri di Stockholm dan yang mencatat tanggal dan
diagnosa untuk kontak apapun dengan layanan rawat jalan spesialis psikiatri di Stockholm
sejak 1997,12 dan orang Swedia mendaftar pasien nasional yang berisi tanggal dan diagnosa
kepulangan dari semua pasien rawat inap (sejak 1973) dan rawat jalan spesialis (sejak tahun
2001, meskipun dengan data rawat jalan psikiatri lengkap) di Swedia. 13 Dengan
menggunakan sumber ini, kami mengidentifikasi ibu dan ayah dengan depresi jika mereka
memiliki diagnosis dan terdaftar dengan episode depresif, gangguan depresi berulang,
gangguan mood, dan lain atau tidak ditentukan gangguan mood (lihat tambahan Tabel S1

untuk kode ICD). Untuk menghindari kemungkinan terbalik kausalitas kita hanya
menganggap diagnosa yang tercatat sebelum kelahiran anak yang berpartisipasi dalam
penelitian ini. Kami menggunakan dua pendekatan untuk menangani kehadiran lebih dari
satu catatan diagnosis bagi orangtua. Dalam strategi utama kami, kami menggunakan hirarki
berdasarkan ICD-10, 14 dan diadaptasi untuk lebih relevansi dengan autisme dan pertanyaan
penelitian kami. Ini (dari tinggi untuk menurunkan prioritas) termasuk skizofrenia atau nonafektif psikosis atau gangguan bipolar, gangguan perkembangan saraf atau gangguan
kepribadian, alkohol dan gangguan akibat obat, dan depresi, kecemasan, dan somatoform
atau gangguan lainnya (lihat tambahan meja S1 untuk kode ICD). depresi kemudian dikode
secara konservatif, hanya lebih tinggi dari ansietas atau gangguan somatoform dalam
beberapa diagnosa kasus. Kami mengelompokkan diagnosis lain menjadi gangguan
kecemasan, gangguan psikotik (termasuk skizofrenia dan gangguan bipolar), dan lainnya
gangguan non-psikotik untuk digunakan sebagai potensi pembaur di dalam analisis. Dalam
strategi alternatif kita memperbolehkan peserta untuk dimasukkan dalam kelompok
diagnostik yang berbeda jika lebih dari satu diagnosis telah dicatat (dan disesuaikan
pada model regresi kami).
Penggunaan Antidepresan Maternal Pada Kehamilan
Sejak tahun 1995, register kelahiran medis di Swedia 15 berisi data penggunaan obat saat ini
yang dilaporkan oleh ibu pada wawancara kehamilan pertama mereka (kehamilan rata-rata 10
minggu), 16 dikodekan menggunakan kode the World Health Organizations ATC
(www.whocc.no / atc_ddd_index /). Untuk ibu dari anak yang lahir setelah tahun 1995, kita
memperoleh data tentang penggunaan antidepresan (ATC kode N06A), dibagi lagi menjadi
dua yang paling sering digunakan, antidepresan Kelas-SSRI (ATC kode N06AB) dan nonselektif monoamine reuptake inhibitor (ATC kode N06AA), yang terdiri antidepresan trisiklik
(lihat tabel tambahan S2 untuk obat individu dalam setiap kelompok). Kita tidak bisa
mempelajari kategori antidepresan lainnya sejak penggunaannya dalam kehamilan sudah
jarang. Untuk alasan yang sama kita tidak mempelajari obat individual dalam setiap kelas
obat. Register kelahiran medis telah terbukti untuk mengidentifikasi 78% dari semua
antidepresan yang ditentukan selama trimester pertama, 17 dan nama obat terdaftar di catatan
resep dan dicatat dalam register telah dilaporkan untuk menunjukkan tinggi kesesuaian
(97%).

KARAKTERISTIK LAIN
Kami menggunakan prospektif data yang dikumpulkan pada beberapa karakteristik
orangtua sebagai penyebab potensial: usia ibu (<20, 20-24, 25-29, 30-34, 35-39,> 40 tahun)
dan usia ayah (<25, 25-29, 30-34, 35-39, 40-49,> 50 tahun) pada kelahiran anak, perlima
penghasilan keluarga disesuaikan dengan tahun pemastian dan ukuran keluarga, pendidikanan
tertinggi kedua orangtua ( 9, 10-12, 13 tahun), kelas tertinggi pekerjaan dari salah satu
orangtua (profesional yang lebih tinggi, karyawan non-manual menengah, rendah nonmanual karyawan, pekerja yang terampil, pekerja kasar terampil, wiraswasta, atau
terklasifikasi), wilayah ibu lahir (Swedia, Eropa, Amerika, Afrika, Asia, atau Oseania), paritas
(0, 1, 2, 3 kelahiran sebelumnya). Karakteristik ini dipilih karena hubungan mereka dengan
autisme di literatur. Kami juga dianggap variabel dengan relatif kurang bukti empiris yang
mengaitkan mereka dengan autisme tetapi meskipun demikian mungkin menjadi perancu atas
dasar teoritis, termasuk ibu merokok dilaporkan pada wawancara antenatal pertama (nonperokok, 1-9 atau 10 batang per hari), dan diagnosis ibu diabetes (ya atau tidak) atau
hipertensi (ya atau tidak). Kami menganggap ini analisis tambahan karena mereka memiliki
proporsi yang lebih besar data yang hilang (18% untuk merokok ibu dan 9% untuk diabetes

dan hipertensi). Kami juga menganggap berat lahir untuk usia kehamilan (normal untuk usia
kehamilan, kecil untuk kehamilan umur, besar untuk usia kehamilan), usia kehamilan saat
lahir ( 32, 33-36, 37-42, 43 minggu), dan Apgar skor di lima menit (<7 atau 7) dalam
analisis terpisah seperti ini potensi mediator (misalnya, pertumbuhan janin) tapi penyesuaian
bagi mereka bisa mengakibatkan estimasi bias.

ANALISIS STATISTIK
Semua analisis dilakukan dengan menggunakan bantuan perangkat lunak Stata 10.1
untuk Windows. Dan analisis deskriptif kita menghitung proporsi individu dengan gangguan
spektrum autisme (autisme dan dengan dan tanpa cacat intelektual) dengan variabel eksposur
dan lainnya kovariat. Menggunakan model regresi logistik kondisional, kami berasal dari
odds rasio dan interval kepercayaan 95% mereka sebagai perkiraan risiko relatif untuk
hubungan antara riwayat depresi pada setiap orang tua dan gangguan spektrum autisme pada
keturunan sebagai sebuah kelompok, dan dichotomi ke autisme dengan atau tanpa cacat
intelektual. Setelah memperkirakan asosiasi secara kasar, kita sesuaikan dengan usia orang
tua, pendapatan orang tua, pendidikan, pekerjaan, daerah kelahiran, dan paritas (Model 1). Di
model 2, kita lanjut untuk model 1 psikiatris lainnya disesuaikan gangguan pada induknya,
dan dalam model 3 kita menyesuaikan untuk model 2 adanya gangguan kejiwaan pada orang
tua lainnya. Kami melakukan analisis ini dalam sampel dengan semua data yang tersedia dan
mereka dengan data yang lengkap pada semua kovariat (di sini kita melaporkan Analisis yang
terakhir untuk memastikan angka yang konsisten di semua model, dalam tabel tambahan
kami menyajikan analisis menggunakan semua data yang tersedia). Kami menggunakan uji
2 heterogenitas untuk menghitung P untuk nilai-nilai heterogenitas untuk menilai statistik
signifikansi perbedaan antara perkiraan untuk ayah dan depresi ibu dan untuk autisme dengan
maupun tanpa cacat intelektual.
Kami melakukan beberapa analisis sekunder yang lebih baik selain pemahaman
tentang implikasi dan ketahanan ini temuannya. Karena kita tidak memiliki data tentang
antidepresan untuk kohort penuh, untuk menilai apakah ada hubungan yang diamati ada
sebelum mayoritas SSRI yang berlisensi di Swedia dan keluar mulai digunakan selama
kehamilan, kami membatasi sampel untuk kelahiran sebelum tahun 1990 (anak yang lahir
antara tahun 1984 dan 1989). Kami juga mengulangi analisis pada anak perempuan primipara
saja, untuk menghindari kemungkinan pengamatan disebabkan oleh adanya depresi pada ibu
yang berhubungan dengan saudara yang lebih tua dengan autisme atau lainnya masalahmasalah pembangunan. Ketiga, kami membatasi analisis untuk orang tua yang lahir di
Swedia karena kami sebelumnya telah mengamati asosiasi terasa berbeda dengan autisme dan
tanpa cacat intelektual dalam kaitannya dengan imigrasi orangtua ke Swedia, 9 dan rendah
mengambil-up dari layanan psikiatri di migran dewasa telah anekdot dilaporkan. Keempat,
kami mengulangi analisis utama menggunakan coding alternatif kejiwaan gangguan,
memungkinkan untuk beberapa diagnosis psikiatri di orang tua. Akhirnya, kami mengulangi
analisis dalam sampel anak-anak setidaknya 8 tahun (lahir antara tahun 1984 dan 1999) sejak
diagnosis gangguan spektrum autisme mungkin paling dapat diandalkan di anak remaja.
Untuk memasukkan data antidepresan, kami membatasi sampel ke kelahiran dari
tahun 1995 dan seterusnya dan mengulangi analisis untuk ibu depresi, disesuaikan untuk
penggunaan antidepresan selama kehamilan. Kami kemudian memperkirakan asosiasi
menggunakan variabel kategoris untuk menunjukkan ibu yang tidak memiliki riwayat depresi
dan tidak ada penggunaan antidepresan selama kehamilan, riwayat depresi tapi tidak ada
penggunaan antidepresan selama kehamilan, riwayat depresi dan penggunaan antidepresan
selama kehamilan, dan penggunaan antidepresan dilaporkan selama kehamilan tetapi tidak

tercatat riwayat depresi. Akhirnya, kami memperkirakan risiko autisme gangguan spektrum
dengan penggunaan antidepresan selama kehamilan, terlepas dari indikasi, dan mengulangi
analisis ini setelah mengelompokkan antidepresan SSRI menjadi dan non-selektif monoamine
reuptake inhibitor. Untuk analisis ini kami tidak termasuk sejumlah kecil ibu melaporkan
beberapa antidepresan gunakan. Kami disesuaikan analisis ini untuk usia orangtua,
pendapatan, pendidikan, pekerjaan, status migrasi, paritas, dan variabel menggambarkan
gangguan kejiwaan pada ibu. Dalam terpisah Analisis kami lebih disesuaikan untuk setiap
obat psikotropika lainnya gunakan kecuali antidepresan. Kami menggunakan dihasilkan odds
rasio (OR) dan prevalensi paparan antidepresan dalam kasus (PE) untuk memperkirakan
populasi fraksi yang timbul (PAF) menggunakan rumus: [PAF = PE (OR-1) / OR]. Populasi
fraksi disebabkan menunjukkan proporsi kasus dengan autisme yang dapat dicegah jika
penggunaan antidepresan benar-benar dieliminasi dari populasi, dengan asumsi asosiasi itu
perancu kausal dan semua telah menyumbang.

HASIL
DEPRESI ORANG TUA DAN GANGGUAN SPEKTRUM AUTISME
Karakteristik kasus dan kontrol dengan semua data yang tersedia yang mirip dengan
4429 kasus (1828 dengan intelektual direkam kecacatan dan 2601 tanpa) dan 43 kontrol 277
dengan lengkap Data yang kita gunakan dalam analisis utama kami (tabel 1 ). Sekitar 1% (n
= 44) dari ibu dari 4429 anak dengan autisme kasus gangguan spektrum mengalami depresi
seperti yang didefinisikan oleh hirarki kami klasifikasi, tercatat sebelum kelahiran anak
indeks, dibandingkan dengan 0,6% (n = 272) dari 43 277 ibu kontrol (tabel 1). Sejarah ayah
depresi ditemukan pada sekitar 0,4% dari kasus (n = 19) serta kontrol (n = 155). Tabel 2
menunjukkan hubungan antara ibu dan ayah riwayat depresi dan risiko gangguan spektrum
autisme dan autisme dengan maupun tanpa cacat intelektual. ibu hamil depresi dikaitkan
dengan peningkatan sekitar 60% dalam risiko gangguan spektrum autisme (rasio odds 1,61
kasar, 95% ketika spectrum autism diantara penderita dengan disabilitas intelektual dan
penderita tanpa disabilitas intelektual, terlihat jelas peningkatan risiko autis dengan depresi
maternal sebagian besar berasal dari autism tanpa disabilitas intelektual. (adjusted oddsratio
1.86, 95% confidence interval, 1.25 to 2.77, P=0.002). Tidak ada bukti untuk peningkatan
angka penderita autis dengan disabilitas intelektual. OR untuk spectrum kelainan autism
penderita dengan atau tanpa disabiitas intelektual berbeda secara statistik (P for
heterogeneity=0.04). tidak ada bukti bahwa adanya hubungan antara depresi pada ayah dan
kelainan spectrum autism pada anak, irrespective of intellectual disability (table 2), tapi tidak
terdapat bukti statistik untuk perbedaan antara depresi maternal dan paternal (P for
heterogeneity=0.71).
Pola yang sama pada hubungan ini diobservasi pada analisis berulang sampel yang
terbatas pada anak yang lahir sebelum 1990. Anak pertama dan anak yang lahir di swedia,
dengan analisis non- hirarki kelainan psikiatri dan analisis terbatas pada anak kurang lebih 8
tahun.
Dari seluruh analisis ini peningkatan risiko kelainan spectrum autism sebagian besar
tan[a disabilitas intelektual diobservasi dengan riwayat depresi maternal.
Informasi penggunaan antidepresan selama kehamilan sebanyak 1679 kasus kelainan
spectrum autism (743 dengan disabilitas intelektual, 943 tanpa disabilitas intelektual)
16845 anak yg lahir tahun 1995. Hubungan maternal depresi dan kelainan spectrum autism
pada sampel ini mengikuti pola yang sama (adjusted odds ratio 1.40, 95% confidence interval
0.91 to 2.17), sebagian besar dari hubungan autism tanpa disabilitas intelektual (1.69, 0.97 to

2.97, table 3). Estimasi pengaturan untuk penggunaan antidepresan selama kehamilan
(models 1 and 3, table 3). Tabel 4 menunujukkan hasil analisis menggunakan variable
kombinasi riwayat depresi maternal dan penggunaan antidepresan selama kehamilan. Anak
dari ibu dengan riwayat depresi yang dilaporkan menggunakan obat antidepresi selama
kehamilan menunjukkan hubungan yang kuat dengan kelainan spectrum autism, yang juga
mengarah ke autism tanpa kelainan disabitas intelektual. Riwayat depresi tanpa penggunaan
antidepresi selama kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan risiko kelainan
spectrum autism (table 4). Tabel 5 menunjukkan hubungan antara penggunaan antidepresan
dan kelainan spectrum autism. Setiap penggunaan antidepresan selama kehamilan pada ibu
1.3% dibandingkan 0.6% control setara hampir 2 kali lipat peningkatan risiko kelainan
spectrum autism (1.90, 1.15 to 3.14).
Dalam tambahan analisa, dieksplorasi juga potensi yang mengarah pada penggunaaan
obat psikatri lainnya, namun tidak ada hasil yang berarti. Odds ratio dai penggunaan
antidepresan selama kehamilan 1.83 (1.10 to3.04), autism dengan intellectual disability 1.09
(0.41 to 2.91), and autism tanpa intellectual disability 2.37 (1.27 to 4.44).
Hasil serupa bukti untuk penggunaan SSRIs dan non-selective monoamine reuptake
inhibitor antidepressants, walaupun sedikit (table 5). Populasi menunjukkan 0.6% kasus
kelinan spectrum autism dapat dicegah jika tidak menggunakan obat antidepresan selama
kehamilan.
Hasil dari analisis menggunakan semua data yang ada selain sampel kasus yang
lengkap (supplementary tables S9-S12)
Diskusi
Riwayat depresi maternal berhubungan dengan peningkatan risiko autism pada anak,
tapi tidak ada data membuktikan adanya hubungan dengan paternal depresi. Hubungan ini
dibatasi pada anak yang ibunya dilaporkan menggunakam antidepresan saat pemeriksaan
antenatal pertama kali. Peningkatan resiko juga terjadi pada penggunaan SSRIs dan
monoamine reuptake inhibitor antidepressants. Semua peningkatan resiko ini menunjukkan
pada kelainan spectrum autism tanpa disabilitas intelektual.
Perbandingan dengan penelitian sebelumnya
Hanya satu penelitian sebelumnya, menggunakan data pada 298 kasus kelainan
spectrum autism dan 1507 anak di California utara. Penelitian simultan pada depresi maternal
dan penggunaan antidepresan selama kehamilan serta risiko autisme. Penelitian ini
melaporkan peningkatan risiko 2 kali lipat pada kelainan spectrum autis dengan obat SSRI
selama beberapa tahun sebelum kehamilan. Tetapi tidak ada peningkatan risiko pada depresi
maternal yang tidak menggunakan antidepresan. Namun tidak ada hubungan antara
antidepresan selain SSRI dan autism, angka yang ditemukan kecil dan perlu penelitian lebih
lanjut. Penemuan hubungan antara penggunaan antidepresan dan autism didasarkan pada
banyaknya sampel yang konsisten dengan data yang didapatkan, walaupun perbedaan
sosioekonomi mempengaruhi pola autism di swedia, dan pemberian resep obat selama
kehamilan disbanding US.
Didapatkan non- SSRI antidepresan dapat berhubungan dengan peningkatan resiko
autis. Beberapa penelitian sebelumnya menilai adanya hubungan antara depresi parental
dengan autism, namun tidak ada data tentang obat. Keterbatasan sampel, data prospektif,
jangka waktu yang lama dan keulitan meneliti depresi secara terpisah dari masalah psikiatri
lain, membuat sulit untuk menyimpulkan hasil.

Mekanisme potensial
Kami menemukan bahwa depresi banyak terjadi pada jalur keturunan ibu dan bukan
dari ayah ayah adalah terkait dengan gangguan spektrum autisme terlihat pada beberapa studi
kasus6 25 namun luput dari perhatian. Sebuah asosiasi menunjukan bahwa depresi dari ayah
tidak berpengaruh, bagaimanapun, dan dikesampingkan, karena jumlahnya sedikit dan
interval yang dipercaya relatif luas. Namun, temuan kami menunjukkan bahwa perlu
dicermati sebelum menyimpulkan bahwa hubungan antara depresi orangtua dan autisme pada
keturunannya mencerminkan pathways 4 genetik umum 6, setiap jalur tersebut harus
menjelaskan tampaknya risiko antara ibu dibandingkan dengan ayah dan depresi gangguan
spektrum autisme. Penjelasan lain adalah bahwa risiko lebih tinggi untuk depresi ibu dan
autisme diberikan melalui jalur lingkungan seperti dalam eksposur rahim untuk serotonergik
agen. Telah diperkirakan bahwa lebih dari 20% dari anak-anak dengan gangguan spektrum
autisme memiliki hyperserotonaemia.5 Serotonin dapat dideteksi di otak janin pada minggu
kelima kehamilan dan terlibat dalam proses perkembangan saraf kritis termasuk neurogenesis
atau penghapusan saraf, atau keduanya; saraf diferensiasi, dan synaptogenesis. 27 Antidepresan
melewati sawar plasenta, dan paparan intrauterin ke serotonergik agen telah ditunjukkan
untuk mempromosikan perubahan terus-menerus di sirkuit otak, penurunan reaktivitas
serotonergik, dan perilaku fitur analog dengan autisme pada hewan percobaan. 28-31 Meskipun
SSRI selektif bekerja pada sistem serotonergik, hampir semua antidepresan lain juga
memiliki aktifitas serotonergik.32 Oleh karena itu jika dalam eksposur rahim untuk serotonin
adalah mungkin berhubungandengan mekanisme, hubungan non-selektif monoamine
reuptake inhibitor yang diharapkan. Peningkatan risiko gangguan spektrum autisme diamati
dengan depresi ibu pada anak-anak yang lahir sebelum SSRI mulai digunakan di Swedia
lebih menonjolkan pernyataan bahwa SSRI tidak mungkin menjadi Mekanisme tunggal di
pengamatan ini.
Jalur lingkungan potensial lainnya mungkin juga menjelaskan asosiasi. Misalnya,
penggunaan antidepresan mungkin penanda bentuk terberat depresi selama kehamilan. Perlu
dicatat bahwa sementara data antidepresan yang kontemporer, diagnosis depresi di AS4 dan
penelitian kami tidak terbatas pada kehamilan. Oleh karena itu mustahil untuk memastikan
apakah penggunaan antidepresan adalah penanda untuk depresi aktif selama kehamilan, yang
telah dihipotesiskan mempengaruhi "pemrograman janin" dari aksis hipotalamus-hipofisisadrenal sebagai akibat dari kronis menaikkan tingkat glucocorticoids. 33 Namun, lingkungan
"stres" hipotesis autisme memiliki beberapa dukungan empiris, terutama pada model
binatang, literatur pada manusia terbatas dan tidak konsisten.33 34 Namun hipotesis lain ada
yang memiliki dukungan pada model binatang, tetapi dengan bukti yang cukup pada manusia,
adalah hubungan antara aktivasi kekebalan dan infeksi yang berhubungan dengan depresi dan
autisme pada offspring.35 36 Penjelasan lain seperti alkohol atau penggunaan obat selama
kehamilan tidak cukup kuat sehingga membutuhkan pelayanan kesehatan yang masuk akal.
Penting untuk dicatat bahwa semua asosiasi secara konsisten diamati untuk gangguan
spektrum autisme tanpa kecacatan intelektual, dan ini memperkuat kemungkinan bahwa
autisme dengan dan tanpa cacat intelektual mungkin memiliki beberapa perbedaan penyebab,

dan upaya harus dilakukan untuk mempelajarinya perbagian. 9 Gagasan tentang hubungan
diferensial antara orangtua depresi dan autisme berdasarkan cacat intelektual telah disorot
sebelumnya, 37 tetapi mekanisme di balik temuan ini tidak jelas dan memerlukan penelitian
lebih lanjut.
Keterbatasan penelitian
Beberapa keterbatasan penelitian ini perlu diakui. Pertama, depresi diidentifikasi oleh
perawatan spesialis kejiwaan, dan dipastikan karena kebanyakan orang dengan gangguan
depresi tidak mencari bantuan atau dikelola dalam perawatan primer. Itu juga tidak mungkin
untuk menilai baik keparahan atau lapangan gejala depresi dalam kaitannya untuk kehamilan.
Hal ini umum untuk semua penduduk sebelumnya berdasarkan studi tentang topik ini, 24-26
akan menyebabkan kurangnya odds ratio antara depresi dan gangguan spektrum autisme jika
non-diferensial dalam kaitannya denganautism.38 Namun, bias di kedua arah juga secara
teoritis mungkin, karena depresi adalah gangguan yang kelemahan yang ditandai oleh
kekurangan energi dan motivasi, mungkin yang mengarah ke depresi wanita tidak mencari
bantuan untuk masalah perkembangan pada mereka anak-anak, atau sebaliknya, pelayanan
yang lebih cepat menilai dan mengenali autisme pada anak-anak dari perempuan yang sudah
diketahui layanan psikiatri (Berksonian bias).Meskipun gangguan spektrum autisme juga
dipastikan melalui penggunaan layanan, pemastian kasus multisource kami Pendekatan
kemungkinan telah meminimalkan hasil kesalahan klasifikasi, dibandingkan dengan studi
memastikan gangguan spektrum autis mesemata-mata dari catatan rawat inap. Data
antidepresan yang disarikan dari wawancara antenatal pertama (median sekitar 10 minggu
kehamilan) dan hanya tersedia untuk kohort lahir dari tahun 1995 dan seterusnya, membatasi
kekuatan statistik kami dan saat membandingkan dengan hasil penelitian yang lebih besar.
Meskipun kemungkinan beberapa Bias pelaporan data ini tidak dapat dikesampingkan, yang
serentak direkam Laporan dari obat ibu mengambil di antenatal wawancara lebih mungkin
untuk mencerminkan penggunaan aktual dari penelitian memanfaatkan data resep (yang
digunakan dan kepatuhan sering tidak mungkin untuk memastikan). Yang penting, tidak
mungkin untuk menyimpulkan apakah hubungan antara penggunaan antidepresan dan
spektrum autisme mencerminkan gangguan depresi berat selama kehamilan atau merupakan
efek langsung dari obat. Ada cukup kekuatan untuk menyelidiki catatan depresi selama
periode kehamilan langsung, yang akan memungkinkan pengawasan lebih lanjut. Pemastian
depresi mungkin memiliki penyebab sebagian kontrol yang mengganggu dalam hubungan
antara penggunaan antidepresan dan gangguan spektrum autisme pada keturunannya.Dengan
asumsi kesalahan klasifikasi non-diferensial depresi dan ada interaksi kualitatif antara depresi
dan antidepresan yang digunakan dalam kaitannya dengan autisme, odds rasio yang benar
untuk relasi antara penggunaan antidepresan dan gangguan spektrum autisme bisa
diperkirakan berada diantara perkiraan yang disesuaikan peneliti.39 Namun, sisa yang
memungkinkan karena lain karakteristik terukur tidak dapat dikesampingkan.

Implikasi dan arah masa depan

Kewaspadaan diperlukan sebelum membuat asumsi kausal atau keputusan klinis

didasarkan pada studi observasional. Namun, tidak mungkin bahwa bukti uji coba secara acak
konklusif tentang masalah ini akan pelayanan yang tersedia sejak ibu hamil secara rutin
dikecualikan dari uji obat, dan bahkan jika diperbolehkan secara etika, studi tersebut akan
membutuhkan sampel yang sangat besar dan waktu yang relatif panjang. Oleh karena itu
mungkin bahwa konsensus tentang potens irisiko penggunaan antidepresan selama kehamilan
dalam kaitannya dengan autisme pada keturunannya akan dikembangkan, sebagai data
pengamatan lebih lanjut baik mendukung atau menyangkal temuan ini dipublikasikan.
Sampai itu terjadi, hasil penelitian ini serta AS study4 menyajikan dilema besar dalam
kaitannya dengan nasihat klinis kepada ibu hamil dengan depresi. Jika antidepresan
meningkatkan risiko gangguan spektrum autisme, itu akan menjadi wajar untuk
memperingatkan perempuan tentang kemungkinan ini. Namun, jikaasosiasi sebenarnya
mencerminkan risiko spektrum autisme Gangguan tidur yang berhubungan dengan efek nongenetik depresi berat selama kehamilan, pengobatan dapat mengurangi risiko.
Diinformasikan keputusan juga akan perlu mempertimbangkan menimbang risiko yang lebih
luas tidak diobati depresinya 40 41 dengan hasil yang merugikan lainnya terkait dengan
penggunaan antidepresan.40 42-46 Dengan bukti saat ini,jika potensi risiko autisme adalah
pertimbangan dalam proses pengambilan keputusan, mungkin masuk akal untuk berpikir
tentang, pendekatan non-obat seperti perawatan psikologis. Namun, ketersediaan waktu
mereka untuk ibu hamil perlu ditingkatkan. Dari perspektif kesehatan masyarakat, jika
penggunaan antidepresan memiliki hubungan kausal dengan gangguan spektrum autisme, itu
akan menjelaskan kurang dari 1% dari kasus, dan karena itu akan tidak mungkin untuk
menjelaskan peningkatan dramatis prevalensi yang diamati pada gangguan ini. Masa Depan,
penelitian yang lebih besar, dengan akses ke data baik diagnostik dan pengobatan di beberapa
tahapan kehamilan dapat membantu menguraikan peran depresi ibu dan obat-obatan
individual digunakan untuk mengobatinya dalam risiko gangguan spektrum autisme.