Anda di halaman 1dari 36

KINETIKA TOKSIKAN

A. ABSORPSI, DISTRIBUSI DAN EKSKRESI PADA TOKSIKAN


1. PENDAHULUAN
Toksisitas suatu zat tergantung pada dosis. Konsentrasi bahan
kimia di lokasi aksi biasanya sebanding dengan dosis, namun
dosis yang sama dari dua atau lebih bahan kimia dapat
menyebabkan konsentrasi yang jauh berbeda di organ target
tertentu karena perbedaan toksisitas dalam disposisi bahan
kimia.
Disposisi dapat dikonseptualisasikan sebagai terdiri dari
penyerapan, distribusi, biotransformasi, dan ekskresi. Berbagai
faktor yang mempengaruhi disposisi diantaranya:
1. Jika penyerapan rendah, maka zat kimia mungkin tidak
mencapai konsentrasi yang tinggi pada lokasi potensial aksi yang
menyebabkan keracunan.
2.

Distribusi

terkonsentrasi

racun
di

mungkin

jaringan

sedemikian

selain

organ

rupa

sehingga

target,

sehingga

mengurangi toksisitas.
3.

Biotransformasi

zat

kimia

yang

dapat

menyebabkan

pembentukan metabolit yang kurang beracun atau lebih beracun


pada

jangka

waktu

cepat

atau

konsentrasi yang berpengaruh pada

lambat,

mengakibatkan

toksisitas pada organ

target.
4. Lebih cepat zat kimia yang dieliminasi dari suatu organisme,
semakin rendah konsentrasi dan karenanya toksisitas dalam
jaringan target atau jaringan. Jika suatu zat kimia didistribusikan
dan disimpan dalam lemak, eliminasi kemungkinan akan lambat
karena kadar plasma sangat rendah menghalangi klirens ginjal
yang cepat.

Toksikan

dikeluarkan

dari

sirkulasi

sistemik

oleh

biotransformasi, ekskresi, dan penyimpanan di berbagai tempat


di tubuh. Kontribusi relatif proses tersebut untuk penghapusan
total tergantung pada sifat fisik dan kimia dari zat kimia. Ginjal
memainkan peran utama dalam penghapusan sebagian toksikan,
bersama dengan paru-paru dan hati. Hati adalah organ yang
paling aktif dalam biotransformasi toksikan. Biotransformasi
sering merupakan prasyarat untuk ekskresi ginjal, karena banyak
racun yang larut lemak dan harus diubah menjadi bentuk yang
larut dalam air untuk dibuang oleh ginjal.

Gambar 1. Rute Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi Toksikan dalam


Tubuh

Kulit, paru-paru, dan saluran pencernaan adalah hambatan


utama yang memisahkan organisme yang lebih tinggi dari
lingkungan

yang

mengandung

sejumlah

besar

zat

kimia.

Pengecualian adalah agen kaustik dan korosif (asam, basa,


garam, oksidasi) yang bertindak secara topikal. Zat kimia diserap
ke dalam aliran darah melalui salah satu dari tiga hambatan
didistribusikan ke seluruh tubuh, termasuk situs di mana ia
menghasilkan kerusakan: organ target atau jaringan target.
Kimia mungkin memiliki satu atau beberapa sasaran organ.
Karena

beberapa

faktor

selain

konsentrasi

mempengaruhi

kerentanan organ untuk toksikan, organ atau jaringan dengan


konsentrasi tertinggi racun yang belum tentu situs toksisitas.
2. MEMBRAN SEL
Toksikan biasanya melewati membran dari sejumlah sel,
seperti epitel berlapis kulit, lapisan sel tipis paru-paru atau
saluran pencernaan, endotelium kapiler, dan sel-sel organ target
atau jaringan.
Sebuah racun dapat melewati membran dengan baik (1) transpor
pasif, dimana sel tidak memerlukan energi, dan (2) transportasi
khusus, di mana sel memberikan energi untuk mentranslokasi
racun melewati membran.
a. TRANSPOR PASIF
1) Difusi Sederhana
Kebanyakan racun lintas membran dengan difusi sederhana.
Molekul kecil hidrofilik (sampai berat molekul sekitar 600)
menembus membran melalui pori-pori berair, sedangkan molekul
hidrofobik berdifusi melintasi domain lipid membran. Mayoritas
toksikan adalah molekul organik yang lebih besar dengan
berbeda kelarutan lemak. Laju transportasi melintasi membran
berkorelasi dengan kelarutan lemak mereka.
Bentuk terionisasi dari asam organik lemah atau basa
biasanya memiliki kelarutan lemak rendah dan tidak meresap
mudah melalui domain lipid dari membran. Sebaliknya, bentuk

terionisasi lebih lipid-larut dan berdifusi melintasi membran pada


tingkat yang sebanding dengan kelarutan lemak nya. PH di mana
asam organik lemah atau basa adalah 50 persen terionisasi
disebut pK a pK atau b. Seperti pH, baik pK a pK b dan
didefinisikan sebagai logaritma negatif dari konstanta ionisasi
asam organik lemah atau basa. Dengan persamaan pK a = 14 pK b, pK a juga dapat dihitung untuk basa organik lemah. Asam
organik dengan pK rendah merupakan asam yang relatif kuat,
dan satu dengan pK tinggi adalah asam lemah. Sebaliknya benar
untuk basa. Pengetahuan tentang struktur kimia diperlukan
untuk membedakan antara asam organik dan basa.
Tingkat ionisasi kimia tergantung pada yang pKa dan pH
larutan. Hubungan antara pKa dan pH dijelaskan oleh persamaan
Henderson-Hasselbalch.

2) Filtrasi
Ketika air mengalir dalam jumlah besar melintasi membran
berpori, setiap zat terlarut yang cukup kecil untuk melewati poripori mengalir dengan itu. Perjalanan melalui saluran ini disebut
filtrasi. Salah satu perbedaan utama antara berbagai membran
adalah ukuran saluran ini. Dalam glomerulus ginjal, pori-pori ini
memungkinkan molekul kecil dari albumin (berat molekul 60.000)
untuk melewati. Saluran di sebagian besar sel-sel yang jauh lebih
kecil,

memungkinkan

bagian

besar

molekul

dengan

berat

molekul tidak lebih dari beberapa ratus.


b. TRANSPOR KHUSUS

1) Transpor Aktif
Ciri sistem transpor aktif: (1) Zat kimia yang bergerak
melawan gradien elektrokimia atau konsentrasi, (2) sistem
transportasi jenuh pada konsentrasi substrat tinggi dan dengan
demikian menunjukkan maksimum transport (Tm), (3) sistem
transportasi selektif untuk fitur struktural tertentu zat kimia dan
memiliki

potensi

untuk

penghambatan

kompetitif

antara

senyawa yang diangkut oleh transporter yang sama, dan (4)


sistem ini membutuhkan pengeluaran energi, dan sebagainya
inhibitor metabolik memblokir proses transportasi.
Ada sejumlah sistem transpor aktif yang berbeda untuk
endobiotics dan xenobiotik.

multidrug- resistant (mdr) protein

atau p-glikoprotein memancarkan zat kimia dari berbagai sel.


Multiresistant drug proteins (mrp) juga memancarkan zat kimia
dari sel; Namun, tahap II metabolit (glucuronides dan konjugasi
glutation) tampaknya substrat yang mereka sukai.
Organik-anion

transporting

peptide

(oatp)

family(OATP)

adalah sebuah ironi karena transporter ini mengangkut tidak


hanya asam tetapi juga basa dan senyawa netral dan penting
dalam penyerapan hati dari xenobiotik. Sebaliknya, organik anion
transporter (oat) sangat penting dalam penyerapan ginjal anion,
sedangkan organik cation transporter (Oct) adalah penting baik
dalam ginjal dan penyerapan hepatik xenobiotik. Nukleotida
transporter (nt), divalent-metal ion transporter

(dmt), dan

peptida

penyerapan

transporter

(pept)

membantu

dalam

gastrointestinal nukleotida, logam, dan di- dan tripeptides.


2) Difusi Terfasilitasi
Difusi yang difasilitasi adalah transportasi carrier-dimediasi
yang menunjukkan sifat-sifat transpor aktif kecuali bahwa
substrat tidak bergerak melawan gradien elektrokimia atau

konsentrasi dan proses transportasi tidak memerlukan masukan


energi.
3) Proses Transpor Tambahan
Bentuk lain dari transportasi khusus, termasuk fagositosis
dan pinositosis.
3. ABSORPSI
Proses di mana racun membran tubuh lintas dan memasuki
aliran darah disebut sebagai ABSORPSI. Situs utama ABSORPSI
adalah

gastrointestinal

(GI)

saluran,

paru-paru,

dan

kulit.

Pemberian enteral mencakup semua rute yang berkaitan dengan


saluran pencernaan (sublingual, oral, dan dubur), sedangkan
pemberian parenteral melibatkan semua rute lain (intravena,
intraperitoneal, intramuskular, subkutan, dll).
a. Absorpsi Racun oleh Pencernaan
Saluran GI adalah salah satu situs paling penting ABSORPSI
racun. Banyak toksikan lingkungan memasuki rantai makanan
dan diserap bersama-sama dengan makanan dari saluran
pencernaan.
Saluran GI dapat dipandang sebagai tabung melintasi tubuh.
Meskipun dalam tubuh, isinya dapat dianggap eksterior bagi
tubuh. Oleh karena itu, kecuali agen berbahaya memiliki sifat
kaustik atau menjengkelkan, racun di saluran pencernaan
biasanya tidak menghasilkan cedera sistemik kepada seseorang
sampai mereka diserap.
ABSORPSI toksikan dapat terjadi sepanjang seluruh saluran
pencernaan, bahkan dalam mulut dan dubur. Jika racun adalah
asam

organik

atau

basa,

cenderung

diserap

oleh

difusi

sederhana di bagian saluran pencernaan di mana ia berada di


(terionisasi) bentuk paling lipid-larut. Faktor-faktor seperti hukum

aksi massa, luas permukaan, dan laju aliran darah juga


mempengaruhi ABSORPSI asam organik lemah atau basa.
b. Absorpsi Oleh Paru-Paru
Toksikan diserap oleh paru-paru biasanya gas, uap cairan
yang mudah menguap atau volatilizable, dan aerosol.
1) Gas dan Uap
ABSORPSI gas inhalasi terjadi terutama di paru-paru. Namun,
sebelum gas mencapai paru-paru, melewati hidung, dengan
turbinates, yang meningkatkan luas permukaan. Karena mukosa
hidung

ditutupi

oleh

film

cairan,

molekul

gas

dapat

dipertahankan oleh hidung dan tidak mencapai paru-paru jika


mereka sangat larut dalam air atau bereaksi dengan komponen
permukaan sel. Oleh karena itu, hidung bertindak sebagai
"pembersih" untuk gas yang larut dalam air dan gas yang sangat
reaktif.
Ketika gas yang dihirup ke dalam paru-paru, molekul gas
berdifusi dari ruang alveolar ke dalam darah dan kemudian larut
sampai molekul gas dalam darah berada dalam kesetimbangan
dengan molekul gas dalam ruang alveolar. Pada kesetimbangan,
rasio konsentrasi kimia dalam darah dan kimia dalam fase gas
adalah konstan. Rasio kelarutan ini disebut koefisien partisi darah
ke gas. Konstan ini adalah unik untuk setiap gas. Ketika
kesetimbangan tercapai, laju perpindahan molekul gas dari ruang
alveolar darah sama tingkat pemindahan darah dari ruang
alveolar.

2) Aerosol dan Partikel


Karakteristik utama yang mempengaruhi ABSORPSI setelah
terpapar aerosol ukuran aerosol dan kelarutan air dari suatu zat

kimia dalam aerosol. Situs pengendapan aerosol tergantung


pada ukuran partikel. Partikel 5 m atau lebih besar biasanya
disimpan di daerah nasofaring () dan dihapus oleh hidung
menyeka, meniup, atau bersin. Selimut lendir permukaan hidung
bersilia mendorong partikel larut melalui gerakan silia. Partikelpartikel ini dan partikel terhirup melalui mulut tertelan dalam
beberapa menit. Partikel larut dapat larut dalam lendir dan
dibawa ke faring atau dapat diserap melalui epitel hidung ke
dalam darah.

Gambar 2. Skema diagram ABSORPSI dan translokasi zat kimia oleh


paru-paru

Absorpsi partikel dari alveoli tampaknya terjadi dengan tiga


mekanisme utama. Pertama, partikel dapat dihapus dari alveoli
oleh proses fisik. Diperkirakan bahwa partikel diendapkan pada
lapisan cairan alveoli yang disedot ke eskalator mukosiliar
daerah trakeobronkial. Dari sana, mereka diangkut ke mulut dan
dapat tertelan. Kedua, partikel dari alveoli dapat dihilangkan
dengan fagositosis oleh fagosit mononuklear, makrofag. Sel-sel
ini ditemukan dalam jumlah besar di paru-paru normal dan
mengandung banyak partikel phagocytized dari kedua asal
eksogen dan endogen. Mereka bermigrasi ke ujung distal dari
eskalator mukosiliar dan dihapus dan akhirnya tertelan. Ketiga,
penghapusan dapat terjadi melalui limfatik, meskipun partikulat
dapat tetap berada dalam jaringan limfatik untuk waktu yang
lama.
Penghapusan keseluruhan partikel dari alveoli relatif tidak
efisien; pada hari pertama, hanya sekitar 20 persen dari partikel
dihapus, dan sisanya lebih dari 24 jam dibersihkan sangat
lambat. Tingkat klirens oleh paru-paru dapat diprediksi oleh
kelarutan senyawa dalam cairan paru-paru. Semakin rendah
kelarutan, semakin rendah tingkat penghapusan.
c. Absorpsi Racun Melalui Kulit
Kulit

manusia

Untungnya,

kulit

kontak
tidak

dengan

sangat

banyak

permeabel

agen
dan

beracun.

karena

itu

merupakan hambatan yang relatif baik untuk memisahkan


organisme dari lingkungan mereka. Namun, beberapa zat kimia
dapat diserap oleh kulit dalam jumlah yang cukup untuk
menghasilkan efek sistemik.
Untuk diserap melalui kulit, racun harus melewati epidermis
atau pelengkap (folikel kelenjar keringat dan minyak dan
rambut). Zat kimia yang diserap melalui kulit harus melewati

beberapa lapis sel sebelum memasuki darah dan getah bening


kapiler pada dermis (). Hambatan tarif-penentu dalam absorpsi
dermal zat kimia adalah stratum korneum (lapisan tanduk),
lapisan paling atas dari kulit ari, dengan sel-sel keratin padat
yang telah kehilangan inti mereka dan dengan demikian secara
biologis tidak aktif.

Gambar 3. Penampang Kulit Manusia


d. Absorpsi Racun Melalui Rute Lain
Selain absorpsi melalui kulit, paru-paru,
pencernaan,

zat

kimia

dapat

diberikan

atau

saluran

kepada

hewan

laboratorium dengan rute khusus, termasuk (1) intraperitoneal,


(2) subkutan, (3) intramuskular, dan (4) rute intravena. Rute
intravena memperkenalkan racun langsung ke dalam aliran
darah,

menghilangkan

proses

absorpsi.

Hasil

injeksi

intraperitoneal dalam absorpsi cepat xenobiotik karena pasokan


darah yang kaya dan luas permukaan yang relatif besar rongga
peritoneal. Senyawa intraperitoneal diberikan diserap terutama
melalui sirkulasi portal dan karena itu harus melewati hati

10

sebelum mencapai organ-organ lain. Subkutan dan intramuskuler


dikelola toksikan biasanya diserap pada tingkat yang lebih
lambat tapi masuk secara langsung ke dalam sirkulasi umum.
4. DISTRIBUSI
Setelah

memasuki

darah,

racun

mungkin

mengalami

distribusi (translokasi) ke seluruh tubuh. Tingkat distribusi ke


organ atau jaringan ditentukan terutama oleh aliran darah dan
laju difusi dari kapiler dan masuk ke sel-sel organ tertentu atau
jaringan. Distribusi akhir tergantung pada afinitas dari xenobiotik
untuk berbagai jaringan.
a. Volume Distribusi
Jumlah cairan tubuh dapat dibagi menjadi tiga kompartemen
yang berbeda: (1) air plasma, (2) air interstitial, dan (3) air
intraseluler. Air ekstraseluler terdiri dari air plasma ditambah air
interstitial.

Konsentrasi

dari

racun

dalam

darah

sangat

tergantung pada volume distribusi. Konsentrasi tinggi akan


diamati dalam plasma jika zat kimia didistribusikan ke dalam air
plasma saja, dan konsentrasi yang jauh lebih rendah akan
tercapai jika didistribusikan ke kolam besar, seperti air tubuh
total.
Beberapa racun tidak melewati membran sel mudah dan
karena itu telah membatasi distribusi, sedangkan racun lain
melewati cepat melalui membran sel dan didistribusikan ke
seluruh tubuh. Beberapa toksikan terakumulasi dalam bagianbagian tertentu dari tubuh sebagai akibat dari protein yang
mengikat, transpor aktif, atau kelarutan tinggi lemak. Situs
akumulasi racun yang mungkin juga tempat kerjanya beracun
utama, tetapi lebih sering tidak. Jika racun yang terakumulasi di
situs selain organ target atau jaringan, akumulasi dapat dilihat
sebagai suatu proses pelindung dalam kadar plasma dan

11

akibatnya konsentrasi dari racun di lokasi aksi berkurang.


Namun, karena zat kimia apapun dalam depot penyimpanan
dalam kesetimbangan dengan fraksi bebas dari racun dalam
plasma, dilepaskan ke dalam sirkulasi sebagai fraksi terikat dari
racun tersebut dieliminasi.
b. Penyimpanan Toksikan di Jaringan
Karena hanya sebagian kecil bebas dari zat kimia yang
berada dalam kesetimbangan seluruh tubuh, mengikat atau
dilarutkan dalam konstituen tubuh tertentu sangat mengubah
distribusi xenobiotik a. Toksikan sering terkonsentrasi di jaringan
tertentu, yang mungkin atau mungkin tidak situs mereka
tindakan beracun. Sebagai suatu zat kimia yang biotransformed
atau dikeluarkan dari tubuh, lebih dari itu dilepaskan dari tempat
penyimpanan. Akibatnya, biologis paruh senyawa yang disimpan
bisa sangat lama.
c. Protein Plasma sebagai Storage Depot
Beberapa protein plasma mengikat xenobiotik serta beberapa
konstituen fisiologis tubuh. Seperti digambarkan dalam, albumin,
transferin, globulin, dan lipoprotein dapat mengikat sejumlah
besar senyawa yang berbeda.

12

Gambar 4. Interaksi Ligan dengan Protein Plasma

Reaksi toksik yang berat dapat terjadi jika racun yang


dipindahkan dari protein plasma oleh agen lain, meningkatkan
fraksi

bebas

dari

racun

dalam

plasma.

Hal

ini

akan

mengakibatkan konsentrasi kesetimbangan meningkat dari racun


di organ target, dengan potensi toksisitas. Xenobiotik juga dapat
bersaing dengan dan menggantikan senyawa endogen yang
terikat pada protein plasma.
d. Hati Dan Ginjal Sebagai Storage Depot
Hati dan ginjal memiliki kapasitas tinggi untuk mengikat
banyak zat kimia. Kedua organ mungkin lebih berkonsentrasi
racun daripada semua organ lainnya digabungkan. Protein
seperti ligandin dan metallothionein memiliki afinitas tinggi untuk
banyak senyawa organik dan logam, masing-masing.
e. Lemak Sebagai Storage Depot
Banyak

toksikan

sangat

lipofilik

didistribusikan

dan

terkonsentrasi dalam lemak tubuh. Dengan demikian, sejumlah


besar racun dengan koefisien partisi lipid / air yang tinggi dapat

13

disimpan

dalam

lemak

tubuh.

Penyimpanan

menurunkan

konsentrasi suatu toksikan pada organ sasaran; Oleh karena itu,


toksisitas senyawa tersebut dapat diharapkan menjadi kurang
parah pada orang obesitas dibandingkan individu ramping.
Namun, kemungkinan peningkatan mendadak dalam konsentrasi
zat kimia dalam darah dan dengan demikian dalam organ target
toksisitas ketika mobilisasi yang cepat lemak terjadi harus
dipertimbangkan.
f. Tulang Sebagai Storage Depot
Serapan kerangka xenobiotik pada dasarnya adalah sebuah
fenomena kimia permukaan, dengan pertukaran yang terjadi
antara

permukaan

tulang

kristal

hidroksiapatit

dan

cairan

ekstraselular yang berada dalam kontak dengan itu. Deposisi dan


penyimpanan reversibel dari racun dalam tulang yang dinamis
dan mungkin atau mungkin tidak merugikan. Timbal tidak
beracun untuk tulang, tetapi efek kronis deposisi fluoride
(fluorosis tulang) dan strontium radioaktif (osteosarcoma dan
neoplasma lainnya) didokumentasikan dengan baik.
5. EKSKRESI
Toksikan dikeluarkan dari tubuh dengan beberapa rute.
Banyak xenobiotik, meskipun, harus biotransformed untuk lebih
banyak produk yang larut dalam air sebelum mereka dapat
diekskresikan ke dalam urin (). Semua sekresi tubuh tampaknya
memiliki kemampuan untuk mengeluarkan zat kimia; toksikan
telah ditemukan di keringat, air liur, air mata, dan susu.

a. Ekskresi Urin

14

Senyawa

beracun

diekskresikan

ke

dalam

urin

oleh

mekanisme yang sama ginjal digunakan untuk menghapus


produk

akhir

metabolisme

perantara

dari

tubuh:

filtrasi

glomerulus, tubulus ekskresi oleh difusi pasif, dan sekresi tubular


aktif. Senyawa sampai berat molekul sekitar 60.000 disaring di
glomeruli. Tingkat protein plasma mengikat mempengaruhi
tingkat filtrasi, karena kompleks protein-xenobiotik terlalu besar
untuk melewati pori-pori glomeruli.
Xenobiotik juga dapat diekskresikan ke dalam urin oleh
sekresi aktif. menggambarkan berbagai transporter di ginjal. Oat
terlokalisasi pada membran basolateral dari tubulus proksimal.
Oct bertanggung jawab untuk absorpsi ginjal dari beberapa
kation. Setelah xenobiotik

berada

di sel tubulus,

mereka

memancarkan ke dalam lumen oleh multidrug-resistant (MDR)


protein dan protein dengan obat multiresistant (mrp). Sebaliknya,
transporter organik kation (octn2) dan peptida transporter (PEP2)
menyerap zat kimia dari lumen tubulus. Beberapa xenobiotik
kurang polar dapat berdifusi ke dalam lumen. Berbeda dengan
filtrasi, protein terikat toksikan tersedia untuk transpor aktif.

Gambar 5. Skema yang menunjukkan sistem transportasi di tubulus


proksimal ginjal

15

b. Ekskresi Tinja
Ekskresi tinja adalah jalur utama lainnya untuk penghapusan
xenobiotik dari tubuh.
c. Biliary Ekskresi
Rute empedu eliminasi mungkin sumber berkontribusi paling
penting untuk ekskresi tinja dari xenobiotik dan metabolitnya.
Hati menghilangkan zat-zat beracun dari darah setelah ABSORPSI
dari saluran pencernaan, karena darah dari saluran pencernaan
melewati hati sebelum mencapai sirkulasi umum. Dengan
demikian, hati dapat mengekstrak senyawa dari darah dan
mencegah distribusi mereka ke bagian lain dari tubuh. Selain itu,
hati adalah situs utama dari biotransformasi toksikan, dan
metabolit yang terbentuk dapat diekskresikan langsung kedalam
empedu. Xenobiotik dan / atau metabolitnya memasuki usus
dengan

empedu

dapat

dikeluarkan

dengan

kotoran

atau

menjalani sirkulasi enterohepatik.

Gambar 6. Skema yang menunjukkan sistem transportasi di hati

16

Setelah senyawa diekskresikan ke dalam empedu dan masuk


usus, dapat diserap kembali atau dihilangkan dengan kotoran.
Banyak senyawa organik terkonjugasi sebelum ekskresi dalam
empedu. Metabolit polar tersebut tidak cukup lipid-larut diserap
kembali.

Namun,

mikroflora

usus

dapat

menghidrolisis

glukuronida dan konjugat sulfat, membuat mereka cukup lipofilik


untuk reabsorpsi dan bersepeda enterohepatik.
d. Ekskresi Usus
Banyak zat kimia dalam tinja langsung transfer dari darah ke
dalam isi usus oleh difusi pasif. Dalam beberapa kasus,
pengelupasan
berkontribusi

kulit
pada

yang
ekskresi

cepat
fekal

dari
dari

sel-sel

usus

beberapa

dapat

senyawa.

Ekskresi intestinal adalah proses yang relatif lambat yang


merupakan jalur utama eliminasi hanya untuk senyawa yang
memiliki tingkat rendah dari biotransformasi dan / atau ginjal
rendah atau izin bilier.
e. Dinding Usus dan Flora
Biotransformasi Mukosa dan reexcretion ke dalam lumen usus
terjadi dengan banyak senyawa. Telah diperkirakan bahwa 30
sampai 42 persen dari bahan kering kotoran berasal dari bakteri.
Selain itu, sebagian besar tinja diekskresikan xenobiotik dikaitkan
dengan bakteri diekskresikan. Namun, zat kimia dapat diubah
secara mendalam oleh bakteri sebelum ekskresi dengan kotoran.
Tampaknya biotransformasi oleh flora usus nikmat reabsorpsi
daripada ekskresi. Namun demikian, ada bukti bahwa, dalam
banyak kasus, xenobiotik ditemukan dalam kotoran berasal dari
biotransformasi bakteri.
f. Pernafasan

17

Zat yang ada terutama dalam fase gas pada suhu tubuh dan
cairan yang mudah menguap dihilangkan terutama oleh paruparu. Sebuah aplikasi praktis dari prinsip ini terlihat dalam tes
analyzer napas untuk menentukan jumlah etanol dalam tubuh.
Tidak ada sistem transportasi khusus telah dijelaskan untuk
ekskresi zat beracun oleh paru-paru. Zat-zat ini tampaknya
dihilangkan dengan difusi sederhana. Penghapusan gas kira-kira
berbanding terbalik dengan tingkat ABSORPSI mereka. Tingkat
penghapusan gas dengan kelarutan yang rendah dalam darah
perfusi terbatas, sedangkan untuk gas dengan kelarutan yang
tinggi dalam darah adalah ventilasi terbatas.
g.
1)
2)
3)

Rute lain Eliminasi


Cairan serebrospinal
Susu
Keringat dan air liur

5. KESIMPULAN
Manusia berada dalam kontak terus-menerus dengan agen
beracun. Tergantung pada sifat fisik dan kimianya, agen beracun
dapat diserap oleh saluran pencernaan, paru-paru, dan / atau
kulit. Tubuh memiliki kemampuan untuk biotransform dan
mengeluarkan senyawa ini ke dalam urin, feses, dan udara.
Namun, ketika tingkat ABSORPSI melebihi laju eliminasi, senyawa
beracun dapat menumpuk, mencapai konsentrasi kritis di situs
target, dan toksisitas mungkin terjadi (). Apakah zat kimia yang
memunculkan toksisitas tidak hanya tergantung pada melekat
potensi dan situs spesifisitas, tetapi juga pada bagaimana suatu
organisme dapat membuang racun itu.

18

Gambar 7. Skema representasi dari disposisi dan efek racun dari zat
kimia

B. BIOTRANSFORMASI XENOBIOTIK
1. PENDAHULUAN
Biotransformation adalah konversi metabolisme zat kimia
endogen dan xenobiotik untuk senyawa yang larut dalam air.
Umumnya, sifat fisik xenobiotik yang berubah dari orang-orang
yang mendukung absorpsi (lipophilicity) kepada orang-orang
yang mendukung ekskresi dalam urin atau feses (hidrofilisitas).
Pengecualian untuk aturan umum ini adalah penghapusan
senyawa volatil dengan pernafasan.
Reaksi dikatalisis oleh enzim biotransforming xenobiotik
umumnya dibagi menjadi dua kelompok, yang disebut tahap I
dan tahap II, seperti yang ditunjukkan pada. Tahap I reaksi
melibatkan hidrolisis, reduksi, dan oksidasi. Reaksi-reaksi ini
mengekspos atau memperkenalkan gugus fungsional (-OH, -NH2,
-SH, atau -COOH) dan biasanya menghasilkan hanya peningkatan
kecil dalam hidrofilisitas. Tahap II reaksi biotransformasi termasuk
glucuronidation, sulfonasi (lebih umum disebut sulfasi), asetilasi,
19

metilasi, konjugasi dengan glutation (sintesis asam mercapturic),


dan konjugasi dengan asam amino seperti glisin, taurin, dan
asam glutamat. Kebanyakan tahap II reaksi biotransformasi
menghasilkan peningkatan besar dalam hidrofilisitas xenobiotik;
oleh karena itu, mereka sangat mempromosikan ekskresi zat
kimia asing.
2. BIOTRANSFORMASI XENOBIOTIK OLEH ENZIM TAHAP I
a. Hidrolisis
1) Peptidase
Banyak peptida manusia dan beberapa hormon peptida
rekombinan, faktor pertumbuhan, sitokin, reseptor larut, dan
antibodi monoklonal digunakan terapi. Peptida ini dihidrolisis
dalam darah dan jaringan dengan berbagai peptidases, yang
membelah

hubungan

amida

antara

asam

amino

yang

berdekatan.

2) Epoksida Hydrolase
Epoksida hidrolase mengkatalisis trans-penambahan air untuk
alkena epoksida dan aren oksida dan hadir di hampir semua
jaringan. Ada lima bentuk yang berbeda dari epoksida hidrolase
pada mamalia: mikrosomal epoksida hidrolase (MEH), larut
epoksida hidrolase (Seh), kolesterol epoksida hidrolase, LTA4
hidrolase, dan hepoxilin hidrolase. Tiga enzim terakhir muncul
untuk menghidrolisis epoksida endogen eksklusif dan hampir
tidak memiliki kapasitas untuk detoksifikasi xenobiotik oksida.
b. Reduksi

20

X
R
A
D
M
E
L
I
O
A
N
D
H
L
U
A
E
Y
I
T
K
L
H
D
B
S
O
Y
R
D
I
N
I
G
D
O
E
D
N
E
U
S
K
N
D
I
I
U
A
E
O
M
D
E
Z
R
I
S
H
L
O
B
U
F
N
I
Y
H
I
L
O
D
Y
F
K
N
R
E
D
D
I
S
O
H
R
A
L
D
G
I
O
G
N
A
E
D
X
A
N
R
Y
E
N
A
O
L
I
D
S
G
A
T
A
E
S
R
N
E
O
A
S
X
N
S
E
A
N
O
X
T
H
I
D
I
N
E
E
O
X
I
D
A
S
E

c. Sitokrom P450
Di antara tahap I biotransforming enzim, sistem sitokrom
P450 menempati urutan pertama dalam hal fleksibilitas katalitik
dan jumlah xenobiotik itu mendetoksifikasi atau mengaktifkan.
Konsentrasi

tertinggi

biotransformasi

P450

xenobiotik

enzim

yang

ditemukan

terlibat

dalam

dalam

retikulum

endoplasma hati (mikrosom), tetapi P450 enzim yang hadir di


hampir semua jaringan. Semua enzim P450 adalah protein heme
yang mengandung. Reaksi dasar dikatalisasi oleh sitokrom P450
adalah monooxygenation dari satu atom oksigen ke dalam
substrat; atom oksigen lainnya direduksi menjadi air dengan
mengurangi setara berasal dari NADPH.
Sitokrom P450 mengkatalisis jenis reaksi oksidasi berikut:

Hidroksilasi dari karbon alifatik atau aromatik

epoksidasi dari ikatan rangkap

heteroatom (S, N, dan I-) oksigenasi dan N hidroksilasi

heteroatom (O, S, N dan Si-) alkilasi

Oksidasi Transfer kelompok

Pembelahan ester

21

dehidrogenasi
Tingkat dan aktivitas masing-masing enzim P450 bervariasi

dari satu orang ke yang berikutnya karena faktor lingkungan


dan / atau genetik. Penurunan aktivitas enzim P450 dapat hasil
dari (1) mutasi genetik yang baik blok sintesis enzim P450 atau
mengarah pada sintesis enzim katalis terancam atau tidak aktif,
(2) paparan faktor lingkungan (seperti penyakit menular atau a
xenobiotik) yang menekan ekspresi enzim P450, atau (3)
paparan xenobiotik yang menghambat atau menginaktivasi
enzim yang sudah ada sebelumnya P450. Dengan menghambat
sitokrom P450, satu obat dapat mengganggu biotransformasi
lain, dan ini dapat mengakibatkan respon farmakologis atau
toksikologi

berlebihan

terhadap

obat

kedua.

Peningkatan

aktivitas enzim P450 dapat hasil dari (1) duplikasi gen yang
mengarah ke berlebih dari enzim P450, (2) paparan faktor
lingkungan,

seperti

xenobiotik,

yang

menginduksi

sintesis

sitokrom P450, atau (3) stimulasi enzim yang sudah ada


sebelumnya oleh a xenobiotik.
3. TAHAP II REAKSI ENZIM
Tahap II reaksi biotransformasi termasuk glucuronidation,
sulfonasi

(lebih

umum

disebut

sulfasi),

asetilasi,

metilasi,

konjugasi dengan glutation (sintesis asam mercapturic), dan


konjugasi dengan asam amino seperti glisin, taurin, dan asam
glutamat. cosubstrates untuk reaksi-reaksi ini, yang ditunjukkan
dalam, bereaksi dengan kelompok-kelompok fungsional yang
baik yang hadir pada xenobiotik atau diperkenalkan / terpapar
selama fase I biotransformasi.

22

K
G
S
M
A
l
u
e
s
o
lu
t
e
a
n
c
if
t
jm
ila
u
r
s
la
g
io
s
a
in
s
i
d
a
t
i
o
n

C. TOKSIKOKINETIK
1. PENDAHULUAN
Toksikokinetik adalah studi tentang pemodelan dan deskripsi
matematika

dari

perjalanan

waktu

disposisi

(ABSORPSI,

distribusi, biotransformasi, dan ekskresi) dari xenobiotik di


seluruh organisme. Dalam model klasik, zat kimia dikatakan
bergerak ke seluruh tubuh seolah-olah ada satu atau dua
kompartemen yang mungkin tidak jelas fisiologis atau realitas
anatomi. Dalam model toxicokinetic berbasis fisiologis, tubuh
direpresentasikan sebagai serangkaian persamaan neraca massa
yang menggambarkan setiap organ atau jaringan berdasarkan
pertimbangan fisiologis. Tidak ada kontradiksi yang melekat
antara pendekatan klasik dan berbasis fisiologis, namun asumsi
tertentu berbeda antara dua model. Idealnya, model fisiologis
dapat memprediksi konsentrasi jaringan, sedangkan model klasik
tidak bisa.

2. TOKSIKOKINETIK KLASIK
Paling metode invasif dan sederhana untuk mengumpulkan
informasi

tentang

ABSORPSI,

distribusi,

metabolisme,

dan

23

eliminasi dari senyawa sampling darah atau plasma dari waktu


ke waktu. Jika kita menganggap bahwa konsentrasi senyawa
dalam darah atau plasma berada dalam kesetimbangan dengan
konsentrasi dalam jaringan, perubahan konsentrasi kimia plasma
mencerminkan perubahan dalam konsentrasi kimia jaringan.

3. MODEL KOMPARTEMEN SATU


Analisis toxicokinetic sederhana memerlukan pengukuran
konsentrasi plasma dari xenobiotik pada beberapa titik waktu
setelah pemberian injeksi intravena bolus. Jika data yang
diperoleh menghasilkan garis lurus ketika mereka diplot sebagai
logaritma dari konsentrasi plasma terhadap waktu, kinetika
xenobiotik dapat digambarkan dengan model kompartemen satu
(). Senyawa yang toksikokinetik dapat digambarkan dengan
model

satu

kompartemen

menyeimbangkan

cepat,

atau

campuran seragam, antara darah dan berbagai jaringan relatif


terhadap

laju

eliminasi.

Model

kompartemen

satu

menggambarkan tubuh sebagai unit homogen. Ini tidak berarti


bahwa konsentrasi senyawa adalah sama di seluruh tubuh, tetapi

24

tidak

menganggap

konsentrasi

plasma

bahwa

perubahan

mencerminkan

yang

perubahan

terjadi

pada

proporsional

dalam konsentrasi kimia jaringan.


Dalam kasus yang paling sederhana, kurva jenis ini dapat
dijelaskan oleh ekspresi

di mana C adalah darah atau plasma konsentrasi kimia dari


waktu ke waktu t, C0 adalah konsentrasi darah awal pada waktu t
= 0, dan kel adalah orde pertama eliminasi laju konstan dengan
dimensi waktu timbal balik (misalnya, t

")

4. Model Kompartemen Dua


Setelah pemberian intravena yang cepat dari beberapa zat
kimia,

plot

semilog

konsentrasi

plasma

terhadap

waktu

menghasilkan kurva daripada garis lurus, dan ini berarti bahwa


ada lebih dari satu fase disposisional. Dalam hal ini, zat kimia
membutuhkan waktu lebih lama untuk konsentrasi jaringan
untuk mencapai kesetimbangan dengan konsentrasi dalam
plasma, dan analisis kompartemen multi hasil diperlukan ().
Sebuah persamaan matematika multi-eksponensial maka terbaik
mencirikan penghapusan xenobiotik dari plasma.
Umumnya, kurva jenis ini dapat diselesaikan menjadi dua
mono

istilah

eksponensial

(model

dua

kompartemen)

dan

dijelaskan oleh

di mana A dan B adalah konstanta proporsionalitas dan dan


distribusi dan laju eliminasi konstanta orde pertama, masingmasing (). Selama distribusi () fase, konsentrasi zat kimia dalam

25

plasma menurun lebih cepat daripada yang mereka lakukan


dalam distribusi pasca penghapusan () fase. Fase distribusi bisa
berlangsung hanya beberapa menit atau jam atau hari. Setara kel
dalam

model

satu-kompartemen

dalam

model

dua

kompartemen.
5. Eliminasi
Eliminasi meliputi biotransformasi, pernafasan, dan ekskresi.
Penghapusan zat kimia dari tubuh yang disposisi digambarkan
oleh model satu kompartemen biasanya terjadi melalui proses
orde pertama; yaitu, tingkat penghapusan setiap saat sebanding
dengan jumlah zat kimia dalam tubuh pada waktu itu. Reaksi
orde pertama terjadi pada konsentrasi kimia yang tidak cukup
tinggi untuk menjenuhkan proses eliminasi.
Persamaan untuk model monoexponential, C = C 0 x e

"kel

xt,

dapat diubah menjadi persamaan logaritmik yang memiliki


bentuk umum dari sebuah garis lurus, y = mx + b:

di mana log C0 merupakan y-intercept atau konsentrasi awal dan


(kel /2.303) merupakan kemiringan garis. Tetapan laju eliminasi
(kel) orde pertama dapat ditentukan dari kemiringan log C
terhadap waktu plot (yaitu, kel = 2,303 x slope). Konstanta laju
eliminasi orde pertama, kel dan, memiliki satuan waktu timbal
balik (misalnya, mina

"1

dan h

" 1

) dan independen terhadap

dosis.
Secara matematis, fraksi dosis yang tersisa dalam tubuh dari
waktu ke waktu (C / C

) dihitung dengan menggunakan laju

eliminasi konstan dengan mengatur kembali persamaan untuk


fungsi

monoexponential

dan

mengambil

antilog

untuk

menghasilkan
26

6. Volume Distribusi
Dalam

model

satu

kompartemen,

semua

zat

kimia

diasumsikan untuk mendistribusikan ke dalam plasma dan


jaringan seketika.

Volume

distribusi

(V d) adalah

konstanta

proporsionalitas yang berhubungan jumlah total kimia dalam


tubuh untuk konsentrasi dari xenobiotik dalam plasma dan
biasanya digambarkan dalam satuan liter atau liter per kilogram
berat badan. Vd adalah ruang yang jelas di mana sejumlah zat
kimia

didistribusikan

dalam

tubuh

untuk

menghasilkan

konsentrasi plasma yang diberikan. Misalnya, volume jelas


distribusi zat kimia dalam tubuh ditentukan setelah pemberian
bolus intravena dan didefinisikan secara matematis sebagai hasil
bagi dari jumlah zat kimia dalam tubuh dan konsentrasi plasma.
Vd dihitung sebagai

mana Doseiv adalah dosis intravena atau jumlah diketahui kimia


dalam tubuh pada waktu nol, adalah konstanta laju eliminasi,
dan AUC0

adalah daerah di bawah konsentrasi zat kimia

terhadap waktu kurva dari waktu nol hingga tak terbatas.


Produk, x AUC0^, adalah konsentrasi xenobiotik dalam plasma.
Untuk model satu kompartemen, Vd dapat disederhanakan
dengan persamaan Vd = Doseiv / C

, di mana C

konsentrasi kimia dalam plasma pada waktu nol. C

adalah

ditentukan

dengan ekstrapolasi kurva hilangnya plasma setelah injeksi


intravena dengan waktu titik nol (). Vd disebut volume jelas
distribusi. Besarnya istilah Vd adalah-kimia yang spesifik dan
merupakan tingkat distribusi kimia dari plasma dan masuk ke

27

jaringan tubuh lainnya. Dengan demikian, zat kimia dengan


afinitas tinggi untuk jaringan juga akan memiliki volume besar
distribusi. Sebaliknya, zat kimia yang dominan tetap dalam
plasma akan memiliki Vd rendah yang mendekati volume plasma.
Setelah Vd untuk zat kimia yang diketahui, dapat digunakan
untuk memperkirakan jumlah zat kimia yang tersisa dalam tubuh
setiap saat jika konsentrasi plasma pada saat itu juga dikenal
dengan hubungan Xc = Vd x Cp, di mana Xc adalah jumlah zat
kimia dalam tubuh dan Cp adalah konsentrasi kimia plasma.
7. Klirens
Klirens menggambarkan tingkat penghapusan kimia dari
tubuh dalam hal volume cairan yang mengandung zat kimia yang
dibersihkan per unit waktu. Dengan demikian, izin memiliki unit
aliran (mililiter per menit). Sebuah klirens 100 mL / menit berarti
100 mL darah atau plasma yang mengandung xenobiotik
dibersihkan sepenuhnya setiap menit.
Efisiensi keseluruhan penghapusan zat kimia dari tubuh dapat
ditandai dengan klirens. Nilai-nilai tinggi klirens menunjukkan
penghapusan efisien dan umumnya cepat, sedangkan nilai
klirens yang rendah mengindikasikan penghapusan lambat dan
kurang efisien dari xenobiotik dari tubuh. Jumlah izin tubuh
didefinisikan

sebagai

jumlah

klirens

dengan

organ

menghilangkan individu:

Di mana Clr menggambarkan ginjal, Clh hati, dan pembersihan


usus Cli. Setelah pemberian intravena bolus, klirens total tubuh
didefinisikan sebagai

28

Klirens juga dapat dihitung jika volume konstanta distribusi dan


laju eliminasi diketahui dan dapat didefinisikan sebagai Cl = Vd x
kel untuk model satu kompartemen dan Cl = Vd x untuk model
dua-kompartemen.
8. Waktu Paruh
Waktu paruh eliminasi (T) adalah waktu yang diperlukan
untuk

darah

atau

plasma

konsentrasi

zat

kimia

untuk

mengurangi oleh satu-setengah dan tergantung pada kedua


volume distribusi dan clearance. T dapat dihitung jika V d dan
Cl adalah dikenal:

Karena hubungan T = 0,693 x kel, waktu paruh senyawa


dapat

dihitung

setelah

kel

(atau)

telah

ditentukan

dari

kemiringan garis yang menunjuk fase eliminasi pada log C


terhadap waktu petak. The T juga dapat ditentukan dengan
cara inspeksi visual dari log C terhadap waktu plot, seperti yang
ditunjukkan pada. Untuk senyawa dihilangkan dengan kinetika
orde pertama, waktu yang dibutuhkan untuk konsentrasi plasma
menurun oleh satu-setengah konstan. Setelah tujuh paruh, 99.2
persen zat kimia yang dihilangkan, dan ini dapat dibilang
dipandang sebagai penghapusan lengkap. Waktu paruh dari zat
kimia mematuhi kinetika orde pertama eliminasi tidak tergantung
dosis dan tidak berubah dengan meningkatnya dosis.
9. Saturasi Toksikokinetik
Sebagai dosis senyawa meningkat, volume distribusi atau laju
eliminasi dapat berubah karena kinetika jenuh. Biotransformasi,

29

proses transpor aktif, dan ikatan protein memiliki kapasitas


terbatas dan dapat jenuh. Ketika konsentrasi zat kimia dalam
tubuh lebih tinggi dari KM (konsentrasi zat kimia di satu-setengah
Vmax, kapasitas metabolisme maksimum), tingkat penghapusan
tidak lagi sebanding dengan dosis. Transisi dari kinetika orde
pertama untuk kinetika jenuh penting dalam toksikologi karena
dapat menyebabkan waktu residensi berkepanjangan senyawa
dalam tubuh atau peningkatan konsentrasi pada situs target aksi,
yang dapat mengakibatkan peningkatan toksisitas.
Toksikokinetik nonlinier ditunjukkan sebagai berikut: (1)
Penurunan tingkat zat kimia dalam tubuh tidak eksponensial, (2)
AUC0

tidak sebanding dengan dosis, (3) Vd, Cl, kel (atau) , atau

perubahan T dengan meningkatnya dosis, (4) komposisi


ekskretoris

perubahan

produk

secara

kuantitatif

maupun

kualitatif dengan dosis, (5) inhibisi kompetitif dengan zat kimia


lain yang biotransformed atau aktif diangkut oleh enzim yang
sama sistem terjadi, dan (6) dose "kurva respon menunjukkan
perubahan nonproportional di respon dengan dosis meningkat,
mulai dari tingkat dosis di mana efek saturasi menjadi jelas.
Sebagai

perbandingan,

karakteristik

penting

dari

orde

pertama eliminasi adalah sebagai berikut: (1) Tingkat di mana


zat kimia yang dihilangkan setiap saat berbanding lurus dengan
jumlah zat kimia yang dalam tubuh pada waktu itu. (2) Sebuah
plot semilog konsentrasi plasma terhadap waktu menghasilkan
garis lurus. (3) Tingkat eliminasi konstan (k el atau), Volume jelas
distribusi (Vd), clearance (Cl), dan paruh (T) yang independen
dari dosis. (4) Konsentrasi kimia dalam plasma dan jaringan lain
berkurang sama oleh beberapa fraksi konstan per unit waktu,
tetapan laju eliminasi (kel atau).
10. Bioavailabilitas

30

Tingkat

ABSORPSI

xenobiotik

dapat

ditentukan

eksperimental dengan membandingkan plasma AUC

secara
setelah

pemberian dosis intravena dan ekstravaskuler. Indeks yang


dihasilkan mengkuantifikasi fraksi dosis yang diserap secara
sistemik dan disebut bioavailabilitas (F). Bioavailabilitas dapat
ditentukan dengan menggunakan dosis yang berbeda asalkan
senyawa tidak menampilkan tergantung dosis atau kinetika
saturable. Data farmakokinetik setelah pemberian intravena
digunakan sebagai acuan dari yang untuk membandingkan
ABSORPSI ekstravaskuler karena semua zat kimia disampaikan
(atau 100 persen bioavailable) ke sirkulasi sistemik. Misalnya,
bioavailabilitas setelah paparan oral dapat ditentukan sebagai
berikut:

Di mana AUCpo, AUCiv, Dosepo, dan Doseiv adalah daerah masingmasing di bawah konsentrasi plasma versus kurva waktu dan
dosis untuk pemberian oral dan intravena. Ketersediaan hayati
untuk berbagai zat kimia berkisar nilai antara 0 dan 1 ABSORPSI
Lengkap kimia ditunjukkan ketika F = 1.Ketika F <1, ABSORPSI
tidak lengkap kimia ditunjukkan. Fraksi zat kimia yang mencapai
sirkulasi sistemik adalah sangat penting dalam menentukan
toksisitas.

Beberapa

faktor

dapat

mengubah

ketersediaan

sistemik ini sangat, termasuk (1) ABSORPSI yang terbatas


setelah dosis oral, (2) usus efek pertama-pass, (3) hati efek
pertama-pass, dan (4) cara formulasi, yang mempengaruhi,
misalnya , laju disolusi atau disatukan ke dalam misel (untuk
senyawa larut lemak).
11. FISIOLOGIS TOXIKOKINETIK

31

Dalam kinetika klasik, konstanta laju ditentukan oleh data,


dan model ini sering disebut sebagai berbasis data. Dalam model
berbasis

fisiologis,

konstanta

laju

mewakili

diketahui

atau

hipotesis proses biologis. Keuntungan dari model berbasis


fisiologis

adalah

bahwa

(1)

model

ini

dapat

memberikan

perjalanan waktu distribusi xenobiotik pada organ atau jaringan,


(2) mereka memungkinkan estimasi efek mengubah parameter
fisiologis pada konsentrasi jaringan, (3) sama Model dapat
memprediksi toksikokinetik zat kimia di seluruh spesies melalui
skala alometrik, dan (4) rezim dosis yang kompleks dan proses
saturable seperti metabolisme dan mengikat ditampung dengan
mudah.
12. Model Struktur Dasar
Model fisiologis sering terlihat seperti sejumlah klasik model
satu kompartemen yang dihubungkan bersama. Struktur model
yang sebenarnya, atau bagaimana kompartemen yang saling
berhubungan, bergantung pada zat kimia dan organisme yang
sedang dipelajari. Adalah penting untuk menyadari bahwa tidak
ada model fisiologis generik. Model yang penyederhanaan dari
realitas dan idealnya harus mengandung unsur-unsur yang
diyakini penting dalam menggambarkan disposisi zat kimia ini.
Kompartemen
Unit dasar dari model fisiologis adalah kompartemen terpusat
(), yang merupakan wilayah tunggal tubuh dengan konsentrasi
xenobiotik seragam. Kompartemen A mungkin bagian tertentu
fungsional atau anatomi organ, pembuluh darah tunggal dengan
jaringan sekitarnya, seluruh organ diskrit seperti hati atau ginjal,
atau jenis jaringan didistribusikan secara luas seperti lemak atau
kulit. Kompartemen terdiri dari tiga individu fase tercampur, atau
subcompartments.

Subcompartments

ini

adalah

(1)

ruang
32

vaskuler di mana kompartemen tersebut perfusi dengan darah,


(2) ruang interstitial yang membentuk matriks untuk sel, dan (3)
ruang intraseluler yang terdiri dari sel-sel dalam jaringan.

Skema representasi dari kompartemen disamakan model fisiologis. Kapiler darah dan
membran sel memisahkan pembuluh darah, interstisial, dan subcompartments
intraseluler digambarkan dalam warna hitam. The vaskular dan subcompartments
interstitial sering digabungkan menjadi sub kompartemen ekstraseluler tunggal. Qt
adalah aliran darah, Cin adalah konsentrasi zat kimia ke dalam kompartemen, dan
Pengadilan konsentrasi kimia dari kompartemen.

Seperti ditunjukkan dalam,

xenobiotik

memasuki sub

kompartemen vaskular pada tingkat tertentu dalam massa per


satuan waktu (misalnya, miligram per jam). Tingkat entri adalah
produk dari laju aliran darah ke jaringan (Qt, dalam liter per jam)
dan konsentrasi xenobiotik dalam darah memasuki jaringan (Cin,
dalam

miligram

per

liter).

Dalam

kompartemen,

bergerak

xenobiotik dari ruang vaskuler ke ruang interstitial pada tingkat


tertentu bersih (Flux1) dan dari ruang interstitial ke ruang
intraseluler pada tingkat bersih yang berbeda (Flux2). Beberapa
xenobiotik dapat mengikat komponen sel; dengan demikian,
dalam kompartemen mungkin ada xenobiotik baik yang gratis
dan terikat. Xenobiotik daun ruang vaskuler pada konsentrasi
vena tertentu (Pengadilan). Pengadilan adalah sama dengan
konsentrasi xenobiotik di ruang vaskuler.
13. TERMODINAMIKA

33

Parameter Termodinamika berhubungan konsentrasi total


xenobiotik dalam jaringan (C) dengan konsentrasi xenobiotik
gratis dalam jaringan (Cf). Dua asumsi penting adalah bahwa
konsentrasi (1) total dan bebas berada dalam kesetimbangan
dengan satu sama lain dan (2) hanya xenobiotik gratis dapat
memasuki dan meninggalkan jaringan. Sedangkan konsentrasi
total diukur secara eksperimental, itu adalah konsentrasi gratis
yang tersedia untuk mengikat, metabolisme, atau penghapusan
dari jaringan darah. Sejauh mana sebuah partisi xenobiotik ke
dalam jaringan yang secara langsung tergantung pada komposisi
jaringan dan independen dari konsentrasi xenobiotik tersebut.
Dengan demikian, hubungan antara konsentrasi bebas dan total
menjadi salah satu proporsionalitas: koefisien x partisi total =
bebas, atau C = Cf x P. Pengetahuan tentang nilai P, koefisien
partisi

atau

distribusi,

memungkinkan

perhitungan

tidak

langsung konsentrasi bebas xenobiotik atau Cf .Cf = C / P.


14. HATI
Hati sering direpresentasikan sebagai kompartemen dalam
model fisiologis karena biotransformasi hati merupakan aspek
penting

dari

toxicokinetics

banyak

xenobiotik.

Struktur

kompartemen sederhana untuk hati diasumsikan aliran terbatas,


dan kompartemen ini mirip dengan kompartemen jaringan umum
yang ditunjukkan dalam, kecuali bahwa kompartemen hati
mengandung proses tambahan untuk eliminasi metabolik. Salah
satu ekspresi yang paling sederhana untuk proses ini adalah orde
pertama eliminasi:

34

di mana R adalah laju metabolisme (miligram per jam), C f adalah


konsentrasi bebas dari xenobiotik dalam hati (miligram per liter),
Vl adalah volume hati (liter), dan Kf adalah tingkat konstan orde
pertama untuk metabolisme di unit h "1.
Dalam model fisiologis, ekspresi Michaelis Menten-untuk
metabolisme saturable, yang mempekerjakan dua parameter,
Vmax dan KM, ditulis sebagai berikut:

Di mana Vmax adalah tingkat maksimum dari metabolisme (dalam


miligram per jam) dan KM adalah konstanta Michaelis, atau
konsentrasi xenobiotik pada satu-setengah tingkat maksimum
metabolisme
xenobiotik

(dalam

miligram

dimetabolisme

oleh

per

liter).

enzim

Karena

yang

banyak

menampilkan

metabolisme saturable, persamaan ini adalah faktor kunci dalam


keberhasilan model fisiologis untuk simulasi disposisi kimia di
berbagai dosis.
Lainnya, ekspresi yang lebih kompleks untuk metabolisme
juga dapat dimasukkan ke dalam model fisiologis. Bisubstrate
orde kedua reactions" reaksi yang melibatkan penghancuran
enzim, penghambatan enzim, atau penipisan cofactors " telah
disimulasikan

dengan

menggunakan

model

fisiologis.

Metabolisme juga dapat dimasukkan dalam kompartemen lain


dalam banyak cara yang sama seperti yang dijelaskan untuk
hati.
15. KESIMPULAN
Bab ini telah tinjau elemen sederhana model fisiologis dan
asumsi penting dan sering diabaikan yang mendasari struktur
model yang. Bidang pemodelan fisiologis yang berkembang

35

dengan cepat. Model fisiologis kimia orangtua terkait secara seri


dengan satu atau lebih aktif metabolit, model menggambarkan
interaksi biokimia antara xenobiotik, dan lebih biologis deskripsi
realistis

dari

kompartemen

jaringan
lumped

sebelumnya

sederhana

dipandang

hanya

beberapa

sebagai
aplikasi

terbaru. Akhirnya, model toxicokinetic berbasis fisiologis mulai


dihubungkan dengan model toxicodynamic berbasis biologis
untuk mensimulasikan paradigma respon dosis paparan seluruh
yang dasar ilmu toksikologi.

36