Anda di halaman 1dari 13

306-310

Gambaran Umum Hepatokarsinogenesis pada Manusia


Karsinoma hepatoseluler adalah salah satu kanker yang paling umum
berkembang pada manusia di seluruh dunia, dengan insidensi tertinggi di Afrika
Sub-Sahara dan wilayah tertentu, dan lebih jarang dalam Dunia Barat. Periode
laten untuk karsinoma hepatoseluler mungkin bervariasi dari beberapa tahun
hingga hitungan dekade dan prognosisnya relatif buruk.
Studi epidemiologis telah mengimplikasikan virus, bahan kimia, hormon,
penyakit hepar metabolik, dan sirosis sebagai faktor resiko untuk karsinoma
hepatoseluler pada manusia. Asosiasi yang kuat telah tergambarkan antara infeksi
virus hepatitis B kronis (HBV) dan perkembangan hepatokarsinoma, terutama
region geografis dengan jumlah karier HBV yang tinggi. Sejumlah studi baru
telah mengimplikasikan infeksi hepatitis C kronis dalam pathogenesis karsinoma
hepatoseluler, terutama dalam individu HBV-negatif dengan penyakit heparkronis.
Selain memiliki etiologi vital, perkembangan karsinoma hepatoseluler pada
manusia telah terbukti terkait dengan tingginya asupan makanan terkontaminasi
aflatoksin. Aflatoksin B1 adalah hepatotoksin kimiawipoten yang diproduksi oleh
strain aspergillus flavusdan fungi terkait dan telah terimplikasi sebagai faktor
etiologis hepatokarsinogenesis pada manusia di wilayah tertentu Afrika/sahara dan
beberapa beberapa bagian Cina dan asiatenggara.
Bukti molekuler yang mensugestikan kerjasama dan alfatoksin b1 dalam
pathogenesis sejumlah besar kasus karinoma hepatoseluler pada wilayah ini.
Faktor environmental lain yang telah terkait terhadap peningkatan resiko
perkembangan karsinoma hepatoseluler pada manusia termasuk konsumsi alcohol
dalam jumlah besar, paparan terahadap thorotrast, material radioaktif yang
sebelumnya digunakan pada medium kontrasradiologi, paparin kimia tertentu
dilingkungan kerja, dan mungkin aktivitas rokok dan tembakau. Kontrasepsi oral
berdosis tinggi secara kronis, juga steroid anabolik eksogendosis t5 tinggi juga
disinyalir memainkan peranan kausatif dalam perkembangan sejumlah karsinoma

hepatoseluler. Asosiasi antara perkembangan adenoma hepatic pada perempuan


dengan penggunaan kontrasepsi oral telah terdokumentasi baik, dan merupakan
contoh penting dari neoplasma liver jinak yang jarang , yang mana peningkatan
insidensinya telah jelas terhubung dengan paparan dosis terhadap hormone sex
steroid. Meskipun adenoma hepatik sangat jarang berprogresi menjadi karsinoma
hepatoseluler.
Sejumlah gangguan hepar, metabolic genetic juga menjadi predisposisi
perkembangan

karsinoma

hepato

seluler

pada

manusia,

contohya

hemokromatosis, defisiensialfa 1 antitripsin dan tirosinemia.


Selain faktor-faktor tersebut, karsinoma hepatoseluler berkembang dari
cedera heparkronis dan sirosis, yaitu kehancuran arsitektur hepar normal sebagai
hasil fibrosis dan respon regenerative yang terganggu oleh hepatosit sehingga
gambaran hepar yang terhasilkan adalah berupa sejumlah nodul hepatoseluler
regenerative diselimuti oleh septa jaringani katfibrosa 80-90 % individu
karsinoma hepatoseluler memilikisirosis sebagai dasar penyakit meskisirosis
bukan sebagai faktor yang harus ada dalam pathogenesis kanker tersebut,
mengingat karsinoma hepato seluler juga telah diobservasi dan telah dilihat pada
hepar manusia tanpa sirosis. Sifat perkembanagn karsinoma hepatoseluler
didukung oleh identifikasilesi precursor yang specific, terutama pada hepar yang
mengalami sirosis sebagai presdiposisi. Salah satu lesi prekursor karsinoma
hepatoseluler pada manusia adalah nodul hepatoseluler yang regenerative yang
dapat berkembang dalam hepar dengan cidera hepar kronis dan regenerasi
terganggu atau nekrosis hepatik.
Istilah hyperplasia adenomatous dan nodul makro regeneratif adalah
sinonim dari hepatoseluler tersebut, yang mungkin mewakili pertumbuhan
noduler hiperplastik eksesif yang dapat timbul terutama pada hepar dengan sirosis
sebagai preisposisi. Nodul tersebut, adalah lesi prekanker, terlihat dari temuan
focus-fokus perkembangan karsinoma hepatoseluler yang teridentifikasi secara
histologis. Adanya focus karsinoma hepatoseluler dalam nodul makro regeneratif
juga dirujuk sebagai nodul didalam nodul terlebih, telah ada laporan terlihatnya

nodul makro regenerative mengandung fokus multiple V dalam hepar manusia


tanpa sirosis.
Displasia sel hepar adalah lesi lainnya yang diusulkan sebagai precursor
karsinoma hepatoseluler pada manusia dysplasia sel hepar dengan bentuk besar
dan kecil telah ditemukan sebagai gambaran.
Bagaimanapun, belum ada data secara jelas membuktikan displasia dalam
hepar yang mengalami sirosis sebagai lesi preneoplastik atau prekanker, dan
kehadirannya mungkin hanya merefleksikan proses reaktif. Pada sisi lain, telah
ada bukti yang mensugestikan bahwa displasia hepar sel kecil sebagai kandidat
lesi prekursor terutama pada nodul hepatoseluler.
Masih ada kontroversi terkait klonalitas karsinoma hepatoseluler pada hepar
manusia. Sebagian studi mendukung asal monoklonal untuk tumor unifokal atau
multifokal, termasuk sejumlah kasus karsinoma hepatoseluler setelah prosedur
bedah untuk mengangkat tumor inisial pada pasien.
Analisis pola integrasi unik DNA HBV kedalam genom seluler karsinoma
hepatoseluler unifokal dan multifokal menunjukkan data yang konsisten pada tiap
kasus dengan ekspansi monoklonal populasi hepatosit neoplastik. Sebagai contoh,
pola-pola integrasi DNA HBV yang identik dalam nodul-nodul karsinoma
hepatoseluler dalam hepar yang sama telah dditafsirkan sebagai penyebaran
intrahepatik dari tumor hepar primer soliter. Disisi lain, sejumlah kasus karsinoma
hepatoseluler menunjukkan beberapa pola integrasi DNA yang mengindikasikan
asal tumor yang foliklonal, juga klonalitas multipel yang berbeda-beda pada hepar
manusia yang sama. Telah dilaporkan bahwa status DNA HBV pada karsinoma
hepatoseluler dapat berubah selama progresi dan metastasis.
Telah banyak bukti bahwa karsinoma hepatoseluler berkembang lebih sering
pada pasien sirosis laki-laki daripada perempuan, faktor-faktor yang terkait
dengan hal ini mungkin adalah kerentanan genetik, perbedaan hormonal dan
paparan terhadap agen karsinogenik environmental. Laki-laki juga memiliki
Aktivitas sintesis DNA yang lebih tinggi ketika dilakukan pengukuran pada
jaringan hepar sirosis.

MODEL HEPATOKARSINOGENESIS BERTAHAP PADA TIKUS


Hepatokarsinogenesis bertahap telah diteliti pada tikus secara ekstensif,
dengan

variasi

protokol

eksperimental

untuk

menginvestigasi

tahapan

perkembangan kanker hepar.


Gambar 6 menunjukkan sejumlah protokol untuk mendemonstrasikan
tahapan perkembangan hepatokarsinoma pada tikus, juga untuk menganalisis
perubahan molekuler, seluler dan biokimiawi spesifik pada setiap tahapan.
Peraino dkk adalah orang pertama mendemonstrasikan tahapan operasional
inisiasi dan promosi perkembangan tumor hepatik pada tumor dewasa dan
menemukan bahwa pemberian fenobarbital dalam diet secara kronis pada tikus
dewasa muda yang sebelumnya terpapar dosis rendah hepatotoksik dari agen
hepatokarsinogen

2-asetil

aminofluorene,

meningkatkan

insidensi

tumor

hepatoseluler secara bermakna dibandingkan tikus yang hanya menerima salah


satu dari dua substansi tersebut.
Scherer dan Emmelot mendemonstrasikan bahwa administrasi oral dosis
tunggal dari hepatokarsinogen dietilnitrosamin (DEN) dengan dosis dari 0,3-30
mg/kg kepada tikus dewasa dalam 24 jam setelah hepatektomi parsial (PH)
menginduksi peningkatan linier fokus hiperplastik dari hepatosit yang berubah
secara fenotip tapi tanpa karsinoma hepatoseluler.
Sejumlah peneliti tersebut menemukan bahwa saat DEN diberikan pada
dosis 50 mg/kg atau lebih, linearitas pada kurva dosis-respon menghilang dan
karsinoma hepatoseluler terjadi.
Hasil ini mengindikasikan bahwa : (1) pemberian DEN dibawah 30 mg/kg
dosis tunggal kepada tikus terhepatektomi parsial cukup untuk menginduksi
inisiasi pada hepar namun tidak cukup untuk menginduksi hepatokarsinogenesis
lengkap; (2) puncak sintesis DNA pada hepatosit menyediakan kondisi ideal untuk
inisisasi dan mengfiksasi pelengkapan syarat siklus pembelahan sel; (3) fokus
hepatoseluler proliferatif dengan perubahan fenotip yang diproduksi oleh
perlakuan tersebut mungkin merepresentasikan lesi hepatoseluler preneoplastik
yang menjadi inisiasi yang dipicu oleh faktor endogen; (4) pemberian DEN dosis

tunggal sebanyak 50 mg/kg atau lebih dapat memicu hepatokarsinogenesis yang


lengkap.
Kedua studi tersebut adalah ondasi model karsinogenesis pada tikus yang
dikembangkan oleh Hendri Pitot dkk, menggunakan pemberian DEN secara oral
dosis tunggal 24 jam setelah PH sebagai inisiasi, diikuti dengan pemberian
fenobarbital krosis sebagai promosi. Hasil dari studi model ini menunjukkan
gambaran peningkatan lesi hepatoseluler preneoplastik yang bermakna, juga
memiliki gambaran karsinoma hepatoseluler pada tikus, dibandingkan pemberian
salah satu perlakuan tanpa dikombinasikan.
Penggunaan tikus neonatal juga dapat dilakukan secara efektif untuk
memfasilitasi inisiasi pada hepatokarsinogenesis yang terinduksi secara kimiawi,
karena hepar neonatal memiliki fraksi sel proliferatif yang jauh lebih besar.
Agen promosi tumor lainnya termasuk steroid estrogenik, asam empedu
tertentu

(asam

deoksikolik),

diklorodifeniltrikloroetan

(DDT),

bifenil

terpoliklorinasi (PCB), alfa saklorosikloheksan, hidroksitoluen terbutilasi (BHT),


sejumlah proliferator peroksisom (WY-14, 643; klofibrat), asam orotik, diet
rendah kolin, klordekon (kepone), atau 2,3,7,8-tetraklorodibenzo-p-dioksin
(TCDD).
Laboratorium Pitot telah melaporkan perkembangan eksperimental model
inisiasi-promosi-progesi hepatokarsinogenesis pada tikus dimana inisiatornya
adalah DEN dengan dosis subkarsinogenik, promoternya adalah fenobarbital
secara kronis, dan progesornya adalah hidroksiurea atau ENU dosis tunggal. Pola
karakteristik inisisasi, promosi dan progresi pada tabel 3 telah divalidasi dalam
model hepatokarsinogenesis bertahap pada tikus yang dikembangkan oleh
protokol eksperimental pada gambar 6. Observasi Pitot dkk pada model ini
menunjukkan

kemungkinan

bahwa

agen

progresor

dalam

hepar

tikus

meningkatkan instabilitas kariotipik pada hepatosit preneoplastik, menghasilkan


jumlah fokus hepatoseluler proliferatif dengan perubahan fenotip yang lebih besar
dan bersifat independen dari promoter, meningkatkan karsinoma hepatoseluler
secara signifikan saat diikuti oleh administrasi kronis agen promoter dibandingkan
tikus yang hanya menerima salah satu dari perlakuan inisiasi atau promosi.

Terdapat gambaran perkembangan lesi proliferatip fokal dan noduler dari


hepatosit dengan perubahan fenotip, yang bersifat sekuensial, dimana gambaran
ini terlihat mendahului gambaran karsinoma hepatoseluler dengan hitungan bulan.
Lesi fokal yang muncul pada tahap awal proses hepatokarsinogenik telah
diklasifikasikan kedalam beberapa tipe berdasarkan karakteristik pewarnaan
sitoplasmik unik dalam segmen histologis yang diwarnai oleh hematoksilin dan
eosin. Gambar 7a menunjukkan fokul sel jernih yang terdiri dari hepatosit
hiperplastik dengan sitoplasma jernih karena pencucian likogen yang berjumlah
besar selama pemrosesan histologis. Sejumlah tipe fokus hepatoseluler
preneoplastik yang terlihat adalah termasuk fokus hepatosit dengan perubahan
fenotip serta kandungan glikogen yang banyak, dengan sitoplasma terwarnai oleh
eosin secara intensif dan memiliki ground-glass-appearance yang jernih karena
adanya retikuloendoplasma halus (fokus asidofilik/eosinofilik),

314-318
Perkembangan sejumlah besar lesi proliferatif fokal dan nodular kecil
proliferasi dari hepatosit dengan perubahan fenotip, yang sebagian besarnya
mengalami perubahan bentuk atau regresi setelah penghentian perlakuan 2-AAF.
Namun sejumlah kecil nodul hepatoseluler berkembang dan secara histologis tak
dapat dibedakan dari yang diproduksi pada model hepatokarsinogenesis kimiawi
lainnya. Beberapa karsinoma hepatoseluler dapat terlihat sekian bulan setelah
lengkapnya regimen DEN/2-AAF/PH.
Analisis langkah-langkah komponen model hepatosit resisten tersebut
memiliki kesimpulan: (1) DEN diberikan dengan dosis karsinogenik yang cukup
efektif dalam induksi inisiasi: (2) 2-AAF mencukupi untuk mensupresi setidaknya
95% hepatosit normal saat menjalani PH sebagai stimulus mitogen.(3) Hepatosit
yang berubah akibat DEN memiliki resistensi terhadap efek antimitogeik
perlakuan 2-AAF, dan berproliferasi secara selektif sebagai respon terhadap PH.
(4) Minoritas sel teralterasi DEN sanggup berevolusi secara klonn menjadi nodul
hepatoseluler

persisten

yang

terkadang

berprogresi

menjadi

karsinoma

hepatoseluler yang jelas. Terdapat pula ketertarikan pada agen promoter tumor
seperti fenobarbital dan asam orotik yang menunjukkan efek mikroinhibisi pada
hepatosit normal, mensugestikanbahwa agen-agen tersebut mungkin beraksi
dalam proliferasi selektif juga resistensi terhadal lingkungan.
Data telah menunjukkan sejumlah mekanisme resistensi yang ditunjukkan
oleh progeni hepatosit terinisiasi oleh efek sitotoksik dan antimitogenik dari
berbagai hepatotoksin dan hepatokarsinogen. Hepatosit dengan fokus dan nodul
preneoplastik nyatanya memiliki defisiensi sitokrom P450 dan aktivitas oksidase
lainnya. (Fase I fungsi metabolisasi), namun menunjukkan kadar bentuk isozimik
glutation-S-transferase. Sejumlah besar hepatokarsinogen membutuhkan fase I,
sehingga penurunan kadar aktivitas fase I pada hepatosit preneoplastik sesuai
dengan fenotip resisten. Aktivitas tinggi GGT yang terlihat pada fokus dan nodul
hepatoseluler terinduksi oleh berbagai hepatokarsinogen, diasumsikan mampu
melindungi sel-sel tersebut dari elektrofil reaktif dengan cara meningkatkan kadar

glutation intraseluler yang telah diukur dalam lesi-lesi neoplastik. Hipotesis


mekanisme lain untuk fenotip hepatosit teralterasi terkait fenotip serta
hepatokarsinogenesis terkait dengan perubahan permeabilitas membran plasma
yang menginhibisi pengambilan hepatokarsinogen kimiawi oleh hepatosit seperti
2-AAF oleh hepatosit preneoplastik. Overekspresi P-glikoprotein (P-gp) yang
terkode oleh famili gen resisten multiobat, telah ditunjukkan dalam nodul
hepatoseluler terinduksi karsinogen pada karsinoma hepatoseluler hewan pengerat
dan manusia. P-gp berfungsi sebagai transporter membran plasma untuk
mengeluarkan agen antineoplastik dari sitoplasma sel kanker sehingga membuat
sel-sel tersebut resisten terhadap kemoterapi kimiawi, terdapat kemungkinan
bahwa overekspresi P-gp pada nodul hepatoseluler an TGF-overekspresi P-gp
lebih relevan terhadap karsinoma hepatoseluler dibandingkan lesi prekursor awal.
Faktor Pertumbuhan
Faktor

Pertumbuhan

Transformasi-

ditunjukkan

memiliki

faktor

pertumbuhan autokrin positif untuk hepatosit berproliferasi. Keterlibatan TGF-


dalam perkembangan karsinoma hepatoseluler didukung oleh beberapa observasi:
(1) overekspresi TGF- pada hewan coba maupun urin pasien dengan karsinoma
hepatoseluler: (2) tingginya insidensi perkembangan karsinoma hepatoseluler
pada mencit transgenik dengan overekspresi TGF-, (3) Perkembangan cepat
neoplasma

hepatoseluler

pada

mencit

transgenik

ganda

yang

meng-

overekspresikan c-myc dan TGF-: dan (5) kolaborasi hepatokarsinogen


genotoksik seperti DEN dan agen promoter tumor hepatik non-genotoksik seperti
PB dengan TGF- dalam mempercepat perkembangan tumor liver dan
meningkatkan insidensi karsinoma hepatoseluler dalam mencit jantan transgenik
TGF-
IGF-II adalah polipeptida mitogenik yang dikembangkan secara reguler dan
diekspresikan pada hepar fetus dan nyaris tak terdeteksi dalam hepar pasien
dewasa. Namun ekspresi IGF-II yang sering tereaktivasi selama hepatokargenesis
tikus, mencit transgenik, pembawa virus hepatitis WoodChuck. Dalam model
hepatokarsinogenesis Woodchuck, IGF-II berkolaborasi untuk teroverekspresi

secara bersamaan dengan gen N-myc-2 dalam genom Woodchuck pada segmen
histologis hepar dengan prekanker hewan coba tersebut.
TGF-1 adalah inhibitor polipeptida poten dari proliferasi hepatosit dan
pada hepar yang beregenerasi mungkin berfungsi dominan sebagai faktor
pertumbuhan hepar parakrin negatif. Transkrip mRNA TGF-1 dan kadar
polipeptidanya telah dilaporkan mengalami kenaikan pada sejumlah karsinoma
hepatoseluler manusia, dan TGF-1 dapat terdeteksi dengan pewarnaan
imunohistokimiawi.

Pasien

dengan

karsinoma

hepatoseluler

ditemukan

mengalami kenaikan kadar TGF-1 plasma. Batas sel epitelial hepar tikus yang
tertransformasikan secara neoplastik telah menunjukkan overekspresi TGF-1.
Bagaimanapun juga, telah ada sejumlah bukti yang meningkat tentang hipotesis
bahwa akuisisi properti tumorigenik oleh hepatosit, juga batasan sel epitelial
hepar tikus tertransformasi, umumnya disertai resistensi terhadap efek
antiproliferatif TGF-1.
Faktor Pertumbuhan Hepatosit/Faktor Sebar adalah stimulator polipeptida
poten dari proliferasi hepatosit dan telah dicanangkan bersamaan dengan TGF-
untuk menjadi efektor parakrin positif mitogenesis hepatosit in vivo menunjukkan
pH atau selama sejumlah variasi cidera hepatik dengan kehilangan sel parenkim.
Secara berlawanan, HGF/SF menginhibisi pertumbuhan batasan sel karsinoma.
Overekspresi C-met (Reeptor HGF/SF) telah dideteksi dalam sejumlah karsinoma
hepatoseluler pada manusia, meski fungsi biologisnya belum diketahui secara
pasti.
Faktor pertumbuhan berperan penting dalam kemampuan mempengaruhi
proliferasi hepatosit prekankerl maupun malignansi, dan juga berperan dalam
tahapan-tahapan yang berbeda dalam proses hepatokarsinogenesis dengan aksi
untuk mengubah diferensiasi hepatoseluler, stimulasi dan modulasi vaskularisasi
tumor primer, dan mungkin meregulasi sifat invasif dan metastasis.

Protoonkogen
Terdapat variasi spesies dengan pola spesifik protoonkogen seluler yang
bermutasi atau teroverekspresi selama hepatokarsinogenesis dalam studi
eksperimen. Contoh : aktivasi mutasional gen famili ras, terutama c-H-ras, telah
terdeteksi secara dominan dalam lesi hepatoseluler prekanker dan kanker. Mutasi
titik pada awal hepatokarsinogenesis umumnya tak adekuat untuk menginduksi
fenotip malignan, menunjukkan pola yang berbeda antara mencit terinduksi kronis
dengan tikus yang mengalami tumor hepar secara spontan, namun tak selalu
bahkan jarang terdeteksi pada setiap kasus karsinoma hepatoseluler.
Peningkatan ekspresi gen famili myc menunjukkan frekuensi bervariasi
dalam hepatokarsinogenesis tahap awal maupun lanjut pada hewan coba
eksperimental. Amplifikasi c-myc ditemukan pada sejumlah kecil karsinoma
hepatoseluler pada manusia. Ko-ekspresi c-myc dan TGF- meningkatkan
perkembangan karsinoma hepatoseluler dalam model mencit transgenik ganda dan
overekspresi c-myc dan TGF- pada sel epitelial hepar tikus yang ditransformasi
secara kimiawi telah terbukti berkorelasi dengan tingginya kadar tumorigenisitas.
Salah satu temuan menarik dalam studi tersebut adalah aktivasi gen N-myc-2 pada
lesi hepatoseluler preneoplastik dan neoplastik dari woodchuck yang diinfeksi
secara eksperimental dengan virus hepatitis woodchuck. Namun aktivitas N-myc
belum diobservasi dalam karsinoma hepatoseluler pada manusia terkait dengan
HBV kronis.
Variabilitas spesies dalam frekuensi inaktivasi mutasional gen supresor
tumor spesifik selama hepatokarsinogenesis bertahap juga telah ditemukan antara
hewan coba eksperimental dan manusia. LOH pada lokus di kromosom 1p, 4q, 5q,
8p, 8q, 10q, 11p, 13q (Situs gen Rb), 16q, 17p (Situs gen p53), dan 22q telah
dilaporkan untuk karsinoma hepatoseluler pada manusia, mensugestikan bahwa
kehilangan beberapa gen dalam regio-regio kromosom tersebut adalah terkait
dengan transformasi malignan hepatosit pada manusia. Salah satu temuan yang
perlu dicatat adalah alterasi p53 (mutasi dan atau kehilangan alel) pada karsinoma
hepatoseluler manusia. Sebagai contoh, sekitar 50% karsinoma hepatoseluler
manusia berkembang pada pasien dari propinsi Cina dan Afrika Selatan, di mana

HBV adalah endemik dan paparan diet terhafap Aflatoksin B1 sangat tinggi,
ditemukan memiliki mutasi titik selektif G ke T pada kodon 259 dari gen p53.
Deteksi mutasi G ke T tersebut telah telah terbukti konsisten dengan tipe
kerusakan DNA yang diproduksi oleh paparan aflatoksin dosis tinggi. Namun,
karsinoma hepatoseluler dari regio dengan kadar B1 yang rendah, menunjukkan
frekuensi mutasi p53 G ke T kodon 249 yang lebih rendah. Sejumlah besar pasien
karsinoma hepatiseluler yang menampilkan mutasi p53 G ke T pada kodon 249
secara selektif, memiliki riwayat infeksi HBV. Mutasi kodon p53 dalam
karsinoma hepatoseluler dalam area terpapar aflatoksin dosis rendah telah
dilaporkan memiliki prevalensi lebih tinggi pada tumor yang berdiferensiasi
rendah, mensugestikan bahwa progresi tumor dalam karsinoma hepatoseluler
mungkin terkait dengan inaktivasi p53.
Meski ada data yang tak bersesuaian, secara umum mutasi titik p53 tak
terdeteksi dalam karsinoma hepatoseluler mencit terinduksi sejumlah agen
hepatokarsinogen kimiawi, baik pada tikus, tupai, atau marmut tanah. Sejumlah
penelitian lain menemukan bahwa mutasi p53 atau RB bukan merupakan
karakteristik hepatokarsinogenesis.
Peran Cidera Hepar Kronis
Pada manusia, karsinoma hepatoseluler sering berkembang terkait penyakit
hepar kronis dikarakterisasikan oleh cidera hepar kronis dan kehilangan sel
parenkim, hepatitis jangka panjang, dan respons proliferatif berkala, berlanjut
pada nodul hepatoseluler makroregeneratif pada kondisi sirosis. Francis Chisari
dkk menyatakan bahwa terlepas dari etiologi, resultan berupa cidera hepar kronis,
inflamasi, dan regenerasi yan terdistorsi dengam pembentukan agen mutagenik
dalam hepar yang mungkin berkontribusi penting dalam transformasi neoplastik
hepatosit.
Sel inflamatori memicu pembentukan ROS yang mampu merusak DNA dan
membentukcDNA teroksidasi uang bersifat mutagenik. Sel inflamatori juga
memediasi formasi dimetilnitrosamin (DMN) endogen, zat hepatokarsinogen
poten.

Sejumlah hewan pengerat model hepatokarsinogenesis telah dikembangkan


untuk investigasi peran cidera hepar, inflamasi, kematian jangka panjang serta
proliferasi hepatosit terkait patogenesis karsinoma hepatoseluler, semisal model
mencit transgenik alfa-antitripsin mutan Z dan HBV Bg/II-A, juga tikus LEC
(Long Evans) yang memiliki kadar tembaga tinggi, dan akumulasi tembaga
memiliki keterkaitan genetik yang tinggi dengan perkembangan hepatitis.
Hipometilasi DNA telah diamati pada hepar tikus LEC yang mengalami
perkembangan tumor, dan hipometiladi terjadi pada awal hepatokarsinogenesis
terinduksi kimiawi pada tikus dengan kemampuan normal untuk memetabolisme
tembaga.

Hipometilasi

DNA

mungkin

memegang

peranan

pada

hepatokarsinogenesis, salah satunya terlihat dari perkembangan hepatokarsinoma


pada tikus dengan diet tinggi zat tembaga.
Ringkasan dan Perspektif
Konsep karsinogenesis sebagai proses bertahap telah diterima dan didukung
oleh studi hewan eksperimental. Studi epidemiologis serta molekuler telah
menyediakan dukungan kuat untuk perkembangan kanker bertahap pada manusia.
Menggunakan model hewan coba, terdapat akses untuk mengklasifikasikan
agen-agen kimia menurut perannya sebagai inisiator, promoter atau karsinogen
langkap. Potensi reversibilitas promosi bahkan progresi tumor, gambaran ambang
batas, hubungan epidemiologis hingga molekuler antar para prekursor prekanker
merupakan target relevan untuk pendekatan prevensi kanker yang efektif.
Mendefinisikan alterasi genetik dan epigenetik terkait tahap karsinogenesis
pada hewan coba dan juga manusia, sangat penting bukan hanya dari determinasi
mekanisme potensial transformasi neoplastik bertahap, namun juga sasaran untuk
pengembangan strategi terapeutik dan prognostik yang rasional seperti blokade
kaskade faktor pertumbuhan, inhibisi angiogenesis, restorasi fungsi gen supresor
tumor, mempengaruhi diferensiasi terminal pada tahap spesifik perkembangan
malignansi.
Lebih jauh lagi, identifikasi titik-titik kunci mutasi spesifik dalam
protoonkogen atau gen supresor tumor tertentu terkait cidera karsinogenik semisal

transversi G ke T p53 pada kodon 249 individu yang terinfeksi HBV pada wilayah
dengan paparan aflatoksin B1 dosis tinggi, mendukung nilai praktis epidemiologi
molekuler dalam memprediksi resiko kanker.