1

TERAPI GEN BERBASIS SEL PUNCA UNTUK PASIEN DENGAN

DEGENERASI DISKUS INTERVERTEBRALIS: SEBUAH HARAPAN
BARU
Raditya Bagas Wicaksono*
*
Fakultas Kedokteran Universitas Jenderal Soedirman, Purwokerto, Indonesia
E-mail: rbwicaksonoo@gmail.com
Abstract
Low back pain and ischialgia were major health problems. They were signs and
symptoms of intervertebral disc degeneration. Patients with these conditions
would have low quality of life which will disturb their daily life productivity.
Current therapies were not effective enough to perfectly cure their underlying
problems. Hence, effective therapy was needed to cure both the underlying
problems and symptoms in patient with intervertebral disc degeneration. The aim
of this study was to explain molecular aspects of stem cell based gene therapy for
patients with intervertebral disc degeneration. The method used in this study was
literature review method, which integrated 24 relevant scientific articles in the
discussion. It could be concluded that stem cell based gene therapy with bone
marrow mesenchymal stem cell injection could increase the proliferation rate as
well as differentiation among the intervertebral disc tissue. The introduction of
genetic-manipulated mesenchymal stem cell could increase the intervertebral disc
hydration. These facts showed that the gene therapy could possibly become a new
hope for the more effective and target-matched therapy that we all wanted to
achieve.
Key words
: Therapy, gene, stem cell, mesenchymal cell, intervertebral disc.
Abstrak
Nyeri punggung bawah dan ischialgia merupakan masalah kesehatan yang sering
ditemukan. Kedua kondisi tersebut menunjukkan adanya degenerasi diskus
intervertebralis (DIV). Pasien dengan degenerasi DIV memiliki kualitas hidup
yang rendah sehingga mengganggu produktivitas mereka dalam kehidupan seharihari. Terapi yang telah ada saat ini kurang efektif dalam membantu pasien sembuh
sempurna dari kondisi medis yang dialaminya. Untuk itu diperlukan terapi yang
efektif dalam mengobati penyebab utama dan gejala pada pasien dengan
degenerasi DIV. Tujuan penulisan ini adalah untuk menjelaskan mengenai aspek
molekular penggunaan terapi gen berbasis sel punca untuk pasien degenerasi DIV.
Metode penulisan artikel ilmiah ini adalah metode telaah pustaka, yaitu membahas
24 artikel ilmiah yang relevan dalam diskusi. Dapat disimpulkan bahwa terapi gen
berbasis sel punca dengan injeksi sel mesenkim medulla osseus mampu
meningkatkan proliferasi dan diferensiasi menjadi jaringan DIV dan
meningkatkan hidrasi DIV sehingga penatalaksanaan ini dapat menjadi harapan
baru bagi terapi yang lebih efektif dan tepat sasaran.
Kata kunci : Terapi, gen, sel punca, sel mesenkim, diskus intervertebralis.

Pendahuluan
Nyeri punggung bawah (NPB) merupakan masalah kesehatan di
masyarakat yang mengganggu secara klinis, sosial, dan ekonomi (Freynhagen et
al., 2006). Insidensi NPB setiap tahunnya bertambah sekitar 15-20% jumlah
populasi. Sebanyak 60-80% manusia pernah mengalami NPB selama hidupnya.
Penelitian oleh Persatuan Dokter Saraf seluruh Indonesia (PERDOSSI) di klinik
neurologi Rumah Sakit Ciptomangunkusumo Jakarta pada tahun 2002
menunjukkan jumlah kasus NPB adalah 15,6% (Lubis, 2003). Sebanyak 1,6%
sampai 43% dari pasien dengan NPB di seluruh dunia juga mengalami ischialgia
(Kaki dan Youseif, 2005). Ischialgia dan NPB merupakan gejala khas dari hernia
nukleus pulposus (HNP) lumbal. Hernia nukleus pulposus merupakan kondisi
terdesaknya nukleus pulposus dari diskus intervertebralis (DIV) melalui bagian
annulus fibrosus. Penyakit HNP disebabkan oleh degenerasi DIV yang sering
terjadi terutama pada segmen cervical dan lumbal (Choy, 2000). Pasien HNP
dengan kondisi degenerasi DIV memiliki nyeri yang konsisten dan mempengaruhi
kualitas hidup. Rendahnya kualitas hidup pada pasien degenerasi DIV
menyebabkan

mereka

tidak

bisa

menjalankan

hidup

secara

maksimal

(Abdurachim, 2007). Pasien yang menjalani terapi konservatif maupun terapi

operatif masih dapat mengalami nyeri dan rekurensi hernia akibat degenerasi DIV
yang masih berjalan (Choy, 2000; Erbayraktar et al., 2002). Untuk itu diperlukan
terapi yang efektif dalam mengobati penyebab utama dan gejala pada pasien
dengan degenerasi DIV.
Apabila pasien degenerasi DIV tidak mendapatkan terapi terbaik untuk
mengatasi gejala dan penyebabnya, maka pasien akan mengalami peningkatan

pengeluaran akibat biaya medis, penurunan produktivitas, dan kehilangan

pendapatan (McCarberg dan Billington, 2006; Katz, 2006). Terapi gen dalam
kasus ortopedi sudah mulai diteliti dan menunjukkan hasil yang signifikan.
Namun belum terdapat penelitian yang menganalisis terapi gen pada jaringan
kartilago, misalnya pada diskus intervertebralis (Paesold et al., 2007). Tujuan
penulisan ini adalah untuk menjelaskan mengenai aspek molekular penggunaan
terapi gen berbasis sel punca untuk pasien degenerasi DIV. Penulisan ini diharap
mampu memberikan pemicu bagi peneliti di Indonesia untuk melakukan
penelitian eksperimental preklinis untuk mempersiapkan penerapan terapi gen
berbasis sel punca untuk pasien degenerasi DIV di masa mendatang. Harapan
selanjutnya penulisan ini dapat memberi pertimbangan pemerintah untuk
mendukung perkembangan ilmu pengetahuan dan teknologi di Indonesia,
khususnya dalam membantu menyediakan terapi terbaik bagi pasien degenenerasi
DIV sehingga dapat membantu meningkatkan kualitas hidup mereka.

Metode
Penulisan artikel ilmiah ini menggunakan metode telaah pustaka
(literature review). Penulis melakukan penelusuran artikel ilmiah yang sesuai
dengan kata kunci berikut: therapy, gene, stem cell, intervertebral disc.
Penelusuran menggunakan basis data Google Scholar dan Pubmed. Seluruh artikel
yang dapat diakses penuh serta menggunakan bahasa Inggris dimasukkan dalam
pembahasan artikel ilmiah ini. Total artikel ilmiah yang dibahas adalah 24 artikel.
Artikel ilmiah dibahas secara umum sehingga tidak ada syarat khusus serta tidak
melalui analisis statistik khusus dalam pembahasannya.

Diskusi
Morfologi Degenerasi DIV
Diskus intervertebralis (DIV) merupakan suatu struktur anatomis yang
menyatukan corpus vertebrae. DIV tersusun atas nukleus pulposus di bagian
tengah yang dikelilingi oleh annulus fibrosus dan cartilaginous end plate (CEP).
Nukleus pulposus adalah massa gelatinosa yang tersusun oleh campuran air, gel
agrekanproteoglikan, serta jaringan serat elastin dan kolagen tipe II. Annulus
fibrosus merupakan susunan 15-25 lamela konsentris yang terdiri dari kolagen
tipe I (Palepu et al., 2012). Kandungan proteoglikan yang bersifat osmotik mampu
membuat DIV bertahan terhadap kompresi, sehingga DIV dapat bergerak lentur
dan menjadi komponen tumpuan beban tubuh pada vertebrae (Raj, 2008; Schnake
et al., 2006). Penuaan pada pasien serta adanya kondisi mekanik tertentu mampu
mempercepat degenerasi DIV.
Faktor mekanik yang dapat menyebabkan proses degenerasi pada DIV
antara lain mengangkat beban berat, getaran berlebihan, imobilisasi, dan trauma
pada vertebrae (Palepu et al., 2012). Faktor penuaan yang terjadi di dalam tubuh
berperan melalui penurunan suplai nutrisi menuju DIV yang akan menyebabkan
penurunan hidrasi DIV dan perubahan struktur biokimiawi proteoglikan (Zeller et
al., 2006). Kondisi tersebut menurunkan tekanan hidrostatik dan tinggi DIV,
sehingga terjadi gangguan distribusi beban. Selanjutnya, annulus fibrosus akan
menerima beban tubuh berlebihan sehingga kelenturannya berkurang dan mudah
mengalami robekan saat terjadi peningkatan kompresi. Robekan annulus fibrosus
dapat menyebabkan herniasi nukleus pulposus sehingga menyebabkan penurunan
tinggi DIV (Adams dan Roughley, 2006; Palepu et al., 2012).

Perbandingan antara DIV yang normal dan yang mengalami degenerasi

dapat dilihat di gambar 1. Degenerasi DIV dapat dilihat melalui pemeriksaan
Magnetic Resonance Imaging (MRI), seperti yang dijelaskan dalam tabel 1.

Gambar 1. Perbandingan DIV normal (A dan C) dan DIV yang mengalami

degenerasi (B dan D). Perbedaan tampak secara makroskopis (A dan B) maupun
secara mikroskopis (C dan D) (Paesold et al., 2007).
Tabel 1.
Derajat

Klasifikasi derajat degenerasi DIV berdasarkan pemeriksaan MRI

(Pfirrmann et al., 2014).
Struktur DIV

Homogen, putih
terang

II

Tidak homogen
dengan atau
tanpa pita
horizontal
Tidak homogen,
keabuan

III

Perbedaan nukleus
dan annulus
Jelas
Jelas

Tidak jelas

Intensitas sinyal

Tinggi DIV

Hiperintensitas,
sama intensitasnya
dengan LCS
Hiperintensitas,
sama intensitasnya
dengan LCS

Normal

Intermediat

Normal s.d.
sedikit
menurun
Normal s.d.
menurun
sedang
Rongga DIV
kolaps

IV

Tidak homogen,
abu kehitaman

Hilang

Intermediat s.d.
hipointensitas

Tidak homogen,
hitam

Hilang

Hipointensitas

Normal

Etiologi Degenerasi DIV

Faktor mekanik
Penelitian Palepu et al. pada tahun 2012 menunjukkan beberapa kondisi
yang memperkuat degenerasi DIV secara mekanik, seperti mengangkat beban
berat, getaran berlebihan, imobilisasi, dan trauma pada vertebrae. Namun masih
terdapat beberapa penelitian sebelumnya yang tidak berhasil menunjukkan adanya
hubungan kausatif yang konsisten antara faktor mekanik dengan degenerasi DIV.
Hal ini menunjukkan kerumitan patogenesis degenerasi DIV yang bersifat
multifaktorial (Paesold et al., 2007).
Faktor genetik
Predisposisi familial terbukti berkontribusi sebanyak 52-74% terhadap
kejadian degenerasi DIV. Gen yang diturunkan secara herediter adalah
polimorfisme gen pengkode protein penyusun matriks ekstraseluler, antara lain
gen pengkode agrekan, gen pengkode kolagen (tipe I, II, dan IX), gen pengkode
cartilage

intermediate

layer

protein,

serta

gen

pengkode

matrix

metalloproteinase-3 (MMP-3). Mutasi genetik pada gen pengkode interleukin-1

(IL-1) dan IL-6 juga memiliki hubungan dengan peningkatan risiko degenerasi
DIV, walaupun masih terdapat inkonsistensi hasil pada penelitian lainnya (Paesold
et al., 2007). Penelitian lain mengungkap pengaruh gen pengkode Akt/PKB kinase
terhadap deteriorasi DIV yang lebih cepat (Pasku et al., 2011).
Faktor nutrisi
Gangguan pasokan nutrisi seperti glukosa dan oksigen menuju DIV
merupakan faktor yang paling signifikan dalam proses degenerasi DIV. Secara
anatomis, DIV merupakan jaringan avaskular, sehingga keperluan metabolisme

sel diperoleh melalui pembuluh darah di ligamen yang berdekatan serta melalui
kapiler di corpus vertebrae. Adanya kalsifikasi CEP pada proses penuaan menjadi
penghalang difusi nutrisi ke dalam jaringan DIV sekaligus mempersulit
pembuangan sisa metabolisme jaringan DIV (misalnya asam laktat). Akumulasi
asam laktat yang diperparah dengan rendahnya konsentrasi oksigen menyebabkan
kondisi asam akibat penurunan pH dalam jaringan DIV. Kondisi asam akan
menghambat sintesis proteoglikan. Kepadatan sel matriks akan berkurang hingga
mencapai ambang batas terendah yang menyebabkan proses degenerasi DIV
menjadi ireversibel dan dapat berlanjut menjadi HNP (Adams dan Roughley,
2006; Paesold et al., 2007; Palepu et al., 2012; Wei et al., 2014).

Terapi Saat Ini

Secara garis besar, penatalaksanaan pasien dengan degenerasi DIV dibagi

menjadi terapi konservatif dan terapi operatif. Terapi konservatif yang diberikan
meliputi berbagai macam pilihan seperti obat-obatan analgesik, fisioterapi,
penguatan punggung, dan istirahat dalam rangka memberi kesempatan DIV untuk
melakukan regenerasi alamiah. Sayangnya, sebanyak 20% pasien degenerasi DIV
akan mengalami nyeri kronis (minimal 3 bulan) dimana 5% dari mereka akan
membutuhkan terapi operatif (Wei et al., 2014).
Terapi operatif yang dilakukan bertujuan untuk memberikan dukungan
fisik

(support)

bagi

vertebrae

melalui

pemasangan

implan

post

diskektomi/laminektomi (Chan dan Gantenbein-Ritter, 2012). Dukungan fisik

yang diberikan melalui alat tambahan yang dimasukkan dalam struktur anatomis
vertebrae diharapkan mampu mempertahankan gerakan alami segmen vertebrae

yang mengalami gangguan. Namun, terapi operatif yang sudah dilakukan tidak
menjamin pasien sembuh sempurna. Sebanyak 5-15% pasien postoperatif dapat
mengalami rekurensi hernia nukleus pulposus akibat degenerasi DIV yang tetap
progresif (Erbayraktar et al., 2002; Swartz dan Trost, 2003; Wei et al., 2014).

Terapi Gen Berbasis Sel Punca

Mekanisme kerja sel punca
Jaringan DIV memiliki kecepatan regenerasi yang rendah dan terbatas,
sehingga perlu adanya dukungan proliferasi jaringan tersebut. Hal ini diharapkan
mampu mengatasi peningkatan apoptosis sel di dalam jaringan DIV sekaligus
membantu mencegah penurunan densitas matriks lebih lanjut. Sel punca
mesenkim dewasa (adult mesenchymal stem cells atau disingkat MSC) bersifat
multipoten dan banyak dijumpai di medulla ossea. Sel MSC mampu digunakan
secara bebas, mampu berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi berbagai jaringan
matur, mampu membantu respon imun tubuh, serta tidak menimbulkan
kontroversi etik seperti pada sel punca embrional. Mekanisme kerja utama MSC
adalah melalui proliferasi dan diferensiasi menjadi sel penyusun jaringan DIV
sehingga meningkatkan pembentukan matriks ekstraseluler. Selain itu MSC
mampu menstimulasi regenerasi jaringan melalui sekresi growth factors (GF) dan
melawan respon imun sebagai dampak positif kemampuan imunomodulator yang
dimilikinya (Chan dan Gantenbein-Ritter, 2012; Drazin et al., 2012; Wei et al.,
2014).

10

Implementasi terapi gen berbasis sel punca

Diferensiasi sel MSC menjadi sel serupa penyusun nucleus pulposus
dapat diperoleh melalui manipulasi genetik dengan menambahkan faktor
transkripsi esensial SOX9. Faktor ini berguna dalam pembentukan kolumna
vertebrae saat perkembangan embryonal. Penambahan faktor SOX9 terbukti
meningkatkan ekspresi protein dan gen kondrogenik (Wei et al., 2014).
Penggunaan karier tertentu seperti asam hialuronat dalam transplantasi sel MSC
membantu daya tahan hidup sel MSC dalam lingkungan DIV yang cenderung
hiponutrisi (Chan dan Gantenbein-Ritter, 2012).

Gambar 2. Langkah pemanfaatan sel MSC (Paezold et al., 2007)

Pemanfaatan sel MSC sebagai terapi gen bagi pasien degenerasi DIV
telah dilakukan dalam penelitian preklinis maupun penelitian klinis pada manusia.
Beberapa penelitian pada hewan yang menggunakan sumber sel MSC dari
medulla osseus dan diberikan kepada hewan coba melalui gel aleokolagen mampu
menunjukkan efek peningkatan diferensiasi jaringan DIV, diferensiasi menjadi
kondrosit, serta induksi sel notokondral (Sakai et al., 2003; Sakai et al., 2006;
Yang et al., 2009; Drazin et al., 2012). Penelitian tahap klinis fase satu pada 10
pasien NPB kronis dan degenerasi lumbal dilakukan dengan menggunakan

11

autolog sel MSC medulla osseus yang diekspansi secara in vitro dan diinjeksi ke
dalam nucleus pulposus DIV yang mengalami degenerasi. Injeksi tersebut tidak
memerlukan operasi mayor. Sembilan puluh persen pasien mengalami
pengurangan rasa nyeri dan peningkatan hidrasi DIV. Penelitian selanjutnya
adalah 100 pasien degenerasi DIV yang mendapatkan injeksi tunggal sel MSC
medulla osseus yang dienkapsulasi dalam asam hialuronat. Hasil penelitian
tersebut adalah terbuktinya keamanan terapi dan diakui oleh Food and Drug
Association (Orozco et al., 2011; Wei et al., 2014). Langkah penggunaan sel
MSC medulla osseus meliputi pengambilan sel mesenkim dari sum-sum tulang,
kemudian dilakukan induksi dan diferensiasi secara in vitro menjadi sel
progenitor/sel terdiferensiasi yang kemudian akan diinjeksikan ke dalam DIV
melalui karier seperti asam hialuronat (Paesold et al., 2007). Ilustrasi pemanfaatan
sel MSC dapat dilihat di gambar 2.

Kesimpulan
Terapi gen berbasis sel punca yang dilakukan dengan injeksi sel MSC
medulla osseus terbukti secara in vitro dan in vivo mampu bekerja secara spesifik
pada jaringan DIV, sehingga terapi ini memberikan harapan baru dalam
penatalaksanaan degenerasi DIV yang lebih efektif.

Ucapan Terimakasih
Penulis mengucapkan terimakasih kepada para peneliti yang telah
mengunggah artikel ilmiahnya secara gratis sehingga dapat diakses bebas untuk
mendukung penulisan ini.

12

Daftar Pustaka
Abdurachim K, Kalim H, Radi B. 2007. Penilaian Kualitas Hidup Pasien Pasca
Bedah Pintas Koroner Yang Menjalani Rehabilitasi Fase III. Jurnal
Kardiologi Indonesia. 28: 189-196.
Adams MA dan Roughley PJ. 2006. What is intervertebral disc degeneration, and
what causes it?. Spine. 31 (18): 21512161.
Chan SCW, Gantenbein-Ritter B. 2012. Intervertebral disc regeneration or repair
with biomaterials and stem cell therapy feasible or fiction?. Swiss
Medical Weekly; 142: w13598.
Choy DS. 2000. Familial incidence of intervertebral disc herniation: An
hypothesis suggesting that laminectomy and discectomy may be
counterproductive. Journal of Clinical Laser Medicine and Surgery.
18(1): 29-32.
Drazin D, Rosner J, Avalos P, Acosta F. 2012. Stem Cell Therapy for Degenerative
Disc Disease. Advances in Orthopedics; 961052.
Erbayraktar S, Acar F, Tekinsoy B, Acar U, Guner EM. 2002. Outcome analysis
of reoperations after lumbar discectomies: a report of 22 patients. Kobe
Journal of Medical Science. 48: 3341.
Freynhagen R BR, Gockel U, Tlle TR. 2006. painDETECT: A new screening
questionnaire to identify neuropathic components in patients with back
pain. Current Medical Research and Opinion. 22: 1911-1920.
Kaki AM, Youseif E. 2005. Identifying neuropathic pain among patients with
chronic low-back pain: use of the leeds assessment of neuropathic
symptoms and signs pain scale. Regional Anesthesia and Pain Medicine.
30: 422.e1-422.e9.
Katz JN. 2006. Lumbar Disc Disorders and Low-Back Pain: Socioeconomic
Factors and Consequences. Journal of Bone Joint Surgery America.
88(suppl 2): 21-24.
Lubis I. 2003. Epidemiologi Nyeri Punggung Bawah dalam Nyeri Punggung
Bawah. Kelompok Studi Nyeri Perhimpunan Dokter Spesialis Saraf
(PERDOSSI). 1-2.
McCarberg BH, Billington R. 2006. Consequences of neuropathic pain: qualityof-life issues and associated costs. The American Journal of Managed
Care. 12(9 Suppl): S263-S268.
Orozco L, Soler R, Morera C, et al. 2011. Intervertebral disc repair by autologous
mesenchymal bone marrow cells: a pilot study. Transplantation; 92: 822828.
Paesold G, Nerlich AG, Boos N. 2007. Biological treatment strategies for disc
degeneration: potentials and shortcomings. European Spine Journal; 16:
447-468.

13

Palepu V, Kodigudla M, Go VK. 2012. Biomechanics of Disc Degeneration.

Advances in Orthopedics, 726210: 1-17.
Pasku D, Soufla G, Katonis P, Tsarouhas A, Vakis A, Spandidos DA. 2011.
Akt/PKB isoforms expression in the human lumbar herniated disc:
correlation with clinical and MRI findings. European Spine Journal.
20(10): 16761683.
Pfirrmann CWA, Metzdorf A, Zanetti M, Hodler J, Boos N. 2001. Magnetic
Resonance Classification of Lumbar Intervertebral Disc Degeneration.
Spine; 26(17): 1873-1878.
Raj PP. 2008. Inter vertebral disc: anatomy-physiology-pathophysiologytreatment. Pain Practice, 8 (1): 1844.
Sakai D, Mochida J, Iwashina T, et al. 2006. Regenerative effects of transplanting
mesenchymal stem cells embedded in atelocollagen to the degenerated
intervertebral disc. Biomaterials; 27: 335-345.
Sakai D, Moichida J, Yamamoto Y, et al. 2003. Transplantation of mesenchymal
stem cells embedded in Atelocollagen gel to the intervertebral disc: a
potential therapeutic model for disc degeneration. Biomaterials; 24:
3531-3541.
Schnake KJ, Putzier M, Haas NP, Kandziora F. 2006. Mechanical concepts for
disc regeneration. European Spine Journal. 15 (3): S354S360
Swartz KR, Trost GR. 2003. Recurrent Lumbar Disc Herniation. Neurosurgical
Focus. 15(3).
Wei A, Shen B, Williams L, Diwan A. 2014. Mesenchymal stem cells: potential
application in intervertebral disc regeneration. Translational Pediatrics;
3(2): 71-90.
Yang F, Leung VY, Luk KD, et al. 2009. Mesenchymal stem cells arrest
intervertebral disc degeneration through chondrocytic differentiation and
stimulation of endogenous cells. Molecular Therapy 2009;17:1959-66
Zeller JL, Burke AE, Glass RM. 2006. Herniated Lumbar Disks. The Journal of
the American Medical Association. 296(20): 2512.