Anda di halaman 1dari 16

KATA PENGANTAR

Puji syukur saya ucapkan kepada Tuhan Yang Maha Esa karena
atas berkat dan rahmat-Nya, referat Ilmu Penyakit Jantung tetang
antikoagulan dapat saya selesaikan. Referat ini

disusun sebagai

bagian dari proses belajar selama kepaniteraan klinik di bagian


penyakit dalam dan saya menyadari bahwa referat ini tidaklah
sempurna. Untuk itu saya mohon maaf atas segala kesalahan dalam
pembuatan referat ini.
Saya berterima kasih kepada dokter pembimbing saya dr. Wahyu
Widjanarko Sp.JP atas bimbingan dan bantuannya dalam penyusunan
referat ini. Saya sangat menghargai segala kritik dan masukan
sehingga referat ini bisa menjadi lebih baik dan dapat lebih berguna
bagi pihak-pihak yang membacanya di kemudian hari.

Jombang, November 2014

Penulis

BAB I
PENDAHULUAN

Antikoagulan telah lama digunakan untuk berbagai kondisi medis, di


antaranya pencegahan stroke pada pasien dengan atrial fibrillasi (AF). AF meningkatkan risiko terjadinya stroke sebanyak lima kali. 1 Pada pasien AF dengan
skor CHADS2 lebih besar atau sama dengan 2, pemberian antikoagulan sangat
dianjurkan. Hal ini bertujuan untuk mengurangi kejadian serebrovaskular pada
pasien dengan AF.
Warfarin, golongan antagonist vitamin K, telah digunakan cukup lama
untuk menurunkan kejadian stroke. Warfarin pertama kali diperkenalkan 60 tahun
yang lalu dan sampai kini merupakan satu-satunya obat antikoagulan oral yang
tersedia untuk penggunaan klinis. Penggunaan warfarin efektif menurunkan
kejadian stroke pada pasien dengan AF non-valvular. Hal ini terlihat dari
penurunan kejadian stroke sebesar 68% pada pasien yang menerima warfarin.
Walaupun demikian, penggunaan warfarin memiliki beberapa keterbatasan,
seperti nilai ambang terapi yang sempit, banyaknya interaksi antarobat, interaksi
dengan makanan, dan diperlukannya pemantauan laboratorium secara berkala.
Berbagai keterbatasan ini menyebabkan ambang terapi warfarin hanya tercapai
pada kurang dari dua pertiga dari keseluruhan pasien yang menerima
warfarin. Antikoagulan baru yang menjawab keterbatasan warfarin tersebut
berpotensi untuk digunakan pada praktik klinik sehari-hari. Dabigatran dan rivaroxaban adalah dua jenis antikoagulan baru yang beredar di pasaran sekarang.
Penyakit deep vein thrombosis (DVT) atau thrombosis vena dalam
merupakan salah satu penyakit vaskular yang kerap berakibat fatal. Ia merupakan
bagian dari penyakit tromboembolisme vena yang.Dialami kira kira 1-2 orang
dewasa per seribu setiap tahunnya. Penyakit ini juga merupakan penyebab

kematian tersering ketiga di antara penyakit vaskular lainnya, setelah infark


miokardium dan stroke.
Tatalaksana pada pasien dengan DVT adalah dengan penggunaan anti
koagulan untuk mencegah terbentuknya thrombus ataupun emboli yang nantinya
dapat mengakibatkan kematian. Selama ini regimen yang kerap digunakan sebagai
standar terapi untuk pasien DVT adalah antikoagulan kerja cepat yang diberikan
secara parenteral selama! 5S7! hari! yang! dilanjutkan dengan antikoagulan oral
Berupa antagonis vitamin K yaitu warfarin.
Karena efek antikoagulasinya yang kadang menimbulkan perdarahan baik
yang bersifat minor hingga mayor yang mengancam nyawa. Oleh karena itu,
pasien-pasien yang mendapatkan

warfarin harus dipantau nilai International

Normalized Ratio(INR)-nya untuk menilai risiko perdarahan yang mungkin


dialaminya. Belum lagi obat ini memiliki banyak interaksi dengan obat-obatan
lain dan bahkan makanan.
Atas dasar pertimbangan-pertimbangan

tersebut

maka

kemudian

dipikirkan apakah ada regimen lain yang dapat menggantikan warfarin, namun
sama aman dan efektifnya serta tidak membutuhkan pemantauan dengan ketat.
Alternatif yang dipertimbangkan untuk menjadi pilihan terapi pada pasien dengan
DVT adalah dabigatran etexilate atau yang lebih dikenal sebagai dabigatran saja.
Obat ini merupakan obat dari golongan direct' thrombin' inhibitor.
Kemudian ada pula rivaroxaban yang merupakan penghambat Factor Xa.
Meskipun uji klinik yang dilakukan telah menunjukkan hasil Yang baik, namun
hingga kini kedua obat ini belum menjadi Pilihan terapi utama pada pasien DVT.
Di Amerika Serikat sendiri hingga kini warfarin masih menjadi terapi standar.
Masih terdapat pertanyaan terkait efikasi dan keamanan terapi ini.

BAB II
TINJAUAN PUSTAKA
1. Antikoagulan
Obat-obat antikoagulan menghambat perkembangan dan pembesaran
bekuan. Seharusnya sudah jelas berdasarkan nama kelompok ini bahwa obat-obat
ini bekerja dengan mengganggu fase koagulasi hemostatis. Penggolongan obatobatan ini yaitu :
a. Golongan heparin, mencakup senyawa-senyawa yang diberikan
secara parenteral ( heparin dan heparin berbobot rendah) dan
senyawa-senyawa yang diberikan secara oral ( warfarin dan
dikumarol),
b.
Inhibitor thrombin langsung
c.
Lain-lain.

Terapi antikoagulan memberikan profilaksis terhadap thrombosis vena dan


arteri. Obat-obat ini tidak dapat melarutkan bekuan yang telah terbentuk, tetapi
dapat mencegah atau memperlambat perluasan bekuan yang sudah ada. Senyawasenyawa ini berguna untuk mencegah thrombosis vena dalam dan embolisme
paru. Terapi antikoagulan pada pasien-pasien fibrilasi atrium telah mengurangi
resiko embolisme sistemik dan stroke.

a.

Warfarin
Warfarin adalah anti koagulan oral yang mempengaruhi sintesa vitamin Kyang berperan dalam pembekuan darah- sehingga terjadi deplesi faktor II, VII, IX
dan X. Ia bekerja di hati dengan menghambat karboksilasi vitamin K dari protein
prekursomya. Karena waktu paruh dari masing-masing faktor pembekuan darah
tersebut, maka hila terjadi deplesi faktor Vll waktu protrombin sudah memanjang.

Tetapi efek anti trombotik baru mencapai puncak setelah terjadi deplesi keempat
faktor tersebut. Jadi efek anti koagulan dari warfarin membutuhkan waktu
beberapa hari karena efeknya terhadap faktor pembekuan darah yang baru
dibentuk bukan terhadap faktor yang sudah ada disirkulasi. Warfarin tidak
mempunyai efek langsung terhadap trombus yang sudah terbentuk, tetapi dapat
mencegah perluasan trombus. Warfarin telah terbukti efektif untuk pencegahan
stroke kardioembolik. Karena meningkatnya resiko pendarahan, penderita yang
diberi warfarin harus dimonitor waktu protrombinnya secara berkala.
Farmakokinetik :

jam setelah pemberian.


Kadar puncak dalam plasma: 2-8 jam.
Waktu paruh : 20-60 jam; rata-rata 40 jam.
Bioavailabilitas: hampir sempurna baik secara oral, 1M

atau IV.
Metabolisme: ditransformasi menjadi metabolit inaktif di

Mula kerja biasanya sudah terdeteksi di plasma dalam 1

hati dan ginjal.


Ekskresi: melalui urine clan feses.

Farmakodinamik :

99% terikat pada protein plasma terutama albumin.


Absorbsinya berkurang hila ada makanan di saluran cerna.

Indikasi :
Untuk profilaksis dan pengobatan komplikasi tromboembolik yang
dihubungkan dengan fibrilasi atrium dan penggantian katup jantung ; serta sebagai
profilaksis terjadinya emboli sistemik setelah infark miokard (FDA approved).
Profilaksis TIA atau stroke berulang yang tidak jelas berasal dari problem
jantung.
Kontraindikasi .

Semua keadaan di mana resiko terjadinya perdarahan lebih besar dari


keuntungan yang diperoleh dari efek anti koagulannya, termasuk pada kehamilan,
kecenderungan perdarahan atau blood dyscrasias dll.
Interaksi obat :
Warfarin berinteraksi dengan
sangat banyak obat lain

seperti

asetaminofen, beta bloker, kortikosteroid, siklofosfamid, eritromisin, gemfibrozil,


hidantoin,

glukagon,

kuinolon,

sulfonamid,

kloramfenikol,

simetidin,

metronidazol, omeprazol, aminoglikosida, tetrasiklin, sefalosporin, anti inflamasi


non steroid, penisilin, salisilat, asam askorbat, barbiturat, karbamazepin dll.
Efek samping
Perdarahan dari jaringan atau organ, nekrosis kulit dan jaringan lain,
alopesia, urtikaria, dermatitis, demam, mual, diare, kram perut, hipersensitivitas
dan priapismus.
Hati -hati :
Untuk usia di bawah

18 tahun belum terbukti keamanan dan

efektifitasnya. Hati- hati bila digunakan pada orang tua. Tidak boleh diberikan
pada wanita hamil karena dapat melewati plasenta sehingga bisa menyebabkan
perdarahan yang fatal pada janinnya. Dijumpai pada ASI dalam bentuk inaktif,
sehingga bisa dipakai pada wanita menyusui.
Dosis :
Dosis inisial dimulai ,dengan 2-5 mg/hari dan dosis pemeliharaan 2-10
mg/hari. Obat diminum pada waktu yang sama setiap hari. Dianjurkan diminum
sebelum tidur agar dapat dimonitor efek puncaknya di pagi hari esoknya.
Lamanya terapi sangat tergantung pada kasusnya. Secara umum, terapi anti
koagulan harus dilanjutkan sampai bahaya terjadinya emboli dan trombosis sudah
tidak ada. Pemeriksaan waktu protrombin barns dilakukan setiap hari begitu
dimulai dosis inisial sampai tercapainya waktu protrombin yang stabil di batas
terapeutik. Setelah tercapai, interval pemeriksaan waktu protrombin tergantung

pada penilaian dokter dan respon penderita terhadap obat. Interval yang
dianjurkan adalah 1-4 minggu.
b.

Heparin
Heparin adalah bahan alami yang diisolasi dari mukosa intestinum porcine

atau dari paru-paru sapi. Obat bekerja sebagai anti koagulan dengan
mempotensiasi kerja anti trombin III (AT-III) membentuk kompleks yang
berafinitas lebih besar dari AT -III sendiri, terhadap beberapa faktor pembekuan
darah, termasuk trombin, faktor IIa, IXa, Xa, XIa,dan XIla. Oleh karena itu
heparin mempercepat inaktifasi faktor pembekuan darah. Heparin biasanya tidak
mempengaruhi waktu perdarahan. Waktu pembekuan memanjang bila diberikan
heparin dosis penuh, tetapi tidak terpengaruh bila diberikan heparin dosis rendah.
Heparin dosis kecil dengan AT-III menginaktifasi faktor XIIIa dan mencegah
terbentuknya bekuan fibrin yang stabil. Penggunaan hefarin dimonitor dengan
memeriksa waktu tromboplastin parsial (aPTT) secara berkala. Penggunaan
heparin

untuk stroke akut masih diperdebatkan. Belum ada uji klinis yang

memberikan

hasil

yang

konklusif.

American

Heart

Association

merekomendasikan " penggunaan heparin tergantung pada preferensi dokter


yang menanganinya. Harus dimengerti bahwa penggunaan heparin bisa tidak
memperbaiki hasil akhir yang diperoleh pada penderita stroke iskemik akut ".
Heparin dapat diberikan secara IV atau SK. Pemberian secara IM tidak dianjurkan
karena sering terjadi perdarahan dan hematom yang disertai rasa sakit pada
tempat suntikan. aPTT dimonitor ketat agar berkisar 1,5 kali nilai kontrol. Tujuan
terapi adalah meminimalkan resiko transformasi infark menjadi perdarahan dan
memaksimalkan pengurangan resiko serangan ulang. Penderita dengan infark

luas (baik secara klinis maupun basil CT -scan kepala) mempunyai resiko besar
untuk mengalami transformasi tersebut, sehingga pemberian heparin sebaiknya
ditunda.
Farmakokinetik :

Mula kerja : segera pada pemberian IV, 20-60 menit setelah

pemberian SK
Kadar puncak dalam plasma: 2 4 jam setelah pemberian

SK
Waktu paruh : 30-180 menit.
Bioavailabilitas : karena tidak diabsorbsi di saluran cerna,

harns diberikan secara parenteral.


Metabolisme : terutama di

hati

dan

sistem

retikuloendotelial (SRE) ; bisa juga di ginjal


Ekskresi : secara primer diekskresi oleh hati daD SRE.

Farmakodinamik : terikat pada protein plasma secara ekstensif.


Indikasi :
Dosis rendah untuk pencegahan stroke atau komplikasi tromboembolik.
Profilaksis trombosis serebral pada evolving stroke (masih diteliti).
Kontraindikasi :
hipersensitif terhadap heparin, trombositopeni berat, perdarahan yang
tidak terkontrol.
Interaksi obat :
antikoagulan oral, aspirin, dextran, fenilbutazon, ibuprofen, indometasin,
dipiridamol, hidroksiklorokuin, digitalis, tetrasiklin, nikotin, anti histamin,
nitrogliserin.
Efek samping :
perdarahan, iritasi lokal, eritema, nyeri ringan,

hematom, ulserasi,

menggigil, demam, urtikaria, asma, rhinitis, lakrimasi, sakit kepala, mual,


muntah,reaksi anafilaksis, trombositopeni, infark miokard, emboli paru, stroke,
priapismus, gatal dan rasa terbakar, nekrosis kulit, gangren pada tungkai.

Penggunaan 15.000 U atau lebih setiap hari selama lebih dari 6 bulan dapat
menyebabkan osteoporosis dan fraktur spontan.
Dosis :
dosis rendah dianjurkan untuk pencegahan stroke dan profilaksis
evolving stroke. Pada pemberian secara SK dimulai dengan 5000 U lalu 5000 U
tiap 8-12 jam sampai 7 hari atau sampai penderita sudah dapat dimobilisasi (mana
yang lebih lama). Bila diberi IV, sebaiknya didrips dalam larutan Dekstrose 5%
atau NaCI fisiologis dengan dosis inisial 800 U/jam. Hindari pemberian dengan
bolus. Sesuaikan dosis berdasarkan basil aPTT (sekitar 1,5 kali nilai normal).
Pada anak dimulai dengan 50 U/kgBB IV bolus dengan dosis pemeliharaan
sebesar 100 U/kgBB/4jam perdrips atau 20.000 U/m2/24 jam dengan infus.
2.

ANTIKOAGULAN BARU
Antikoagulan telah lama digunakan untuk berbagai kondisi medis, di

antaranya pencegahan stroke pada pasien dengan atrial fibrillasi (AF). AF meningkatkan risiko terjadinya stroke sebanyak lima kali. 1 Pada pasien AF dengan
skor CHADS2 lebih besar atau sama dengan 2, pemberian antikoagulan sangat
dianjurkan.2 Hal ini bertujuan untuk mengurangi kejadian serebrovaskular pada
pasien dengan AF.
Warfarin, golongan antagonist vitamin K, telah digunakan cukup lama
untuk menurunkan kejadian stroke. Warfarin pertama kali diperkenalkan 60 tahun
yang lalu dan sampai kini merupakan satu-satunya obat antikoagulan oral yang
tersedia untuk penggunaan klinis. Penggunaan warfarin efektif menurunkan
kejadian stroke pada pasien dengan AF non-valvular. Hal ini terlihat dari
penurunan kejadian stroke sebesar 68% pada pasien yang menerima warfarin.
Walaupun demikian, penggunaan warfarin memiliki beberapa keterbatasan,
seperti nilai ambang terapi yang sempit, banyaknya interaksi antarobat, interaksi

dengan makanan, dan diperlukannya pemantauan laboratorium secara berkala.


Berbagai keterbatasan ini menyebabkan ambang terapi warfarin hanya tercapai
pada kurang dari dua pertiga dari keseluruhan pasien yang menerima
warfarin.3 Antikoagulan baru yang menjawab keterbatasan warfarin tersebut
berpotensi untuk digunakan pada praktik klinik sehari-hari. Dabigatran dan rivaroxaban adalah dua jenis antikoagulan baru yang beredar di pasaran sekarang.
Dabigatran merupakan sebuah antikoagulan oral golongan direct trombin
inhibitor. Dabigatran etexilate dihidrolisasi secara cepat setelah dikonsumsi secara
oral menjadi bentuk aktifnya, yaitu dabigatran. Dabigatran diserap pada jalur
gastrointestinal, mencapai nilai konsentrasi plasma tertinggi setelah 0.5-2 jam, dan
dieksresikan melalui ginjal. Waktu paruh obat ini berkisar antara 12-17 jam,
menyebabkan pemberian dabigatran sebanyak dua kali sehari merupakan metode
yang tepat.4 Dabigatran mulai aktif bekerja relatif cepat, memiliki interaksi obat
dan makanan lebih sedikit dibandingkan warfarin, serta tidak membutuhkan
pemantauan labratorium yang intensif.
Yang pertama adalah kelompok dabigatran 110 mg yang diberikan kepada
6.015 pasien dengan AF. Setelah dilakukan pemantauan selama 2 tahun, tidak ada
perbedaan bermakna dalam kejadian stroke di antara kedua kelompok (relative
risk 0,92; 95% confidence interval, 0,74 1,13, p=0,41). Dari sisi perdarahan,
pemberian dabigatran 110 mg menyebabkan jumlah perdarahan lebih sedikit
dibandingkan warfarin.
Pemberian dabigatran 150 mg lebih baik dibandingkan warfarin dalam
pencegahan stroke (realtive risk 0,64; 95%confidence interval, 0,51-0,81,
p<0.001). Tingkat perdarahan mayor pada kelompok dabigatran lebih rendah
dibandingkan warfarin. Namun, perdarahan gastrointestinal pada kelompok

dabigatran lebih tinggi dibandingkan kelompok warfarin. Hal ini dapat dijelaskan
dengan farmakokinetik dabigatran yang memerlukan pH rendah untuk
penyerapannya. Oleh karena itu, kapsul dabigatran mengandung asam tartar
(tartaric acid) yang turut menyebabkan peningkatan asam lambung. Hal inilah
yang pada akhirnya berkontribusi pada peningkatan keluhan dispepsia dan
perdarahan gastrointestinal pada pasien yang menerima dabigatran.
Dabigatran yang merupakan direct' thrombin' inhibitor merupakan
antikoagulan yang efektif dalam mencegah pembentukan dan pertumbuhan
thrombus karena efeknya dalam menghambat thrombin bebas maupun terikat
fibrin yang nantinyaakan mengubah fibrinogen menjadi fibrin yang membentuk
thrombus. Efikasi dan keamanan terapi dabigatran yang ditunjukkan oleh studi
RE-COVER konsisten dengan studi-studi sebelumnya yang dilakukan pada pasien
dengan atrial fibrilasi (AF).
Rivaroxaban adalah antikoagulan baru yang turut meramaikan pasar
farmasi akhir-akhir ini. Rivaroxaban adalah antikoagulan golongan inhibitor
faktor Xa yang mencegah trombogenesis tanpa memerlukan bantuan kofaktor
seperti antitrombin. Rivaroxaban ditoleransi dengan baik oleh pasien dewasa yang
sehat, memiliki farmakokinetik yang dapat diperkirakan, dan efek antikoagulan
yang dapat diprediksi pada kisaran dosis 5-80 mg.
Rivaroxaban merupakan turunan oxazolidinone yang bekerja dengan
secara langsung menghambat faktor Xa sehingga menghambat transformasi
prothrombin menjadi thrombin yang nantinya menghambat pembentukan klot.
Dalam studi-studi sebelumnya yang dilakukan untuk mengkaji efikasi

dan

keamanan terapi rivaroxaban pada pasien yang menjalani operasi pergantian lutut
atau panggul,rivaroxaban setara dengan terapi konvensional yaitu enoxaparin atau

warfarin, didapatkan terapi rivaroxaban non-inferior dibandingkan dengan terapi


konvensional tersebut.
Efektivitas rivaroxaban dibandingkan pendahulunya warfarin diuji pada
uji klinis fase III ROCKET AF-trial yang melibatkan 14.264 pasien AF
nonvalvular.8 Pada studi ini, rerata umur pasien AF adalah 73 tahun dan rerata
skor CHADS2 3,47. Pasien secara acak ditentukan untuk masuk ke dalam
kelompok yang menerima rivaroxaban 20 mg atau warfarin dengan dosis yang
disesuaikan dengan INR (2,0-3,0). Setelah rerata pemantauan selama 560 hari,
dilakukan penilaian terhadap parameter yang meliputi stroke dan emboli sistemik.
Pada analisis primer, jumlah kejadian stroke lebih rendah pada kelompok
rivaroxaban dibandingkan warfarin (hazard ratio pada grup rivaroxaban, 0,79;
95% confidence interval, 0,66-0,99). Tidak ditemukan perbedaan bermakna dalam
aspek perdarahan mayor antara kelompok rivaroxaban dan kelompok warfarin.
Penurunan hemoglobin > 2g/dl dan transfusi lebih sering terjadi pada kelompok
rivaroxaban. Sedangkan jumlah perdarahan fatal lebih rendah pada kelompok
rivaroxaban.
Berdasarkan hasil dua studi di atas, dapat disimpulkan bahwa pemberian
dabigatran sebesar 110 mg sebanding dengan warfarin dalam pencegahan stroke
dengan tingkat perdarahan yang lebih rendah dibanding warfarin. Pemberian
dabigatran 150 mg lebih superior dibandingkan warfarin dalam pencegahan
stroke, namun dengan tingkat perdarahan yang sama. Seiring dengan meningkatnya dosis dabigatran yang digunakan maka perdarahan gastrointestinal
juga meningkat. Oleh karena itu, diperlukan pemantauan gastrointestinal pada
pasien yang menggunakan dabigatran. Pemberian rivaroxaban dosis tetap
noninferior dibandingkan warfarin dalam pencegahan stroke dan emboli sistemik.

Tidak ada perbedaan bermakna dalam hal perdarahan mayor di antara kedua
kelompok ini.
Penentuan pilihan yang lebih baik di antara dabigatran dan rivaroxaban
dalam pencegahan stroke atau emboli sistemik belum dapat dilakukan. Untuk
menunjang klinisi dalam memilih antikoagulan yang tepat, diperlukan sebuah uji
klinis fase III yang membandingkan secara langsung antara dabigatran dan
rivaroxaban dalam pencegahan stroke pada pada pasien AF.

Penaksiran Risiko Stroke


Skor

Skor CHA2DS2VASc
Congestive heart failure
Hypertension
Age75 years (skor 2)
Diabetes mellitus
Stroke history (skor 2)
Age between 65 to 74 years
peripheral Vascular disease
Sex Category (female)

1
1
2
1
2
1
1
1

Pemilihan Antikoagulan

AKB : Anti Koagulan Baru


AVK : Antagonis Vitamin K
Garis padat: pilihan terbaik
Garis putus-putus: pilihan alternatif

Camm AJ, et al. 2012 focused update of the ESC


Guidelines for the management of atrial fibrillation.
Eur Heart J. 2012;33:2719-47.
BAB III
KESIMPULAN
Kedua

antikoagulan

oral baru, dabigatran dan rivaroxaban menunjukkan efikasi yang setara dan
keamanan yang lebih baik dibandingkan dengan warfarin yang menjadi terapi
standar pada pasien dengan deep vein thrombosis. Kedua obat ini memiliki
keunggulan dibandingkan warfarin karena tidak mememerlukan pemantauan ketat
tentang status koagulasi yang dilihat dari INR, yang dipantau pada pasien yang
mendapatkan warfarin. Selain itu, interaksi antara kedua obat ini dengan obat
-obatan lain ataupun makanan juga lebih sedikit dibanding warfarin. Kedua obat
ini juga memiliki awitan kerja yang lebih cepat.
Beberapa hal yang menjadi kekurangan adalah belum tersedianya
antidotum untuk dabigatran dan rivaroxaban

ini. Kemudian dari segi

ekonomi,kedua obat ini juga Lebih mahal dibandingkan dengan warfarin. Selain

itu, masih banyak yang dipertanyakan pada penggunaan antikoagulan generasi


baru ini, terutama terkait penggunaannya dalam

jangka panjang. Kemudian

belum pula dapat dinilai mana yang lebih baik diantara kedua obat ini.Oleh karena
itu, masih dibutuhkanInvestigasi lebih lanjut mengenai hal-hal tersebut.

DAFTAR PUSTAKA
Stringer Janet L. Konsep Dasar Farmakologi.edisi 3. EGC.Jakarta:2008
library.usu.ac.id/download/fk/penysaraf-aldy4.pdf
Rasyid,, Ridwan. Kajian Efikasi dan keamanan terapi anti koagulan
baru pada pasien deep Vein Thrombosis. FK UI. Jakarta. 2014