Anda di halaman 1dari 18

5-ASA agents

Mild Therapy
Sulfalasalazine ( dan 5-ASA agents lain)
Efektif untuk menginduksi dan mempertahankan remisi KU.
Sulfasalazine memiliki efek terapi antibakterial (sulfapyridine) dan antiinflmasi (5-ASA) terhadap jaringan ikat dari sendi dan mukosa kolon.
Struktur molekul disalurkan ke kolon, dimana molekul obat secara utuh
dapat melewati usus halus hanya dengan absorpsi parsial, dan
dihancurkan oleh kolon oleh bakteri azo reductase yang memotong
ikatan azo yang menghubungkan sulfa dan bagian dari 5-ASA.
Sulfasalazine efektif untuk KU ringan dan sedang, namun efek
sampingnya membatasi penggunaannya.
Meskipun sulfasalazine efektif dalam penggunaan dosis yang lebih
tinggi (6-8 g/d) hamper 30% pasien mengalami alergi atau efek
samping yang tidak ditoleransi, seperti sakit kepala, anorexia, mual,
dan muntah akibat bagian dari sulfapyridine. Reaksi hipersensitivitas,
termasuk ruam, demam, hepatitis, agranulositosis, pneumositis
hipersensitif, (sulfapyridine) pancreatitis, perburukan colitis, dan
abnormalitas sperma yang reversible.
Sulfasalazine juga dapat menganggu absorpsi asam folat dan pasien
harus diberikan suplemen asam folat.
Preparat aminosalisilat bebas sulfa yang lebih baru dapat menyalurkan
jumlah kandungan aktif sulfalazine ( 5 ASA, Mesalamine) lebih tinggi
pada tempat penyakit usus aktif dengan membatas toksisitas sistemik.
Peroxisome proliferator activated receptor gamma (PPAR gamma)
mungkin memediasi aktivitas terapi 5-ASA dengan mengurangi nuclear
localization oleh NFkB.
Formulasi Aminosalisilat bebas sulfa termasuk alternative karier azobonded, 5-ASA dimers, pH dependent tablets, delayed-release,
controlled-release preparations.
Semuanya memiliki efikasi yang sama dengan sulfalazine dalam
konsentrasi equimolar (of or relating to an equal number of moles <an
equimolar mixture> 2. : having equal molar concentration.

Olsalazine mengandung 2 5-ASA radicals dihubungkan oleh ikatan azo,


yang dipecah di kolon oleh reduksi bakteri, dan 2 molekul ASA
dilepaskan.
Efektivitas sama dengan sulfasalazine
17% pasien mengalami diare tanpa darah disebabkan oleh
peningkatan sekresi cairan di usus halus.
Balsalazid.
Mengandung ikatan azo yang mengikat mesalamine ke molekul
pembawa 4-aminobenzoyl_beta-alanine; efektif pada kolon,.
Asaco adalah bentuk Enteric-coated: Coated with a material that permits
transit through the stomach to the small intestine before the medication is
released. Dari mesalamine dengan 5-ASA dilepaskan pada pH >7.
Disintegrasi dari asacol bervariasi, dengan penghancuran komplit tablet terjadi di
banyak tempat berbeda dari usus mulai dari usus halus ke fleksura splenikus;
meningkatkan waktu pembuangan gaster bila dikonsumsi dengan makanan.
Pentasa adalah formulasi mesalamine lain yang menggunakkan sebuah coating
etilselulosa agar absorpsi air ke dalam small beads yang mengandung
mesalamine dapat terjadi. Air melarutkan 5-ASA yang kemudian berdifusi keluar
dari beads ke lumen. Disintegrasi dari kapsul terjadi di lambung. Microsphere
kemudian menyebar sepanjang menyebar sepanjang seluruh traktur dari usus
halus ke kolon distal dalam keadaan puasa atau makan. Fprmulasi tambahan
dari mesalamine terus berkembang.

Formulasi mesalamine sekali sehari (Multi matrix system) dipasarkan di Amerika


sebagai Liada; dirancang untuk melepaskan mesalamine di kolon. MMX
menggabungkan mesalamine ke lipofilik matriks dalam hidrofilik matriks
diselubungi dalam kapsul polimer ynag tahan terhadap degradasi di Ph rendah
(<7) untuk menunda pelepasan sepanjang kolon.
Formulasi mengandung mesalamine yang terselubung (encapsulated) granul
mesalamine (Apriso) telah diterima penggunaannya di AS. Apriso menyalurkan
mesalamine ke terminal ileum dan kolon lewat extended release mechanism.
Selubung lebih luar (Eudragit L) larut dalam PH >6. Selain itu, ada inti matriks
polimer yang bertujuan menyokong pelepasan sepanjang kolon.

Lialda dan apriso diberikan sehari sekali memiliki keuntungan dimana pasien
dapat lebih patuh obat disbanding dengan pemberian 2-4 klai dosis harian untuk
preparat mesalamine lain.
Mesalamine tak berselubung (unencapsulated) (salofalk) beredar di Eropa untuk
induksi dan pertahanan remisi untuk beberapa tahun.
MASUKIN TABEL
50-75% pasien dengan KU ringan hingga sedang membaik dengan pengobatan
5-ASA dosis setara dengan 2g/ hari mesalamine; respon dosis dilanjutkan
sampai setidaknya 4.8d/ hari, secara umum, 5-ASA bekerja dalam 2-4 minggu.
5-ASA dosis setara dengan 1.5-4 g/ hari dosis mesalamine untuk
mempertahankan remisi pada 50-75% pasien dengan KU.
Mesalamine enema topical efektif pada UK distal ringan hingga sedang. Respon
klinis terjadi hingga 80% pasien UK dengan kolitis distal ke fleksura splenikus.
Terapi komninasi dengan mesalamine oral dan enema lebih efektik ketimbang
penggunaan sendiri-sendiri untuk KU distal dan ekstensif.
Mesalamine suppository efektif dalam proktitis.

GLUKOKORTIKOID.
Pasien dengan UK sedang hingga berat mendapat keuntungan dari
glukokortikoid oral dan parenteral.
Prednisone dimulai dengan dosis 40-60 mg/ hari untuk UK aktif yang tidak
berespon terhadap terapi 5-ASA. Glukokortikoid parenteral hidrokortisone
300mg/ hari atau methylprednisolone 40-60mg/ hari.
Glukokortikoid topical juga bermanfaat untuk kolitis distal dan sebagai tambahan
pada [asien dengan keterlibatan rekal dan penyakit yang lebih proksimal.
Hidrokortisone enema atau foam mungkin dapat mengendalikan penyakit aktif
nanun tidak memiliki pembuktian untuk terapi maintanace
Glukokortikoid diabsorpsi secara signifikan dari rectum dan dapat menyebabkan
supresi adrenal bila diberikan dalam jangka waktu panjang. Terapi 5-ASA topical
lebih efektif ketimbang terapi steroid topical dalam terapi KU distal.

Glukokortikoid tidak memiliki peran dalam terapi maintenance pada KU. Pada
saat remisi sudah tercapai, glukokortikoid harus diturunkan tergantung aktibitas
klinis, normalnya dengan laju tidak lebih dari 5mg/ minggu. Biasanya diturunkan
ke 20mg/ hari dalam 4-5 minggu tetapi biasanya dibutuhkan beberapa bulan
untuk menghentikan semuanya.
Efek samping banyak, retensi cairan, striea abdomen, redistribusi lemak,
hiperglikemia, subkapsular katarak, osteonecrosis tergantung dengan dosisi dan
durasi terapi.
ANTIBIOTIK
Antibiotik tidak memiliki peran dalam pengoibatan aktif atau inaktif KU. Namun,
peradangan pada pouchitis di 1/3 pasien KU setelah kolektomi dan IPAA,
biasanya digunakkan metronidazole dan atau ciprofloksasin.
Dosisi metronidazole 15-20 mg/ kg per hari dibagi dalam 3 dosis.
Efek samping: mual, rasa metalik, reaksi seperti disulfiram (flushing, and may be
accompanied by tachycardia and hypotension.).
Ciprofloxacin: 500mg bid achiles tendinitis dan rupture.
Azathioprine dan 6-Mercaptopurine
Purin analog untuk manajemen glucocortiocoid dependent IBD.
Azathioprine cepat diabsorpsi dan dikonversi ke 6-MP, yang kemudian akan
dimetabolisme ke produk akhir aktif asam thioinosinic, sebuah inhibitor sintesis
purin ribonukleosida dan proliferasi sel. Obat ini juga menghambat imun respon.
Efikasi dapat dilihat 3-4 minggu tetapi dapat dikonsumsi sampai 4-6 bulan.
Kepatuhan terhadap obat ini dapat dimonitor dengan mengukur level 6thioguanine dan 6-methyl mercaptopurine, produk akhir dari metabolism 6-MP.
Azathioprine 2-3mg/kg per hari atau 6-MP 1-1.5 mg/kg per hari telah digunakkan
sebagai glucocorticoid sparing agents pada 2/3 pasien KU dan penyakit Khron
yang sebelumnya tidak dapat diberhentikan dari glukokortikoid.
Azathioprine dan 6-MP biasanya dapat ditoleransi dengan baik, pankreatitis
terjadi pada 3-4% pasien, biasanya muncul pada beberapa minggu pertama
terapi, dan akan kembali reversible setelah terapi diberhentikan. Efek samping
lain adalah mual, demam, ruam, dan hepatitis. Supresi sumsum tulang
(terutama leukopenia) bergantung pada dosis dan oleh sebab itu diperlukan
pemeriksaan rutin CBC. 1 dari 300 pasien yang kekurangan thiopurine
methyltransferase, enzim untuk metabolism obat; 11% populasi heterozigot
dengan aktivitas intermediate mengalami peningkatan toksisitas karena
peningkatan akumulasi metabolit thioguanine. Oleh sebab itu, harus berhati-hati
pemberian obat disesuaikan dengan berat. Penggunaan obat ini meningkatkan
risiko limfoma sebanyak 4 kali.

SIKLOSPORIN
Peptida lipofilik dengan efek inhibisi pada imun selular dan inate. CSA memblok
produksi IL-2 oleh limfosit T-penolong. SCA berikatan dengan siklofilin dan
kompleks ini menghambat calcineurin (enzim sitoplasmik phosphatase) yang
terlibat dalam aktivasi sel T. CSA juga langsung menghambat fungsi sel B
dengan memblok sel T penolong. CSA memiliki onset kerja yang lebih cepat
daripada Azathioprine dan 6-MP.
CSA paling efektif bila diberikan pada 2-4 mg/kg per hari IV pada KU berat yang
tidak berespon terhadap glukokortikoid IV, dengan 42% pasien yang berespon.
SCA dapat menjadi alternative kolektomi.
Dosis 2 mg/ kg dose, diukur dengan monoclonal radioimmunoassay atau
performa tinggi liquid chromatography assay harus dijaga antara 150 sampai 350
ng/ml.
Efek samping:
Hipertensi, hyperplasia ginigival, hipertrikosis, parestesia, tremor, nyeri kepla,
dan abnormalitas elektrolit.
Peningkatan kreatinin turun dosis atau stop terapi
Kejang terjadi bila pasien hipomagnesemia atau serum cholesterol <120 mg./dl.
Infeksi oportunistik bila dikombinasi dengan imunosupresan (pneumocystis
carinii pneumonia); berikan profilaksis. Efek samping berbahayaL nephrotoxicity,
infeksi serius, kejang, anafilaksis, kematian.
TERAPI ANTI-TNF
Infliximab, turunan dari IgG1 antibodi terhadap TNF-alfa, yang sekarang diterima
sebagai terapi KU aktif ringan ke sedang
Infliximab menunjjukan respon pada 37-49 % pasien dan 20% pasien dapat
mempertahankan remisi setelah 40 dan 54 minggu.
Bila pasien tidak menunjukan respon dengan infliximab, dapat diganti dengan
adalinumab atau certolizumab pegol. Laju remisi adalimuman meningkat dengan
peningkatan dosis ke 40 mg setiap minggu. Diberikan dengan injeksi subkutan.
Adalimumab berikatan dengan TNF dan menetralisis fungsinya dengan memblok
interaksi antara TNF dan reseptronya pada permukaan sel. Oleh sebab itu,
memiliki mekanisme kerja yang mirip dengan infliximab.
NUTRITIONAL Theray
Tidak berpengaruh pada KU.

Manifestasi Klinis
manifestasi itama dari KU adalah diare, perdarahan rectum, tenesmus,
keluarnya mucus, nyeri perut keram. Keparahan dari manifestasi
bergantung pada luasnya daerah yang terkena penyakit. Meskipun UK
dapat juga bersifat akut, manifestasi klinis biasanya telah muncul
dalam jangka waktu berminggu-minggu hingga berbulan-bulan.
Terkadang, diare dan perdarahan muncul tiba-tiba dan ringan sehingga
pasien tidak menghiraukannya.

Pasien dengan proktitis biasanya mengeluarkan darah segar atau


blood stained mucus, bercampur maupun hanya melapisi
permukaan dari feses normal atau keras. Terdapat juga tenesmus,
urgensi, dengan perasaan belum mengeluarkan feses komplit, tetapi
jarang terdapat nyeri abdomen. Dengan proktitis atau
proktosigmoiditis, transit proximal melambat, yang mungkin
menyebabkan konstipasi yang biasanya tnampak pada pasien dengan
penyakit di daerah distal.
Bila penyakit terjadi di sepanjang rectum, darah biasanya bercampur
dengan feses dan terdapat perdarahan yang banyak. Motilitas kolon
berubah dengan adanya inflamasi dimana transit melewati usus yang
inflamasi cepat. Bila penyakit cukup parah, pasien mengeluarkan feses
cair yang mengandung darah, pus, dan feses. Diarea terkadang terjadi
nocturnal dan atau postprandial. Meskipun nyeri yang parah bukan
menjadi manifestasi yang menonjol, beberapa pasien dengan penyakit
aktif dapat merasakan ketidaknyamanan pada region abdomen bawah
atau keram pada sentral abdomen ringan. Nyeri abdomen dan keram
yang parah dapat terjadi. Moderate to severe: anorexia, nausea,
muntah, demam, penurunan berat badan.
Tanda pada pemeriksaan fisik proktitis termasuk nyeri tekan pada anal
kanal dan darah pada pemeriksaan rektal. Semakin parah penyakit,
pasien mengalami nyeri tekan pada palpasi langsung pada kolon.
Pasien dengan toksik colitis dapat memiliki nyeri parah dan
perdarahan, dan dan pada pasien dengan megakolon terdapat hepatic
timpani.
Dapat terjadi peritonisis bila perforasi terjadi.

Laboratorium
Peningkatan CRP
Hitung Platelet
ESR
Penurunan hemoglobin
Fecal lactoferrin sensitivitas dan spesifitas tinggi untuk deteksi
inflamasi usus
Fecal calprotectin berhubungan dengan histologi inflamasi,
memprediksi relaps, dan mendeteksi pouchitis.
Serum albumin turun = parah

Leukositosis
Proktitis dan proktosigmoiditis jarang menyebabkan peningkatan CRP
Diagnosis: anamnesis, gejala klinis, dan pemeriksaan feses negative
untuk bakteri, c.difficile toksin, ova, dan parasite. Penampakan
sigmoidoskopi dan histologi dari rektal atau spesimen biopsi kolon.
Sigmoidoskopi
Meninjau aktivitas penyakit dan biasanya dilakukan sebelum
tatalaksana
Bila pasien tidak berada dalam kondisi akut, kolonoslopi digunakkan
untuk melihat luasnya daerah yang terkena penyakit. Secara
endoskopik, penyakit ringan ditandai dengan eritema, penurunan
corak vascular, dan friability ringan.
Penyakit sedang ditandai dengan eritema yang jelas, absen dari corak
vascular, friability dan erosi.
Penyakit berat ditandai dengan perdarahan spontan dan ulserasi.
Perubahan histologic terjadi lebih lama disbanding dengan perubahan
klinik.
Perubahan radiologic terlihat dengan kontras barium enema dalam
bentuk granulasi mukosa baik. Dengan peningkatan keparahan,
mukosa menebal dan ulkus superfisial tampak. Ulser dalam ditandai
dengan tampaknya ulkus kancing-baju, yang mengindikasikan ulkus
telah mengalami penetrasi hingga ke muosa. Lipatan haustra bisa
terlihat normal pada penyakit ringan, namun seiring meningkatnya
aktivitas penyakit, haustra menjadi edema dan menebal, hingga
haustra menghilang. Selan itu, kolon memendek dan menyempit. Polip
di kolon bisa jadi merupakan polip post inflamasi/ pseudopolip,
edematous polip, carcinoma.
CT scan tidak begitu menolong seperti endoskopi dan barium enema
dalam membuat diagnosis KU, tapi dapat juga menunjukan bila terjadi
penebalan mural ringan (<1.5 cm), densitas dinding yang inhomogen,
absen dari penebalan usus halus, peningkatan lemak perirectal dan
presacral, penampakan target dari rectum dan adenopati.

PEMERIKSAAN Mikroskopik
Proses KU terlibat hanya sampai mukosa dan submukos superfisial, dan
tidak berdampak pada lapisan yang lebih dalam kecuali dalam
keadaan parah dan onset cepat. Dalam KU, 2 ciri khas utama yang
membedakan dari infeksi atau acute self limited colitis adalah sbb.
Pertama, kripta kolon berubah; kripta dapat menjadi bifid dan
berkurang jumlahnya, terkadang dengan jarak antar basis kripta dan
mukosa muskularis. Kedua, beberapa pasien memiliki sel basal plasma
dan agregasi multiple basal lymphoid. Kongesti vascular mukosa,
dengan edema dan perdarahan fokal, dan infiltrasi sel inflamasi
neutrofil, limfosit, sel plasma, dan makrofag. Neutrofil menginvasi
epitel, biasanya pada kripta dan menyebabkan kriptitis atau abses
kripta. Perubahan ileum pada pasien dengan backwash ileitis termasuk
atrofi vili dan regenarsi kripta dengan peningkatan inflamasi,
peningkatan neutrofil dan inflamasi mononuclear di lampina propria
dan bercak kriptitis atau abses kripta.
PEMERIKSAAN MAKROSKOPIK
KU adalah penyakit mukosa yang biasanya melibatkan rectum dan
menyebar hingga ke proksimal dan melibatkan seluruh atau sebagian
kolon. 40-50% pasien memiliki penyakit terbatas pada rectum dan
rektosigmoid, 30-40% memiliki penyakit lebih dari sigmoid tapi belum
melibatkan kolon, dan 20% memiliki total kolitis. Penyebaran proximal
terjadi dengan kontinuitas, tanpa melibatkan area mukosa yang tidak
terlibat.
Bila seluruh kolon terlibat, inflamasi hingga 2-3 cm ke ileum terminal
pada 10-20% pasien. Perubahan endoskopik pada backwash ileitis
bersifat superfisial dan ringan dan hanya memiliki sedikit kepentingan
klinis. Meskipun variasi dari aktivitas makroskopik dapat berupa skip
lesion, biopsi dari mukosa yang telrihat normal, sebenarnya dapat juga
abnormal. Oleh karena itu, penting untuk mengambil biopsi dari
berbagai area yang tampaknya mukosa tidak terlibat, proximal
maupun distal dalam endoskopi.
Sebuah gagasan menjabarkan bahwa terapi medikamentosa yang
efektif dapat mengubah penmapakan mukosa pada skip areas atau
seluruh kolon menjadi normal secara mikroskopik.
Inflamasi ringan: mukosa eritema dan memiliki permukaan granular
halus yang menyerupai sandpaper. Pada penyakit yang lebih parah,
mukosa mengalami perdarahan, edema, dan ulkus. Pada penyakit

jangka panjang, polip yang inflamasi (pseudopolip) dapat terjadi akibat


regenerasi epitel. Mukosa dapat tampak normal saat remisi, tetapi
mukosa pasien dengan penyakit tahunan dapat tampak atrofik dan
tidak memiliki karakterisik normal, seluruh kolon dapat menyempit dan
memendek. Pasien dengan sakit parah dapat mengalami toksik kolitis
atau megakolon dimana dinding usus tipis dan mukosa mengalami
ulkus parah; ini dapat berujung pada perforasi.

KOMPLIKASI
Hanya 15% pasien mengalami penyakit yang parah.
1% dengan serangan parah, mengalami perdarahan hebat dan
dilakukan tatalaksana untuk menghentikan perdarahan. Namun, bila
pasien membutuhkan 6-8 L darah dalam 24-48 jam, dibutuhkan
kolektomi.
Megakolon toksik adadalah kolon transversum atau kanan dengan
diameter lebih dari 6 cm dengan kehilang haustra pada pasien dengan
KU berat. Hal ini dicetuskan dengan adanya gangguan elektrolit dan
narkotik.
50% pasien dapat sembuh dengan medikamentosa, namun kolektomi
dibutuhkan bila pasien tidak merespon terhadap pengobatan
medikamentosa.
Komplikasi lokal paling parah adalah perforasi, dan terlihat tanda
peritonitis terutama pada pasien dengan penggunaan glukokortikoid.
Mortalitas 15%
Pasien juga dapat langsung mengalami perforasi tanpa terlebih dahulu
mengalami dilatasi kolon.
5-10% pasien mengalami striktur dan harus diperhatikan sebagai
kemungkinan neoplasia yang mendasari.
Striktur ringan dapat juga terjadi dari inflamasi dan fibrosis. Striktur
yang tidak dapat dilalui oleh kolonoskopi dianggap malignan sampai
terbukti tidak. Striktur yang menghalangi masuknya kolonoskopi
adalah indikasi untuk operasi. Pasien KU biasanya memiliki fisura,
abses perianal, atau hemoroid tetapi bila terjadi secara meluas dapat
menjadi tanda penyakit Kron.

FAKTOR EKSOGEN
Berbagai macam pathogen dapat menginisiasi IBD dengan memicu
respon inflamasi dimana imun system mukosa gagal untuk
mengontrol. Namun, pada seorang pasien IBD, mikrobiota normal
dikenali seakan-akan dia adalah pathogen. Perubahan komposisi dari
mikrobiota komensal dapat dilihat dalam KU dan PK. Namun, apakah
perubahan ini merupakan primer atau sekunder terhadap inflamasi
juga tidak diketahui. Organisme aerobik terutama Bakteroides dan
Klostridium, dan beberapa spesies aerob seperti Escherichia juga
mungkin bertanggung jawab atas tercetusnya inflamasi. Dugaan ini
didukung oleh respon imun dalam pasien penyakit kron terhadap
sejumlah antigen bakteri. Selain itu, agen yang merubah flora usus
seperti metronidazole, ciprofloxacin, dan makanan, dapat memperbaiki
penyakit kroon. PK juga memiliki respon terhadap fecal diversion
(ileostomy or colestomy) , hal ini menerangkan kemampuan dari
konten lumen untuk memperburuk penyakit. Sebaliknya, organisme
lain, yang disebut probiotik (seperti Faecalibacterium prausnitzii,
Lactobacillus, Bifidobacterium, Taenia Suis, dan Saccharomyces
boulardii spp.) dapat menghambat inflamasi pada model percobaan
binatang dan manusia.
Menurut penelitian, factor psikososial juga berkontribusi dalam
memperburuk gejala IBD. Penyakit, kematian, perceraian, konflik
interpersonal atau kehilang berkaitan dengan peningkatan gejala IBD,
seperti nyeri, disfungsi usus, dan perdarahan. Stress akut juga dapat
memperburuk manifestasi usus .

KASKADE INFLAMASI DALAM IBD

Sekali diinisiasi dalam IBD oleh system imun inate abnormal yang
mendeteksi bakteri oleh kerja dari sel parenkim (seperti sel epitel
usus) dan sel hematopoietic (seperti sel dendrit), respon imun
inflamasi dipertahankan dengan aktivasi sel-T. Kaskade dari mediator
inflamasi memperpanjang respon; setiap alur dari kaskade ini menjadi
target dari terapi. Sitokin inflamasi seperti IL-1, IL-6, dan TNF memiliki
berbagai macam efek pada jaringan. Mereka menyebabkan terjadinya
fibrogenesis, produksi kolage, aktivasi metalloproteinase jaringan dan
produksi dari mediator inflamasi lain; mereka juga mengaktivasi
kaskade koagulasi dalam pembuluh darah lokal (meningkatkan
produksi factor von willebrand). Sitokin ini normlanya diproduksi dalam
repson terhadap infeksi, namun biasanya dimatikan atau dihambat
pada waktu yang tepat untuk mencegah terjadinya kerusakan jaringan.
Dalam kondisi IBD, aktivitas sitokin ini tidak diregulasi sehingga timbul
ketidakseimbangan antara mediator proinflamasi dan anti-inflamasi.
Terapi seperti 5-ASA berpotensi untuk menghambat inflamasi mediator
ini menlawai penghambata factor transkripsi seperti NFkB yang
meregulasi ekspresinya.
KERUSAKAN REGULASI IMUN DALAM IBD
Imun system mukosa dalam keadaan normal tidak reaktif terhadap
konten lumen karena toleransi oral (mukosa). Bila antigen yang larut
dikonsmsi secara oral ketimbang secara subkutan atau intramuscular,
ketidakresponan spesifik antigen diinduksi. Beragam mekanisme
terlibat dalam induksi secara toleransi oral dan termasuk delesi atau
anergi dari sel T yang reaktif terhadp antigen atau induksi dari Sel T
CD 4yang menekan inflamasi usus (seperti sel T regulator yang
mengekspresikan fator transkripsi FoxP3) yang mensekresikan sitokin
anti inflamasi seperti interleukin (IL) 10 dan TGF beta. Toleransi oral
mungkin bertanggung jawab terhadap kekurangan respon imun
terhadap antigen dari makanan dan mikrobiota komensal di dalam
lumen usus. Pada IBD, supresi terhadap inflamasi berubah, sehingga
terjadi inflamasi yang tidak terkontrol. Mekanisme supresi imun ini
tidak sepenuhnya diketahui.
Gene knockout atau transgenik pada percobaan tikus dalam kasus IBD
menjelaskan bahwa delesi dari sitokin spesifik (seperti IL-2, IL-10, TGF
beta) atau reseptornya, delesi molekul yang terkait dengan
pengenalan antigen sel ( reseptor antigen sel T) atau gangguan
dengan fungsi barrier dari epitel usus dan regulasi dari respon
terhadap bakteri komensal 9seperti XBP1, N-cadherin, mucus,
glikoprotein atau NFkB) berujung pada kolitis spontan dan enteritis. In
the majority of circumstances, inflamasi usus dalam model binatang ini
membutuhkan kehadiran mikrobiata komensal. Oleh karena itu,
berbagai perubahan spesifik dapat menyebabkan aktivasi imun oleh

mikrobiota komensal dan inflamasi langsung terhadap usus tikus. Hal


ini konsisten terhadap respon iBD pada manusia yang berkitan dengan
host yang secara genetic rentan terhadap bakteri komensal.
Pada KU dan PK, jalur inflamasi ditimbulkan dari predisposisis genetic
dan terkait dengan respon imun inate yang tidak pantas dalam
mengenali dan reaktif terhadap bakteri komensal dan dengan
mekanisme pengaturan yang tidak adekuat dan memimpin pada
aktivasi sel T CD4 pada lamina propria yang mensekresi sitokin
inflamasi berlebihan yang relatif terhadap sitokin anti inflamasi.
Beberapa sitokin mengaktivasi sel inflamasi lain (makrofag dan sel B)
dan lainnya dalam bekerja secara tidak langsung dan merekrut limfosit
lain, leukosit inflamasi, dan sel monomukelar dari peredaran darah ke
usus melalui interaksi antara homing receptors di leukosit dan
addressins di endotel vascular (MadCAM1). T sel penolong (CD4)
merasngsang terjadinya inflamasi memiliki3 tipe, semuanya terkait
dengan kolitis pada binatang, dan mungkin oada manusia:
Sel T penolong 1sekresi intrerferon, Sel T penolong 2 sekresi IL-4, IL-5,
IL-13; T penolong 17 sekresi IL-17 dan IL-21. Sel T penolong 1
menginduksi inflamasi granuloma transmural yang menyerupai PK, sel
T penolong 2 dan natural killer T cells sekresi IL-13 menginduksi
inflamasi superfisial mukosa dan menyerupai UK, dan sel T penolong
17 bertanggung jawab untuk rekrutmen neutrophil. Setiap T sel sailing
regulasi silang satu sama lain.
Jalur sitokin TH1 diinisiasi oleh IL-12, sitokin kunci dalam pathogenesis
inflamasi mukosa dalam model percobaan. IL-4 dan IL-23 bersama
dengan IL-6 dan TGF beta, menginduksi TH2 dan TH17. Macrofag yang
teraktivasi mensekresi TNF dan IL-6. Oleh karena itu, penggunaan
antibody untuk memblok sitokin proinflamasi (anti TNF, anti IL-12, anti
IL-23, anti IL-6 dan anti IFN gamma) atau molekul yang terkait dengan
rekrut leukosit (anti alfa4beta7) atau penggunaan sitokin yang dapat
menghambat inflamasi dan mempromosikan T sel regulator (IL-10)
untuk mempromosikan fungsi barrier usus mungkin menguntungkan
untuk inflamasi usus pada manusia.

PERTIMBANGAN GENETIK
IBD adalah penyakit poligenik yang memberikan berbagai
subkelompok klinis dalam KU dan PK. Gangguan genetic primer yang
terkait IBD dapat dilihat pada tabel berikut.
Faktor risiko genetik pada IBD ini dapat dilihat terkait juga dengan
beberapa penyakit autoimun lain, seperti rheumatoid arthritis
(TNFAIP3), psoriasis (IL23R, IL12B), ankylosing spondylitis (IL23R),

dibetes mellitus tipe I (IL10, PTPN2), asma (ORMDL3), dan SLE


(TNFAIP3, IL10).
Faktor genetik pada IBD yang telah diketahui memiliki peran penting
dalam mekanisme penyakit dijabarkan dalam tabel berikut.
Gen
NOD2,
ATG16L1,
IRGM, JAK2,
STAT3
XBP1,
ORMDL3,
OCTN
IL23R,
IL12B, IL10,
PTPN2
MST1,
CCR6,TNFAIP
3, PTGER4

Mekanisme kerja dalam IBD


Gen terkait dengan imunitas inate dan autophagy yang
berfungsi dalam sel minum inate (pada parenkim dan
hematopoietic) ynag berespon terhadap pembersihan
bakteri, mycobacteria, dan virus.
Gen terkait dengan Endoplasic reticulum dan stres
metabolik yang meregulasi aktivitas sekretorik sel ynag
terlibat dalam respon ke mikrobiota komensal seperti
sel panet dan goblet; dimana sel usus merespon
terhadap produk metabolisme bakteri
Gen terkait dengan Regulasi keseimbangan inflamasi
dan sitokin
Gen terkait dengan Perkembangan dan resolusi
inflamasi; rekrutmen leukosit dan produksi mediator
inflamasi

DIAGNOSIS BANDING IBD

Penyakit Infeksi
Penyakit infeksi yang menyerupai KU dapat disebabkan oleh bekteri,
fungi, virus, atau protozoa.
Campylobacter colitis dapat menyerupai gambaran endoskopi KU dan
menyebabkan kekambuhan pada KU.
Salmonella dapat menyebabkan diare dengan atau tanpa darah, mual,
muntah. Shigelosis menyebabkan diare berair, nyeri perut, dan demam
diikuti dengan tenesmus rectum dan keluarnya darah dan mukus dari
rectum. Ketiga penyakit ini biasanya self limited, tetapi 1 % dari
salmonella dapat menyebabkan karier asimptomatik.
Infeksi Yersinia enterocolitica terjadi terutama pada ileum terminalis
dan menyebabkan ulkus mukosa, invasi neutrofil, dan penebalan
dinding ileum. Infeksi bakteri lain yang dapat menyerupai IBD
termasuk C. Difficile yang memiliki manifestasi klinis sebagai diare,
tenesmus, mual dan muntah; dan E.Coli, dengan tiga tipe:
enterohemorrhagic, enteroinvasive, enteroadherent, yang semuanya
dapat menyebabkan diare berdarah dan nyeri tekan abdomen.
Diagnosis kolitis bakteri dapat ditegakkan dengan mengirim spesimen
tinja untuk kultur bakteri dan analisis toksin C.Difficile. gonorrhea,
chlamydia, dan sifilis dapat menyebabkan proktitis.
Keterlibatan GI dengan infeksi mycobacterium dapat terjadi pada
pasien imun rendah maupun normal. Dominasi dengan keterlibatan
ileum distal dan sekum, dengan gejala obstruksi usus hauls dan massa
abdomen yang nyeri bila ditekan. Diagnosis ditegakkan langsung pada
kolonoskopi dengan biopsi dan kultur. Infeksi kompleks
Mycobacterium avium-intracellulare terjadi pada pasien HIV atau
imunokompromis dan memiliki manifestasi sistemik dengan diare,
nyeri perut, penurunan berat badan, demam dan malabsorpsi.
Diagnosis ditegakkan dengan acid-fasat smear dan kultur dair biopsy
mukosa.
CMV dan herpes simplex. CMV sering terjadi pada esophagus, kolon,
dan rectum tetapi dapat juga melibatkan usus halus. Gejala meliputi
nyeri abdomen, diare berdarah, demam, dan penurunan berat badan.
Pada penyakit parah, nekrosis dan perforasi dapat terjadi. Diagnosis
ditegakkan dengan identifikasi intranuclear inclusion di sel mukosa
pada biopsy. Infeksi herpes simplex pada traktus GI terbatas pada
orofaring, anorektum, dan area perianal. Gejala merliputi nyeri
anorektum, tenesmus, konstipasi, adenopati inguinal, kesulitan
berkemih, dan parasthesia sacrum. Diagnosis ditegakkan dengan
biopsy rectum dengan infentifikasi cellular inclusion dan kultur virus.
HIV juga dapat menyebabkan diare, mual, muntah, dan anoreksia.
Biopsi usus halus menunjukan atrofi vili parsial. Bakteri usus halus

berkembang secara berlebihan dan dapat juga terjadi malabsorbsi


lemak.
Parasite protozoa termasuk isospora belli, dapat menyebabkan self
limited infection pada host yang kuat, namun dapat menyebabkan
diare kronik dan penurunan berat badan pada pasien AIDS. Entamoeba
histolytica atau spesies terkait menginfeksi 10% dari populasi dunia.
Gejala meliputi nyeri abdomen, tenesum, peningkatan frekuensi BAB
yang mengandung mukus dan darah, dan nyeri tekan abdomen. Pada
kolonoskopi terdapat ulkus fokal punctate (lubang kecil) dengan
mukosa normal. Diagnosis ditegakkan dengan biopsy atau antibody
serum amebic. Amebic kolitis parah jarang terjadi, namun mortalitas
melebihi 50%>.
Infeksi parasite lain dapat menyerupai iBD yaitu hookworm (necator
americanus), whipworm (T, Trichiura), dan Strongyloides stercoralis.
Pada pasien imunokompromis parah, dapat terjadi infeksi candida atau
aspergillus dalam submukosa.
PENYAKIT NON INFEKSI
Ischemic colitis
Dapat beresolusi cepat atau menetap
MENIFESTASI EKSTRA INTESTINAL
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.

Dermatologi
Rheumatologi
Ocular
Hepatobilier
Urologi
Gangguan metabolik tulang
Gangguan thromboemboli
Gangguan lain

GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE p. 2433

INDICATIONS FOR SURGERY

Indications for surgery in ulcerative colitis may be emergent or


elective. Emergency surgery is required for patients with massive lifethreatening hemorrhage, toxicmegacolon, or fulminant colitis who fail
to respond rapidly to medical therapy. Patients with signs and
symptoms of fulminant colitis should be treated aggressively with
bowel rest, hydration, broad-spectrum antibiotics, and parenteral
corticosteroids. Colonoscopy and barium enema are contraindicated
and antidiarrheal agents should be avoided. Deterioration in clinical
condition or failure to improve within 24 hours mandates surgery.
Indications for elective surgery include intractability despite maximal
medical therapy and high-risk development of major complications of
medical therapy such as aseptic necrosis of joints secondary to chronic
steroid use. Elective surgery is also indicated in patients at significant
risk of developing colorectal carcinoma. Risk of malignancy increases
with pancolonic disease and the duration of symptoms is
approximately 2% after 10 years, 8% after 20 years, and 18% after
30 years. Unlike sporadic colorectal cancers, carcinoma developing in
the context of ulcerative colitis is more likely to arise from areas of flat
dysplasia and may be difficult to diagnose at an early stage. For this
reason, it is recommended that patients with long-standing ulcerative
colitis undergo colonoscopic surveillance with multiple (40 to 50),
random biopsies to identify dysplasia before invasive malignancy
develops. Surveillance is recommended annually after 8 years in
patients with pancolitis, and annually after 15 years in patients with
left-sided colitis. Although low-grade dysplasia was long thought to
represent minimal risk, more recent studies show that invasive cancer
may be present in up to 20% of patients with low-grade dysplasia. For
this reason, any patient with dysplasia should be advised to undergo
proctocolectomy. Controversy exists over whether prophylactic
proctocolectomy should be recommended for patients who have had

chronic ulcerative colitis for greater than 10 years in the absence of


dysplasia. Proponents of this approach note that surveillance
colonoscopy with multiple biopsies samples only a small fraction of the
colonic mucosa and dysplasia and carcinoma are often missed.
Opponents cite the relatively low risk of progression to carcinoma if all
biopsies have lacked dysplasia (approximately 2.4%). Neither
approach has been definitively shown to decrease mortality from
colorectal cancer.