HKSA
1.
2.
3.
A.
HKSA ( hubungan kuantitaif struktur kimia dan aktivitas biologis obat ) menurut materi dosen gue
tuh gini bunyinya yaitu HKSA itu bagian penting rancangan suatu obat dalam usaha ngedapetin obat
yang baru dengan mementingkan aspek :
Aktivitas kerja lebih besar
Selektifitas lebih besar
Menghemat biaya ( bisa ekonomis kan )
Jadi singkat kata kalo jaman dulu pakai teori trial en error ( coba-coba ), dengan adanya HKSA jalur
sintetisnya jadi lebih pendek.
HKSA punya beberapa model pendekaytan secara kuantitatif ada 3 nih yaitu : Model
pendekatan HKSA free wilson, pendekatan HKSA Hansch dan pendekatan konektivitas molekul.
Gue jabarin ya satu satu nih :
Model pendekatan HKSA Free-wilson ( 1964) :
Free wilson berkata : bahwa respon biologis merupakan sumbangan aktivitas dari gugus gugus
substituen terhadap aktivitas biologis senyawa induk, dengan persamaan berikut
log 1/c S +
Log 1/c = an x Bn +
an x Bn adalah Total sumbngan aktivitas dari n substituen dalam zona terhadap aktivitas senyawa
induk, maka; jumlah senyawa yang disintesis merupakan hasil kali jumlah substituen pada tiap tiap
zona dari senyawa induk.
Jadi yang diatas itu merupakan pengembangkan suatu konsep hubungn struktur dan aktivitas biologis
obat yang dinamakan model de novo atau model matematik free wilson.
Kx dan K : tetapan keseimbangan reaksi dari senyawa tersubsitusi dari senyawa induk
P
: tetapan yang terantung pada tipe dan kondisi reaksi serta jenis senyawa
Log Kx : P + Log KH
Penjabaran ini menjelaskan adanya hubungan liner antara tetapan
substituen dan logaritma reaktivitas senyawa ( Log Kx). Logarita tetapan keseimbangan (Log Kx)
mempunyai hubungan yang proporsional dengan perubahan energi bebas (G) yang dinyatakan
melalui persamaan :
G = - RT. In .K
K : tetapan garis ideal
T : tetapan suhu mutlak
Oleh karena itu persamaan 1 dan persamaan lainnya yang serupa dikatakan berhubungan
DENGAN ENERGI BEBAS( linear free energy relationship)
Nah... menurut hansch pendekatan hubungan suatu aktivitas melalui sifat fiska en kimia , bisa
dinyatakan dengan persamaan regresi lnier berikut :
Log 1/c : a + b + c Es + d
Yaitu :
C : kadar untuk respons biologis baku
. dan Es : sumbangan sifat sifat lipofilik, elektronik dan sterik dari gugus gugus terhadap
sifat sifat senyawa induk yanf berhubungan dengan aktvitas biologis.
A, b,c dan d : bilanagn ( tetapan ) yang didapat dari perhitungan analasisi regresi linier.
Untuk menimbulkan aktivitas biologis molekul obat harus melalaui proses proses berikut :
a. Proses perjalanan acak (Random walk), yaitu mulai saat obat diberikan, kemudian menembus
membran biologis hingga ketempat aksi obat. Proses ini berhubungan dengan koefisien partisi ( P)
yang dinyatakan secara matematis sebagai fungsi P atau f (P).
b. Pengikatan obata pada reseptor , yang dinyatakan secara matematis sebagai kx., namun proses ini
bergantung pada
1. Ukuran moleul obat, termasuk stereokimia dari gugus / substituen
2. Elektron elektron dari gugus/ substitien yang terikat.
Karena aktivitas biologik ( A) tergantung pada dosis obat yang diberikan ,
A : f ( P) Kx C
Proses ( perjalanan acak ) akan melewati sawar ( barrier ) yang sifatnya hidrofilik dan lipofilik.
Senyawa yang mempunyai kelarutan dalam air sangat rendah tidak dapat menembus sawar hidrofilik,
demikian pula senywa dengan kelarutan dalam lemak sangat rendah tidak dapat menembus sawar
lipofilik.
gambaran sifat hidrofobik-hidrofilik dapat dinyatakan dengan koefisien partisi lemak/air atau logaritma
koefisien artisi 1 oktanol/ air ( Log P).
Hubungan antara aktivitas biologis dengan sifat hidrofobik lipofilik yang dinyatakan dengan log P
dapat pula di lihat pada gambar dibawah ini :
a) Kuva parabolik , dinyatakn melalui persaamn berikut :
Y = a x 2 + B x +C
Log P
Hubungan antara aktivitas biologis ( A ) dengan Log P.
Parameter sifat kimia fisiska dalam HKSA model Hansch
a. Parameter hidrofobik
b. Parameter elektonik
c. Parameter sterik
Jadi parameter hidrofobik meliputi koefisien partisi. Keseimbanagaan suatu senyawa dalam pelarut
non polar , yang secara logaritma berhubungan dengan energi bebas.
Kp : untuk molekul obat dihitung melalui persamaan sebagaia berikut
P = C0 / Cw
C0 : kadar obat dalam pelarut minyak ( pelarut non polar )
Cw : kadar obat dalam pelarut air ( pelarut polar )
Pentingnya hubungan struktur kimia dan aktivitasbiologis merupakan dasar penting dari
penggunaan rancangan obat.Berdasarkan kerja farmakologisnya, obat dibagi menjadi dua tipe yaitu :
1. Ialah senyawa dengan struktur kimia bervariasi tidak berinteraksi dengan reseptor
spesifik dan aktivitas biologisnya secara tidak langsung dapat dipengaruhi oleh truktur
kimia tetapi lebih dipengaruhi sifat kimia fisika ( derajat ionisasi kelarutan , aktivitas
termodinamik , trgangan permukaan dan redoks potensial.
2. Karakteristik senyawa biostruktur tidak spesifik :
Aktivitas biologis berhubungan langsung dengan aktivitas termodinamik dan bekerja pada dosis
besar.
a.
b.
c.
d.
e.
f.
1.
a.
b.
c.
d.
e.
f.
g.
h.
i.
HSA ( hungan struktur aktivitas ) singkatnya gini : aktivitas obat berhubungan dengan sifat
kimia fiskika obat dan merupakan fungsi dari sturuktur moleul obat. Hubungan struktur kimia dan
aktivitas biologis yang tdak baik dapat disebabkan oleh kurang baiknya metode penelitian yang
digunakan. Pengetahuan tentang hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis merupakan dasar
penting dari penggunaan rancanagn abat. ( sstttttt........ ini cuman gambarannya gan bukan
pengertian HSA loh )
Jadi di HSA itu ada banyak faktor baik itu mendukung, kurang mendukung ntar baru di jelasin HSA
yang sebenarnya itu gimana..
Oke kita jabarin dulu satu persatu ya gan :
Faktor faktor yang kurang mendukung hubungan struktur aktivitas :
Diantaranya :
Perbedaan keadaan pengukuran parameter fisika dan aktivitas biologis
Contonya :
Konformasi molekul obat mungkin tergantung pada PH dan komposisi ion dari medium obat tersebut
diteliti. Harus hati hati dalam keadaan ini karena in vivo kemungkinan sangat berbeda dengan yang
digunakan dalam medium studi sifat kimia fiskika ( in vitro )
Senyawa yang digunakan ternyata bentuk pra obat, yang terkebih dulu harus mengalami bioaltivasi
menjadi metabolit aktiv :
Aktiitas obat dipengaruhi oleh banyak keadaan in vivo deperti distribusi obat yang melibatkan
proses transpor , pengitan oleh protein, proses metabolisme yaitu bioaktivasi dan biodegradasi serta
eksresi.
Senyawa mempunyai pusat asimetris sehigga kemungkinan merupakan campuran rasemat dan
masing masing isomer mempunyai derajat aktivitas yang berbeda.
Senyawa mempunyai aktivitas bioologis yag mirip dengan senyawa lain tetapi berbeda mekanisme
aksinya .
Contohnya :
Aktivitas relasan otot dari kurate dan magnesium kurate bekerja ddengan memblok aksi asetil kolin
pada penghubung saraf otot, sedangkan Mg menghambat pelepasan asetilkolin di saraf. Oleh karena
itu beda mekasime aksi kedua aktivitas senyawa diatas tidak dapat dibandngkan hubungan struktur
aktivitasnya.
Pengaruh bentuk sediaan tehadap aktivitask krstal obat, dalam sediaan farmasikemungkinan dapat
mempengaruhi potensi obat.
Contoh : novobesin bentuk atmorf lebih cepat merut dibandingkan bentuk kristalnya, sehingga
mempengaruhi potensi obat.
Formulasi farmasetis dapat menyebabkan kegagalan study hubungan struktur aktiitas, faktor seperti
ukuran partikel dan bentuk kristal obat, dalam sediaan farmasi kmunkinan dapat mempengaruhi
potensi obat.
Obat ersifat multipoten.
j.
Struktur kimia yang diperlukan untuk menimbulkan aktivitas biologis yang berbeda mungkin serupa
atau tumoang tindih, sedikit atau banyak. Dan ini pada umumnya terdapat pada senyawa multipoten.
Contoh : turunan fenoltiazin tertentu seeperti prometazin, mempunyai aktivitas yang simultai yaitu
antihistamin, antikolinergik dan pembok a- adrenergik.
k.
Perbedaan spesies , terutama obat yang memberikan perbedaan aktivitas yang besar oleh adanya
perbedaan spesies.
Contohnya : ampfetamin pada manusia akan mengalami deaminasi oksidatif, sedangkan pada tikus akan
mengalami hidroksilasi aromatif. Untuk obat yang sangat mudah larut dalam air yang sangat mudah
terionisasi seperti kurang dan heksametonium, tidak ada pengaruh perbedaan spesies.
2.
MenurutCrum,Brown,danFraser(1869).HKSAadalahaktivitasbiologisalkaloidaalam,
sepertistriknin,brusin,tebain,kodein,morfindannikotinakanmenurunatauhilangbila
direaksikandenganmatiliodidaefekbiologissuatusenyawa()merupakanfungsidari
strukturkimianya(C).
MenurutOverton(1897)danMayer(1899).HKSAadalahefeknarkosissenyawasenyawayang
mempunyaistrukturkimiabervariasiberhubungandengannilaikoefisienpartisilemak/air.
Menurut Ferguson (1939). HKSA adalah aktivitas bakterisid turunan fenol mempunyai
hubunganlinierdengankelarutandalamair.
Menurut Corwin Hansch dkk (1963). HKSA adalah menghubungkan struktur kimia dan
aktivitas biologis obat melalui sifatsifat kimia fisikakelarutan dalam lemak (lipofilik),
derajationisasi(elektronik),danukuranmolekul (sterik).
Log 1/C = S +
[1]
Log 1/C
: logaritma aktivitas biologis
S
: total sumbangan substituent
terhadap aktivitas biologis senyawa induk
Log 1/C = a + b + c Es + d
C
: kadar untuk respons
biologis baku
, dan Es
: sumbangan sifat-sifat
lipofilik, elektronik dan sterik dari gugus-gugus terhadap
sifat-sifat senyawa induk
yang berhubungan dengan aktivitas biologis
a, b, c, dan d
: bilangan (tetapan) yang di
dapat dari perhitungan analisis regresi linier
Dalam HKSA model Hansch lebih berkembang dan lebih
banyak di gunakan di banding model de novo FreeWilson, karena lebih sederhana serta konsepnya
secara langsung berhubungan prinsip-prinsip kimia
fisika organic yang sudah ada, dapat untuk hubungan
linier dan non-linier, data parameter sifat kimia fisika
substituent sudah banyak tersedia dalam table-tabel,
model Hansch telah banyak di gunakan untuk
menjelaskan hubungan struktur aktifitas turunan obat.
1.
2.
3.
4.
5.
Histamin
Histamine adalah senyawa normal yang ada dalam
jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan
peredaran basofil yang berperan terhadap berbagai
proses fisiologis. Histamine adalah mediator kimia yang
di keluarkan pada fenomena alergi, penderita yang
sensitive terhadap histamine atau mudah terkena alergi
di sebabkan jumlah enzim-enzim yang dapat merusak
histamine di tubuh seperti histamine dan diamino
oksidase lebih rendah dari normal. Histamine tidak di